Ed Boyden
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Réfléchissez un instant à votre journée. Vous vous êtes réveillé, vous avez senti l'air frais sur votre visage quand vous êtes sorti, vous avez croisé de nouveaux collègues, vous avez eu de grandes discussions, et vous vous êtes enthousiasmé quand vous avez découvert quelque chose de nouveau. Mais je parie qu'il y a une chose à laquelle vous n'avez pas pensé aujourd'hui — une chose tellement proche de vous que vous n'y pensez probablement quasiment jamais. Je parle du fait que toutes ces sensations, ces impressions, ces décisions et ces actions sont arbitrées par l'ordinateur qui se trouve dans votre tête qu'on appelle le cerveau.

Évidemment vu de l'extérieur le cerveau ne ressemble pas à grand chose — un kilo de chair rose grisâtre, informe — mais le dernier siècle en neuroscience nous a permis de faire un zoom sur le cerveau et de découvrir la complexité de ce qu'il abrite. Il nous a appris que ce cerveau est un circuit incroyablement compliqué fait de centaines de milliards de cellules appelées neurones. Maintenant, à la différence d'un ordinateur conçu par l'homme, qui a un nombre relativement limité de composants — dont nous connaissons le fonctionnement, puisque nous les avons conçus — le cerveau est fait de milliers de sortes de cellules différentes, peut-être des dizaines de milliers. Elles sont de formes différentes, elles sont faites de différentes molécules, elles se projettent et se connectent à des différentes régions du cerveau. Elles changent aussi différemment selon différents états de maladies.

Parlons concrètement. Il y a une catégorie de cellules, une cellule relativement petite, inhibitrice, qui endort ces voisines. C'est une des cellules qui semble être atrophiée dans des états comme la schizophrénie. On l'appelle cellule à corbeille. Cette cellule est une parmi les milliers que nous découvrons progressivement. On en découvre de nouvelles tous les jours. Pour donner un autre exemple: ces grandes cellules, pyramidales, peuvent s'étendre sur une portion significative du cerveau. Elles sont stimulantes. Ce sont certaines des cellules qui peuvent être hyperactives dans des troubles comme l'épilepsie. Chacune de ces cellules est un incroyable appareil électrique. Elles sont alimentées par des milliers de partenaires en amont et elles gèrent leur propre production électrique, qui, si elle dépasse un certain seuil, se répartit alors entre les milliers de cellules en aval. Ce processus qui prend environ une milliseconde, se produit des milliers de fois par minute dans chacune de vos 100 milliards de cellules, tant que vous vivez, pensez et ressentez.

Allons-nous donc découvrir ce que fait ce circuit? Dans un monde parfait, nous pourrions parcourir ce circuit, allumer et éteindre différentes sortes de cellules et voir si nous pouvons trouver lesquelles participent à telles fonctions et lesquelles faillissent dans certaines pathologies. Si nous pouvions activer des cellules, nous pourrions voir quels sont leurs pouvoirs, ce qu'elles peuvent déclencher et supporter. Si nous pouvions les éteindre, alors nous pourrions essayer de comprendre ce à quoi elles sont nécessaires. C'est l'histoire que je vais vous raconter aujourd'hui. Et honnêtement, nous avons passé les 11 dernières années à essayer de trouver un moyen d'allumer et éteindre des circuits, des cellules, des parties et des chemins du cerveau, à la fois pour comprendre la science mais aussi pour aborder quelques-uns des problèmes auxquels nous sommes confrontés en tant qu'humains.

