Jennifer Doudna
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Il y a quelques années, avec ma collègue, Emmanuelle Charpentier, j'ai inventé une nouvelle technologie, capable de modifier le génome : CRISPR-Cas9. Cette technologie permet aux scientifiques de réaliser des changements dans l'ADN des cellules qui permettraient de traiter les maladies génétiques.

Vous seriez surpris d'apprendre que la technologie CRISPR est apparue lors d'un projet de recherche visant à découvrir comment les bactéries luttent contre les infections virales. Les bactéries font face à des virus dans leur environnement, on peut s'imaginer une infection virale comme une bombe à retardement : la bactérie n'a que quelques minutes pour désamorcer la bombe avant d'être détruite. Beaucoup de bactéries ont un système adaptatif de défense, appelé CRISPR, qui leur permet de détecter un ADN viral, et de le détruire.

Une partie du système CRISPR est une protéine appelée Cas9, capable de chercher, couper, et éventuellement, casser l'ADN viral, d'une façon particulière. Et c'est lors de nos recherches pour comprendre l'activité de cette protéine, Cas9, que nous avons pris conscience du pouvoir de cette fonction comme technologie pour la génétique — un moyen pour les scientifiques d'insérer ou de supprimer des morceaux d'ADN avec une incroyable précision — qui permettrait de réaliser des choses qui était jusque-là impossibles.

La technologie CRISPR a déjà été utilisée pour modifier l'ADN dans des cellules de souris, de singes, et d'autres organismes bien entendu. Des scientifiques chinois ont montré qu'ils pouvaient même utiliser l'outil CRISPR pour modifier des gènes d'embryons humains. Des scientifiques de Philadelphie ont utilisé cette technologie pour supprimer l'ADN d'un virus VIH infectant des cellules humaines.

Ces nouvelles possibilités concernant la modification du génome soulèvent aussi des problèmes éthiques, que nous devons considérer, car cette technologie n'est pas applicable qu'aux cellules adultes, mais aussi aux embryons des organismes, notamment notre propre espèce. C'est pourquoi, avec mes collègues, j'ai appelé à une réflexion globale, sur cette technologie que j'ai co-inventée afin de considérer toutes les implications éthiques et sociétales d'une technologie comme celle-ci.

Je veux maintenant vous présenter ce qu'est la technologie CRISPR, ce qu'elle peut faire, où nous en sommes et pourquoi je pense qu'il faut avancer avec prudence dans l'emploi de cette technologie.

Quand les virus infectent une cellule, ils injectent leur ADN. Et dans une bactérie, le système CRISPR permet à l'ADN d'être arraché du virus, et inséré en petits morceaux dans le chromosome — l'ADN de la bactérie. Et ces morceaux d'ADN viral sont insérés à un endroit appelé CRISPR : courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées. (Rires)

Un long terme, vous comprenez pourquoi nous utilisons l'acronyme CRISPR. Ce mécanisme permet aux cellules d'enregistrer au cours du temps, les virus auxquels elles ont été exposées. Et surtout, ces morceaux d'ADN sont transmis aux cellules filles, les cellules sont donc protégées des virus non pas sur une seule génération, mais sur plusieurs générations. Cela permet aux cellules de garder un enregistrement des infections, et comme mon collègue Blake Wiedenheft aime le dire, l'emplacement du CRISPR est véritablement un carnet de vaccination des cellules. Une fois que ces morceaux d'ADN ont été insérés dans le chromosome de la bactérie, la cellule fait ensuite une copie d'une molécule appelée ARN, en orange sur cette image, qui est une réplique exacte de l'ADN viral. L'ARN est un cousin chimique de l'ADN, et il permet une interaction avec les molécules d'ADN qui ont une séquence commune.

Ces petits morceaux d'ARN provenant du CRISPR s'associent —se lient— en une protéine appelée Cas9, en blanc sur cette image, et forment une unité qui agit comme une sentinelle dans la cellule. Elle surveille tout l'ADN de la cellule, pour trouver des emplacements correspondant aux séquences liées à l'ARN. Et quand ces lieux sont trouvés — comme vous le voyez ici l'ADN est ici la molécule en bleu, cet ensemble s'associe à l'ADN et permet à l'outil Cas9 de couper l'ADN viral. Cela réalise une coupure très précise. On peut donc s'imaginer le système sentinelle Cas9 ARN comme une paire de ciseaux qui coupent l'ADN — réalisant une coupure dans les 2 brins de l'hélice de l'ADN. Et surtout, cet ensemble est programmable, il peut donc être programmé pour détecter une séquence d'ADN particulière, et réaliser une coupure à cet endroit.

