Ed Boyden: 為神經元安裝發光的配備

花一點時間想想你的一天 早上你醒來,走出家門口,感覺清新空氣輕拂過你的臉龐. 巧遇你的一些新同事並和他們相談甚歡、 也為新奇的事物目瞪口呆. 但我敢打賭,有一些東西你今天絕對沒想到- 有些東西是如此貼近您, 以至於很多時候你根本忽略它的存在. 那就是你所有的一切喜怒哀樂,一切感覺, 所有的決定和行動 都是被你腦袋裡的電腦所控制. 也就是你的大腦.

大腦看起來和它的外表大不同-- 是幾英磅粉紅偏灰色的肉， 無特定形狀-- 但近百年來神經科學的研究 使我們能夠放大細究大腦， 看到大腦內的複雜構造. 過往的研究告訴我們, 大腦是由數千億的神經元細胞 組造成一個令人難以置信的複雜電路. 不同於人為設計的電腦, 只由相當少數的零件組成、 知道它們是如何運作,因為那是我們人類所設計的 而大腦是由數千種不同種類的細胞架構的， 或許有數萬種吧。 它們各有不同的形狀,是由不同的分子組成， 各自連結到大腦不同的區域。 會隨著不同疾病狀態而呈現不同的改變.

讓我更進一步解釋. 有一類細胞,是一種相當小的、 具抑制作用的細胞,專門控制它的鄰居,使大家安靜下來守紀律. 在精神分裂症患者腦部被發現萎縮的細胞種類之一. 也就是所謂的籃狀細胞。 是我們正在學習瞭解中的 數千種細胞其中之一. 還有更多新種類的細胞每天不斷地被發掘。 這是第二個例子： 這些是錐體細胞,很大的細胞， 它們覆蓋大腦很大一部分. 它們具有興奮性. 當癲癇患者發病時, 這類細胞都可能有些過度活躍. 每一個腦神經細胞都像是 一種巧奪天工的電子器材。 它們接收上千個上游腦神經細胞傳來的訊息 規劃整理出自己的電子訊號, 然後等到訊號強過臨界點後, 就會把訊號傳送給成千上萬的下游細胞. 而這個過程,只需要一毫秒左右， 而且每分鐘發生幾千次, 同部在腦中1千億個腦細胞之間進行. 只要你還活著, 有思想、有感覺都是如此.

那麼我們如何能確認這個電路各扮演什麼角色呢? 理想的情況下,我們可以通過電路, 開啟或關閉這些不同類型的細胞 看看我們能否找出 它們各自特殊的功能, 或是當它們表現不正常時,所產生的那些病癥. 如果我們可以啟動某些細胞,我們就知道它們可以發揮什麼能力、 什麼功能是它們可以啟動或維持的. 如果我們可以將它們關閉， 我們就可以試著弄清楚他們對我們的必要性是什麼。 這就是今天我要告訴你的故事. 真的,超過11年的研究經歷中, 我們企圖尋找方法 去開關腦中的電路、細胞、任何小部份 和它們傳導的途徑. 不僅是為了滿足對科學的好奇心 也為了正視、解決人類現在 所面臨的一些問題.

現在，在我開始告訴你有關的科技之前, 我要告訴您一個壞消息,在這房間裡的不少人 如果活的夠久 他們的大腦就會有機會紊亂,不聽指揮. 目前,約有十億人 已經得了大腦病變， 以至他們癱瘓殘障。 而數字無法真切代表出疾病的嚴重性. 這些疾病-精神分裂症，阿茲海默老年癡呆症、 憂鬱症，癮癖- 疾病不僅偷走我們的生命,還改變我們的人格 不僅剽竊走我們的自我認知，還改變我們的情緒-- 讓我們變成另一個人。 20世紀的今天, 由於治療腦部疾病的新藥品 不斷被研發出來,為我們帶來一絲希望。 縱使已有許多藥物能 緩解腦部疾病的的症狀， 幾乎沒有任何一種能被認為可以完全治癒腦部病變。 部分的原因是因為，服藥就好似把大腦浸泡在化學藥劑中 但是腦部內精心設計的電路是由 數千種不同的細胞組成 卻都被浸泡在同一種液體中. 這也是為什麼,市場上的許多藥物，並不是所有的， 都會引起一些嚴重的副作用