Maintenant, avant que je ne vous parle de la technologie, la mauvaise nouvelle est qu'une grande partie de nous dans cette salle, si nous vivons assez longtemps, aurons, peut-être, des troubles cérébraux. Déjà, un milliard de personnes ont une forme ou une autre de troubles cérébraux qui les handicape. Les chiffres ne leur font même pas justice. Ces troubles - la schizophrénie, la maladie d'Alzheimer, la dépression, la toxicomanie — non seulement volent notre temps de vie, elles changent qui nous sommes, elles nous prennent notre identité, changent nos émotions et changent qui nous sommes. Cependant, au 20e siècle, on a eu un peu d'espoir grâce au développement de médicaments pour le traitement des troubles cérébraux. Bien que l'on ait développé de nombreux médicaments qui peuvent soulager les symptômes des troubles du cerveau, on ne peut en pratique en guérir aucun. C'est en partie dû au fait que le cerveau baigne dans un bain chimique. Ce circuit complexe fait de milliers de différents types de cellules baigne dans une substance. C'est aussi pourquoi, peut-être la plupart des médicaments, et non pas tous, sur le marché peuvent aussi présenter des effets secondaires graves.

Certaines personnes ont obtenu un peu de réconfort à partir de stimulateurs électriques qu'on implante dans le cerveau. Pour la maladie de Parkinson, les implants cochléaires ont en effet été en mesure d'apporter une sorte de remède aux personnes atteintes de certains types de troubles. Mais l'électricité ira aussi dans toutes les directions — le chemin de moindre résistance, c'est de là que vient cette expression, en partie. Elle aura un effet sur les circuits normaux en même temps que sur ceux que vous souhaitez réparer. A nouveau, nous sommes renvoyés à l'idée d'un contrôle ultra-précis. Peut-on envoyer une information exactement là où nous voulons?

Quand j'ai commencé en neurosciences il y a 11 ans, j'ai eu une formation d'ingénieur électricien et de physicien, la première chose que j'en ai pensé était: si ces neurones sont des appareils électriques, tout ce que nous devons faire est de trouver un moyen de générer ces changements électriques à distance. Si l'on pouvait allumer l'électricité dans une cellule, mais pas dans ses voisines, cela nous donnerait l'outil dont nous avons besoin pour activer et fermer ces différentes cellules, comprendre ce qu'elles font et comment elles contribuent aux réseaux dans lesquels elles sont embarquées. Cela nous permettrait aussi d'avoir le contrôle ultra-précis nécessaire pour corriger les calculs du circuit qui ont mal tourné. Comment allons-nous faire? Il y a de nombreuses molécules dans la nature, qui sont capables de convertir la lumière en électricité. Vous pouvez les considérer comme de petites protéines semblables à des panneaux solaires. Si nous pouvions installer ces molécules dans les neurones, on pourrait ainsi contrôler ces neurones par la lumière. Mais pas leurs voisines, qui n'ont pas la molécule. Il y a un tour de magie dont vous avez besoin pour que cela arrive, c'est la capacité à apporter la lumière dans le cerveau. Pour ce faire — le cerveau ne ressent pas la douleur — vous pouvez mettre — grâce aux progrès réalisés pour Internet, les communications etc. - des fibres optiques reliées à des lasers que vous pouvez utiliser pour activer, dans des modèles animaux, par exemple, dans les études pré-cliniques, ces neurones et voir ce qu'ils font.

Comment faisons-nous cela? Vers 2004, en collaboration avec Gerhard Nagel et Karl Deisseroth, cette vision s'est concrétisée. Il y a une algue qui nage dans la nature, elle a besoin de naviguer vers la lumière pour obtenir une photosynthèse optimale. Elle perçoit la lumière avec une sorte d’œil, qui fonctionne un peu comme notre œil. Sa membrane, ou son enveloppe, contient des petites protéines qui, en effet, peuvent convertir la lumière en électricité. Ces molécules sont appelées rhodopsines sensorielles. Chacune de ces protéines agit comme le panneau solaire dont je vous ai parlé. Lorsque la lumière bleue la frappe, elle ouvre un petit trou et permet aux particules chargées d'entrer dans l'œil. Cela permet à cet œil d'avoir un signal électrique tout comme un panneau solaire qui charge une batterie.