Ce que je veux aussi vous dire, nous sommes conscients que cette activité peut être utilisée en génétique pour permettre à des cellules de réaliser des modifications très précises dans l'ADN à l'endroit même où la coupure a été créée. On peut la comparer à un logiciel de traitement de texte utilisé pour corriger une faute de frappe.

La raison pour laquelle nous envisageons d'utiliser le système CRISPR en génétique est sa capacité à détecter l'ADN cassé et à le réparer. Quand une cellule animale ou végétale détecte une rupture dans son ADN, elle peut réparer cette cassure soit en recollant les morceaux d'ADN avec un léger changement de la séquence, ou bien réparer la cassure en insérant un nouveau morceau d'ADN à cet endroit. Si l'on peut créer des coupures double brin sur l'ADN à des endroits précis on peut forcer la cellule à réparer ces coupures, soit en modifiant, soit en ajoutant de nouvelles informations génétiques. Donc si nous sommes capables de programmer la technologie CRISPR à réaliser une coupure dans l'ADN à l'endroit même, où à coté d'une mutation causant une mucoviscidose, par exemple, on peut forcer les cellules à réparer cette mutation.

La génétique n'est pas nouvelle, elle est en plein essor depuis les années 70. Nous avons eu des technologies pour séquencer l'ADN, copier l'ADN, et même le manipuler. Et ces technologies étaient très prometteuses, mais le problème était qu'elles étaient inefficaces, ou difficiles à utiliser, si bien que les scientifiques ne les ont pas adoptées dans leurs laboratoires ni pour des applications cliniques. L'occasion d'utiliser la technologie CRISPR est encouragée par sa relative simplicité. On peut comparer les anciennes technologies de la génétique comme un recâblage de votre ordinateur à chaque fois que vous voulez exécuter un nouveau logiciel, alors que la technologie CRISPR est comme un logiciel pour le génome, on peut la programmer facilement, grâce à ces petits morceaux d'ARN.

Une fois que la coupure double brin est faite dans l'ADN, on peut provoquer la réparation, et ainsi, potentiellement réaliser des choses stupéfiantes, comme corriger les mutations à l'origine de l'anémie à mutation falciforme, ou de la maladie d'Huntington. Je suis persuadée que la première application de la technologie CRISPR aura lieu dans le sang, où il est plus facile de délivrer cet outil dans les cellules, comparé aux tissus solides.

En ce moment, beaucoup du travail mené est réalisé sur des modèles animaux des maladies humaines, comme les souris. Cette technologie est utilisée pour réaliser des changements précis qui nous permettent d'étudier la manière dont ces changements dans l'ADN cellulaire affectent le tissu, ou, dans ce cas, l'organisme entier.

Dans cet exemple, la technologie CRISPR a été utilisée pour perturber un gène, grâce à un minuscule changement dans l'ADN d'un gène responsable du pelage noir de ces souris. Dites-vous bien que les souris blanches ne diffèrent de leurs voisines que d'un seul minuscule changement d'un seul gène de leur génome entier, qui est sinon totalement identique. Et quand on séquence l'ADN de ces animaux, on se rend compte que le changement dans l'ADN s'est produit à l'endroit où on l'a induit, en utilisant la technologie CRISPR.

D'autres expériences ont lieu sur d'autres animaux et sont utiles pour créer des modèles des maladies humaines, comme chez les singes. On découvre ici que l'on peut utiliser ces systèmes pour tester l'application de cette technologie sur des tissus précis, par exemple, découvrir comment délivrer l'outil CRISPR dans les cellules. Nous cherchons aussi à comprendre comment contrôler la manière dont l'ADN est réparé après la coupure, et aussi, contrôler et limiter tout type de hors-sujet, ou effets indésirables de l'usage de cette technologie.

Je pense que nous verrons des applications cliniques de cette technologie, probablement chez l'adulte, dans les 10 prochaines années. Nous verrons aussi probablement des essais cliniques et même des thérapies reconnues sur cette période, ce qui est très excitant à imaginer ! Et dû à cet enthousiasme autour de cette technologie, beaucoup de start-ups montrant un vif intérêt, ont été fondées pour commercialiser la technologie CRISPR, et beaucoup d'investisseurs ont mis de l'argent dans ces entreprises.

Mais nous devons aussi considérer que cette technologie peut être utilisée pour améliorer le corps par exemple. Imaginez que nous puissions concevoir des humains avec des caractéristiques améliorées, comme des os plus résistants, ou une moins grande disposition aux maladies cardiovasculaires ou même avoir des propriétés que nous souhaitons peut-être pour être attrayants comme une couleur d'yeux différente, ou être plus grand, des choses comme ça. « Concevoir » des humains, en quelque sorte. En ce moment, l'information génétique pour comprendre quels types de gènes modifieraient ces caractéristiques est globalement inconnue. Mais il faut savoir que la technologie CRISPR nous donnera un outil pour réaliser de tels changements, une fois que ce savoir sera disponible.