現在有些人把電極植入大腦中 刺激腦細胞來改善某些疾病的症狀. 的確對於像帕金森氏症病患， 由耳蝸植入電極 確實能夠帶來 某種程度的緩解, 降低病人的身體殘礙的程度. 但是電流波會導向各個方向- 而且"專撿軟柿子捏"，傳向阻礙力最小的通路 想來這也可能是這句名言的起源. 電流也有可能影響到正常的電路,不只在我們想修復的不正常處. 所以問題回到 極精密的控制上. 我們可不可能只把訊息傳送到標靶區呢?

11年前,當我開始投入神經科學研究時， 我已受過電氣工程師和物理學家的訓練， 所以首先我想到是， 如果這些神經元都是電氣設備的話， 我們須要做的只是找到某種方式, 在一定距離中傳送電流的變化到目的地. 如果我們能使某一個細胞的電路被打開, 而不要干擾到它的鄰居們. 這將讓我們有能力去活化或催眠不同的各種細胞, 進而瞭解它們的功能和對 整體腦神經系統的貢獻. 同時也允許我們去執行極精密的控制, 以修改腦中出了錯的 電路運算. 那我們該怎麼做呢？ 自然界中存有很多小分子， 能夠將光能轉化成電能. 你可以把它們想像成類太陽能電池 的微小蛋白質。 如果我們將這些分子安裝在神經元內 那麼這些神經元將可以被光驅動 而相鄰的神經細胞因為不具有這些轉化分子不會被活化. 但是還需要一個神奇的技術配合一切才能成功. 那就是怎麼讓光進入腦中啊! 並且要做到這-把光導入大腦而不引起疼痛-- 我們運用腦中本有的 互聯網和其溝通能力等等功能- 將光纖連接到雷射光 使我們能夠精準的利用光束來啟動細胞 讓我們從臨床實驗前期的動物研究中 知道各神經元扮演的角色.

那麼,如何才能做到這一點？ 大約在2004年, 在與吉爾 納格(Gerhard Nagel),和卡爾 得許窪多(Karl Deisseroth) 的合作中 一切的構想終於開花結果 我們發現一種野生的藻類 它們會自動導航向光源游去, 好讓自身的光合作用發揮到最佳狀態。 它感光系統是一個光感眼點, 跟我們的眼睛運作方法不同. 在眼點的外膜,或者其周圍， 含有這些小蛋白質 可以將光能轉化成電能。 這些分子被稱為:視紫質管道(channelrhodospins). 這些蛋白質就像我之前說的跟太陽能電池的功能一樣。 當藍光照射到它,它會開一個小洞， 讓帶電粒子進入眼點。 然後眼點就能產生電子信號， 就像太陽能電池充電的道理一樣。

因此,我們需要做的就是把這些分子， 想辦法安裝在神經元中。 而且因為它是一種蛋白質， 而有關的DNA可以從藻類中被拆解出 所以我們要做的就是採取這段DNA， 利用基因治療的運輸工具,像是病毒, 攜帶進腦神經元中. 剛巧那幾年基因治療正蓬葧發展， 多種不同的病毒都可被利用. 我們發現原來這非常簡單容易 在2004年夏天的一個早上, 是我們第一次嘗試這個實驗,而且一舉成功。 我們把DNA送進神經元中, 神經元則利用它自己本有的蛋白質製造裝置 編造出許多小感光蛋白質, 很快的整個神經元細胞都佈滿了這種蛋白質, 就像在屋頂上安裝太陽能電池板一樣。 不用多久, 我們就有個能被光活化的神經元. 這是非常有價值的發現.

其中一個關鍵的技巧是必須要準確地 將感光DNA傳送到某些特定腦神經元中的， 而不是它們的左鄰右舍們。 而我們可以這樣做:我們可以調整變換病毒 讓病毒只去襲擊某些特定的神經元。 當然也可以利用其他生物基因工程的技術 來獲得可被光活化細胞。 這個領域現在被稱為光電遺傳學(optogenetics)。 舉個例子來說,你可以這樣做, 你可以在一個複雜的網絡系統中， 使用一種病毒去輸送基因到特定的一類細胞內 即使是在高密度的細胞社區裡也能達成. 然後用光去照射整個細胞社區, 而只有那種具感光蛋白質的細胞會被活化.