Nous devons donc prendre ces molécules et les installer dans les neurones. Comme c'est une protéine, elle est codée dans l'ADN de cet organisme. Nous avons juste à prendre l'ADN, le mettre dans un vecteur de thérapie génique, comme un virus, et le mettre dans les neurones. Il s'est avéré que c'était une période très productive en thérapie génique, et on trouvait beaucoup de virus. Cela s'est donc avéré très simple à faire. Et un matin de l'été 2004, nous avons essayé, et cela a fonctionné du premier coup. Vous prenez cet ADN et vous le mettez dans un neurone. Le neurone utilise ses protéines naturelles pour fabriquer ces petites protéines sensibles à la lumière et les installer sur la cellule, comme on met des panneaux solaires sur un toit. Et ensuite, vous avez un neurone qui peut être activé par la lumière. Donc, c'est très puissant.

Un des trucs que vous devez faire est de savoir comment amener ces gènes dans les cellules que vous voulez et pas dans toutes les cellules voisines. Vous pouvez faire cela, vous pouvez ajuster les virus pour qu'ils frappent juste quelques cellules et pas d'autres. On peut utiliser d'autres astuces génétiques afin d'obtenir des cellules activées par la lumière. Ce domaine s'appelle désormais l'optogénétique. A titre d'exemple de ce qui est faisable, vous pouvez prendre un réseau complexe, utiliser un de ces virus pour amener le gène à un seul type de cellule dans ce réseau dense. Quand ensuite vous dirigez la lumière sur l'ensemble du réseau, seul ce type de cellule sera activé.

Par exemple, considérons cette cellule à panier, dont je vous ai parlé plus tôt - celle qui est atrophiée dans la schizophrénie et qui est inhibitrice. Si nous pouvons amener ce gène dans ces cellules — et si elles ne sont pas modifiées par l'expression du gène, bien sûr — puis envoyer un flash de lumière bleue sur la totalité du réseau du cerveau, seules ces cellules vont être entraînées. Quand la lumière s'éteint, ces cellules vont revenir à la normale, ça ne semble pas leur poser de problème. Non seulement vous pouvez vous servir de ça pour étudier ce que ces cellules font, le pouvoir qu'elles ont dans les calculs dans le cerveau, mais vous pouvez également vous en servir pour essayer de comprendre — ainsi nous pourrions dynamiser l'activité de ces cellules, si vraiment elles sont atrophiées.

Je veux maintenant vous raconter quelques histoires courtes sur la façon dont nous utilisons cela, tant sur le plan scientifique que sur les plans clinique et pré-clinique. Une des questions qui s'est posée à nous est: quels sont les signaux dans le cerveau qui interviennent dans la sensation de récompense? Si on pouvait les trouver, ce serait les signaux qui pourraient conduire l'apprentissage. Le cerveau créera plus de ce qui a obtenu cette récompense. Ce sont les signaux qui posent problème dans des cas comme la toxicomanie. Si nous pouvions trouver quelles sont ces cellules, nous pourrions peut-être trouver de nouvelles cibles pour lesquelles les médicaments pourraient être conçus ou ciblés, ou des endroits où on pourrait mettre des électrodes pour les personnes qui ont des handicaps très sévères. Pour ce faire, nous avons trouvé un paradigme très simple en collaboration avec le groupe Fiorella, d'un côté de cette petite boîte, si l'animal y va, il reçoit une impulsion de lumière afin de rendre les différentes cellules du cerveau sensibles à la lumière. Si ces cellules peuvent arbitrer la récompense, l'animal devrait y aller de plus en plus. Et c'est ce qui arrive.

Cet animal va aller à droite et y mettre son nez, il reçoit un flash de lumière bleue à chaque fois qu'il le fait. Il va le faire des centaines et des centaines de fois. Ce sont les neurones dopaminergiques, dont certains d'entre vous ont entendu parler dans certains centres du plaisir du cerveau. Nous avons montré qu'il suffit de les activer brièvement pour conduire l'apprentissage. Nous pouvons généraliser cette idée. Au lieu d'un seul point dans le cerveau, nous pouvons concevoir des dispositifs qui couvrent le cerveau, qui peuvent fournir de la lumière de manière tri-dimensionnelle — des matrices de fibres optiques, couplée chacune à sa propre source miniature de lumière. Nous pouvons essayer de faire des choses in vivo qui ont seulement été faites à ce jour en labo — comme le criblage à haut débit dans tout le cerveau pour les signaux qui peuvent produire certaines choses. Ou ils pourraient être de bonnes cibles cliniques pour le traitement des troubles du cerveau.