Cela soulève des questions éthiques, que nous devons considérer prudemment, et c'est pourquoi mes collègues et moi avons appelé pour une pause globale de toute application clinique de l'outil CRISPR sur des embryons humains, pour avoir le temps de vraiment considérer toutes les implications de ces travaux. Il y a eu un important antécédent d'une telle pause dans les années 70, quand les scientifiques se sont réunis pour réaliser un moratorium sur l'usage du clonage moléculaire, jusqu'à ce que la sécurité de cette technologie puisse être testée et validée.

Ainsi, les humains génétiquement modifiés ne sont pas encore parmi nous, mais ce n'est plus de la science-fiction. Des organismes modifiés chez les animaux et les plantes sont créés en ce moment. Et ceci nous place tous face à une énorme responsabilité. Pour considérer avec prudence les conséquences inattendues ainsi que les impacts souhaités de cette percée scientifique.

Merci.

(Applaudissements)

Bruno Giussiani: Jennifer, il s'agit là d'une technologie lourde de conséquences, comme vous l'avez dit. Votre choix de demander une pause, ou moratorium, ou une quarantaine est incroyablement responsable. Il y a, bien sûr, les résultats thérapeutiques, mais aussi les non-thérapeutiques qui semblent gagner du terrain, surtout dans les médias. Ceci est un des derniers articles de The Economist — « Modifier l'Humanité ». Qui ne parle que d'amélioration génétique, et pas des traitements thérapeutiques. Quel genre de réactions avez-vous eues en mars de la part de vos collègues scientifiques, quand vous avez proposé que nous devrions faire une pause et prendre le temps d'y réfléchir ?

Jennifer Doudna : Mes collègues étaient, je pense, enchantés d'avoir l'occasion d'en discuter ouvertement. Je suis toujours surprise, en parlant aux gens, mes collègues scientifiques ou les autres, de la diversité des points de vue à ce sujet. C'est clairement un sujet qui demande une attention particulière.

BG : Il y aura un grand meeting en décembre, demandé par vous et vos collègues, et ensemble avec l'Académie Nationale des Sciences, qu'attendez-vous concrètement de ceci ?

JD : Eh bien, nous pourrons entendre l'avis de plusieurs personnes, et parties prenantes qui veulent réfléchir à comment utiliser cette technologie de façon responsable. Nous n'en sortirons probablement pas avec un point de vue unanime, mais nous pourrons au moins comprendre tous les problèmes que nous affronterons.

BG : Vos collègues comme George Church par exemple, à Harvard, disent : « Oui, les problèmes éthiques sont juste une question de sécurité. On teste encore et encore sur des animaux en labo, et quand cela semble assez sûr, on expérimente cela sur des humains. » Ceci est une autre façon de penser, recommandant de saisir cette opportunité. Est-il possible d'assister à une division scientifique sur la question ? J'entends, allons-nous voir certains refuser pour des raisons éthiques, et d'autres continuer car certains pays sous-régulent, ou ne régulent pas du tout ?

JD : Eh bien, je pense qu'avec toute nouvelle technologie, surtout celle-ci, il y aura une grande diversité de points de vue, et je pense que ceci est parfaitement compréhensible. Je pense qu'à la fin, cette technologie sera utilisée pour modifier le génome humain, mais que faire ça sans de soigneuses considérations et discussions sur les risques et potentielles complications ne serait pas responsable.

BG : Il y a beaucoup de technologies et d'autres domaines qui se développent très vite, un peu comme le vôtre. Je pense à l'intelligence artificielle, les robots autonomes etc... Personne ne semble soutenir les robots autonomes de combat, personne ne semble avoir lancé une discussion similaire dans ces domaines, appeler à un moratorium. Pensez-vous que votre discussion puisse servir d'exemple aux autres domaines ?

JD : Je pense que les scientifiques ont du mal à sortir des labos. Pour ma part néanmoins, c'est assez inconfortable de faire ça. Mais je pense qu'être impliquée dans la genèse de ceci me rend vraiment avec mes collègues, hautement responsable de ceci. Et je dirais que j'espère que les autres technologies seront considérées de la même manière, que nous pourrions considérer quelque chose qui aurait des implications dans d'autres domaines que la biologie.

BG : Jennifer, merci d'être venue à TED.

JD : Merci.

(Applaudissements)