Une histoire que je veux vous raconter est comment trouver des cibles pour le traitement des troubles de stress post-traumatique — une forme d'anxiété et de peur incontrôlée. Une des choses que nous avons faites a été d'adopter un modèle très classique de la peur. Cela remonte à l'époque pavlovienne. On appelle ça le conditionnement pavlovien de peur — où une tonalité se termine par un choc bref. Le choc n'est pas douloureux, mais c'est un peu dérangeant. Au fil du temps — dans ce cas, une souris, qui est un bon modèle animal, couramment utilisé dans de telles expériences — l'animal apprend à craindre la tonalité. L'animal va réagir en se figeant, un peu comme un cerf dans la lumière des phares. Maintenant la question est: quelles cibles dans le cerveau pouvons-nous trouver qui nous permettent de surmonter cette peur? Nous jouons donc cette tonalité à nouveau après qu'elle a été associée à la peur. Mais nous activons des cibles différentes dans le cerveau, en utilisant cette matrice de fibres optiques dont je vous ai parlé dans la diapositive précédente, afin d'essayer de comprendre quelles cibles peuvent faire que le cerveau surmonte ce souvenir de peur.

Cette brève vidéo vous montre l'une des cibles sur laquelle nous travaillons actuellement. C'est une zone du cortex préfrontal, une région où nous pouvons utiliser la cognition pour tenter de surmonter des états émotionnels aversifs. L'animal va entendre une tonalité — et il y a eu un flash de lumière. Il n'y a pas d'audio, mais vous pouvez voir l'animal se figer. D'habitude cette tonalité était une mauvaise nouvelle. Il y a une petite horloge en bas à gauche, vous pouvez ainsi voir l'animal au bout de deux minutes. La vidéo suivante se situe huit minutes plus tard. On va jouer la même tonalité, et la lumière va clignoter à nouveau. Bon, voilà. Maintenant. Vous pouvez voir, 10 minutes après le début de l'expérience, que nous avons équipé le cerveau en photoactivant cette zone pour surmonter l'expression de cette mémoire de peur.

Au cours des dernières années, nous sommes revenus à l'arbre de vie, parce que nous voulions trouver des façons d'éteindre des circuits dans le cerveau. Si nous pouvions le faire, cela pourrait être extrêmement puissant. Si vous pouvez supprimer des cellules pendant quelques millisecondes ou secondes, vous pouvez comprendre quel rôle elles jouent dans les circuits dans lesquels elles sont embarquées. Nous avons donc désormais examiné des organismes dans tout l'arbre de vie — tous les domaines de la vie, sauf les animaux, que nous voyons un peu différemment. Nous avons trouvé toutes sortes de molécules, on les appelle halorhodopsines ou archaerhodopsines, qui répondent à la lumière verte et jaune. Elles font le contraire de la molécule dont je vous ai déjà parlé avec la rhodopsine sensorielle activatrice de lumière bleue.

Donnons un exemple où nous pensons que cela va aller. Considérons par exemple une maladie, comme l'épilepsie, où le cerveau est hyperactif. Si les médicaments échouent à la traiter, l'une des stratégies consiste à enlever une partie du cerveau. Mais c'est évidemment irréversible, et il pourrait y avoir des effets secondaires. Si nous pouvions simplement éteindre ce cerveau pendant un bref moment, jusqu'à ce que la crise s'arrête, et faire que le cerveau revienne à son état initial — un peu comme un système dynamique qu'on apaise pour qu'il revienne à un état stable. Cette animation essaie simplement d'expliquer ce concept où nous avons rendu ces cellules sensibles pour qu'elles s'éteignent avec la lumière, nous envoyons un faisceau de lumière, seulement pendant la durée nécessaire à arrêter une crise, nous espérons être en mesure de l'empêcher. Nous n'avons pas de données à montrer, mais nous sommes très enthousiastes.

Je veux terminer sur une histoire, dont nous pensons que c'est une autre possibilité — ces molécules, si vous pouvez avoir un contrôle ultra-précis, peuvent être utilisées dans le cerveau lui-même pour faire un nouveau type de prothèse, une prothèse optique. Je vous ai déjà dit que les stimulateurs électriques ne sont pas rares. 75000 personnes ont des stimulateurs Parkinson profondément implantés dans le cerveau. Peut-être 100000 personnes ont des implants cochléaires, qui leur permettent d'entendre. Autre chose : vous devez introduire ces gènes dans les cellules. Un nouvel espoir en thérapie génique a été développé parce que les virus comme le virus adéno-associé, que probablement la plupart d'entre nous dans cette salle ont, sans présenter de symptôme, qui ont été utilisés sur des centaines de patients pour amener des gènes dans le cerveau ou le corps. Jusqu'ici, il n'y a pas eu des événements indésirables graves associés au virus.

Il y a encore un point noir, les protéines elles-mêmes, qui viennent d'algues, de bactéries et de champignons, et de partout dans l'arbre de vie. La plupart d'entre nous n'ont pas de champignons ou d'algues dans nos cerveaux, que fera notre cerveau si on en introduit? Les cellules vont-elles le tolérer? Est-ce que le système immunitaire va réagir? On en est au début — on a pas encore essayé sur des humains — mais nous travaillons sur une série d'études pour examiner cela. Jusqu'ici, nous n'avons pas vu de réactions manifestes d'une quelconque gravité à ces molécules ou à l'illumination du cerveau avec de la lumière. Donc, il est encore tôt, pour être franc, mais ça nous excite.

Je voulais terminer avec une histoire, dont nous pensons qu'elle pourrait potentiellement être une application clinique. Il y a de nombreuses formes de cécité dans lesquelles les photorécepteurs, nos capteurs de lumière qui sont derrière nos yeux, sont morts. La rétine, bien sûr, est une structure complexe. Maintenant, nous allons zoomer ici, donc nous pouvons la voir plus en détail. Les cellules photoréceptrices sont présentées ici en haut, les signaux qui sont détectés par les photorécepteurs sont transformés par divers calculs, jusqu'à ce que finalement la couche de cellules à la base, les cellules ganglionnaires, transmettent les informations au cerveau, où nous voyons ça en tant que perception. Dans de nombreuses formes de cécité, comme la rétinite pigmentaire, ou la dégénérescence maculaire, les photorécepteurs sont atrophiés ou détruits. Donc, comment réparer cela? On n'est même pas sûr qu'un médicament puisse le faire, car le médicament ne peut se lier à rien. D'autre part, la lumière peut encore pénétrer dans l'œil. L'œil est toujours transparent et vous pouvez faire pénétrer la lumière. Et si nous pouvions simplement prendre ces rhodopsines sensorielles, et d'autres molécules, et les installer sur certaines de ces autres cellules restantes pour les transformer en petites caméras. Il y a tellement de ces cellules dans l’œil, potentiellement, elles pourraient agir comme des caméras à très haute résolution.

Voici nos travaux en cours. Un de nos collaborateurs les conduit, Alan Horsager à l'USC, et on cherche à être commercialisé par la start-up Eos neurosciences, financée par le NIH. Vous voyez ici une souris qui essayer de résoudre un labyrinthe. C'est un labyrinthe à six chemins. Il y a un peu d'eau dans le labyrinthe pour motiver la souris à se déplacer, sinon elle va rester là sans bouger. Le but, bien sûr, de ce labyrinthe est de sortir de l'eau et d'aller à une petite plate-forme qui est sous le port éclairé. Les souris sont intelligentes, donc cette souris résout le labyrinthe finalement, mais elle fait une recherche par force brute. Elle nage dans tous les sens jusqu'à ce qu'elle arrive finalement à la plate-forme. Elle n'utilise pas la vision pour le faire. Ces différentes souris sont différentes mutations qui représentent les différents types de cécité qui affectent les humains. Nous regardons soigneusement ces différents modèles, pour arriver ainsi à une approche généralisée.

Comment allons-nous résoudre ce problème? Nous allons faire exactement ce que nous avons décrit précédemment. Nous allons prendre ces photodétecteurs à lumière bleue et les installer sur une couche de cellules au milieu de la rétine à l'arrière de l'œil et les convertir en caméra. Comme si on installait des cellules solaires sur tous ces neurones afin de les rendre sensibles à la lumière. La lumière est convertie en électricité sur eux. Cette souris était aveugle quelques semaines avant cette expérience et a reçu une dose de cette molécule photosensible dans un virus. Maintenant vous pouvez le voir, l'animal peut en effet éviter les murs, aller à cette petite plate-forme et faire usage de ses yeux cognitifs à nouveau. Pour souligner la puissance de ce système: ces animaux sont capables d'arriver à cette plate-forme aussi vite que les animaux qui ont vu toute leur vie. Ainsi cette étude pré-clinique, je pense, est porteuse d''espoir pour le genre de choses que nous espérons faire à l'avenir.

Pour terminer, je tiens à souligner que nous explorons également de nouveaux modèles économiques pour ce nouveau domaine de la neurotechnologie. Nous développons ces outils, mais nous les partageons librement avec des centaines de groupes partout dans le monde, ainsi les gens peuvent étudier et essayer de traiter différents troubles. Notre espoir est que, en tentant de trouver les circuits du cerveau à un niveau d'abstraction qui nous permet de les réparer et les modifier, nous pouvons prendre certains de ces troubles intraitables dont je vous ai parlé plus tôt, dont quasiment aucun n'est guéri, et au 21e siècle en faire un problème du passé.

Merci.

(Applaudissements)

Juan Enriquez: Quelques sujets ont été plutôt denses. (Rires) Mais ce qu'implique le fait d'être en mesure de contrôler les crises d'épilepsie avec de la lumière plutôt que des médicaments, et d'être capable de les cibler spécifiquement est une première étape. La deuxième chose que je pense vous avoir entendu dire est que vous pouvez désormais contrôler le cerveau en deux couleurs. Comme un interrupteur on / off.

Ed Boyden: C'est exact.

JE: Ce qui transforme chaque impulsion qui passe par le cerveau en un code binaire.

EB: Oui, oui. Avec une lumière bleue, nous pouvons conduire l'information, sous la forme d'un 1. En éteignant le tout, c'est plus ou moins un zéro. Notre espoir est de finir par construire des coprocesseurs du cerveau qui travaillent avec le cerveau, afin que nous puissions augmenter les fonctions des personnes handicapées.

JE: Et en théorie, cela signifie que, comme une souris sent, ressent, entend, touche, vous pouvez en faire un modèle comme une chaîne de 1 et de 0.

EB: Bien sûr, oui. Nous espérons pouvoir utiliser ça pour tester quels codes neuronaux peuvent déterminer certains comportements, certaines pensées et certaines impressions, et les utiliser pour mieux comprendre le cerveau.

JE: Est-ce que cela signifie qu'un jour vous pourrez enregistrer des souvenirs et peut-être les implanter?

EB: Eh bien, nous commençons à travailler très dur là-dessus. Nous travaillons maintenant sur certains travaux où nous essayons de paver le cerveau avec des éléments d'enregistrement aussi. Ainsi, nous pouvons enregistrer des informations, puis les renvoyer dans le cerveau — en quelque sorte calculer ce dont le cerveau a besoin afin d'augmenter son traitement de l'information.

JE: Eh bien, cela pourrait changer pas mal de choses. Merci. (EB: Merci.)

(Applaudissements)