好!讓我們用之前所提過的籃狀細胞為例子-- 就是那種具有抑制作用、精神分裂症者身上 萎縮的細胞。 如果我們能夠將感光基因送到籃狀細胞內-- 當然前提是它們不會因感光基因而突變-- -然後當我們用藍光照射所有腦細胞時, 只有籃狀細胞會被驅動活化. 把光線關閉後,籃狀細胞則會恢復正常， 不會產生不良的副作用。 我們不僅可利用這技術去研究這些細胞在做什麼， 它們在大腦內如何跟別種細胞協調互動， 而且也可以試著利用這技術去找到如何: 讓已經萎縮的細胞興奮起來、 手舞足蹈。

現在我想告訴你一兩個有關於我們如何利用 這項技術的故事, 都是應用在科學,臨床和臨床前的試驗. 我們所面臨的其中一個問題是: 在腦中的什麼信號會挑起被嘉獎的感覺? 因為如果我們知道就可以利用 這種信號去驅動細胞學習. 讓大腦會竭盡所能去得到獎勵。 正因為這些信號出差錯,才導致如癮癖性疾病，。 因此,如果我們能弄清楚這是哪些細胞, 我們也許能找到新的標靶細胞， 以設計出或篩選出適合的藥物,去對抗這類疾病， 或者也可以為有非常嚴重殘疾的病患 在標靶細胞植入電極。 要做到這一點,我們設計出一個非常簡單的模型， 並得到菲兒瑞拉(Fiorella)公司的贊助. 在這個小盒子的一邊, 如果動物跑到那兒,會被一道光照到, 用來刺激各種不同對光敏感的腦部細胞. 所以如果這些細胞可以產生被獎勵的感覺, 那動物會越做越樂意. 事情就是這樣.

這隻動物跑到盒子的右手邊,然後用他的鼻子戳那地方 每次它這樣做,藍光就會閃動照耀它一次. 他會一做再做,做上千百次. 這是多巴胺神經元， 在座的一些人可能已知道那是大腦的愉悅中樞之一. 您現在已看到我們這簡短的實驗 已可以鼓勵學習行為. 現在我們再進一步, 不是只影響大腦的一點, 我們可以設計一些儀器把這實驗應用到整個大腦, 由這一組組的光纖傳送 三度空間(立體)的光束 每個光纖都只連結到自己獨立的微型光源。 然後我們可以嘗試活體實驗, 試驗一些目前為止只能在培養皿中的實驗-- 像是對於整個大腦做全面高效率的篩選, 瞭解到這某些腦波信號會導致哪些事情發生。 或哪些可被應用到臨床治療上, 來治療腦部疾病。

另一個我想告訴你的故事是， 我們如何找到治療創傷症候群的標靶細胞 那一種無法控制的焦慮和恐懼的症候群。 首先我們採用一個被學術界接受的恐懼模式 ﹣經典的恐懼制約(Classical fear conditioning). 那就要回到俄國帕弗洛夫(Pavlovian )時代. 所以也被稱做:帕弗洛夫的恐懼制約(Pavlovian fear conditioning)- 在一陣聲響後,接著出現短暫電擊. 電擊並不會很疼痛但有點惱人。 然後一次又一次--在這個實驗中我們使用老鼠。 老鼠是一個很好的動物模型,常被用在此類實驗中。- 最後動物一聽到那種聲音就怕。 動物會作出呆僵的反應， 像鹿在夜晚被車頭燈照到一樣--呆僵在那兒. 那現在的問題是:在腦中的那部份 能夠讓動物克服這種恐懼？ 我們於是放了這些跟恐懼有關的 聲音給聽了會害怕的動物聽, 然後我們活化大腦中的標靶位,每次都不同, 用我前面展示的幻燈片一樣的光纖儀器 去試圖找出哪些標靶細胞 希望能夠克服恐懼的記憶。

這個簡短的片段 展示了我們現在所試探過的其中一個標靶位， 這區是在額葉前部皮質， 這個區域讓我們可以用認知努力克服厭惡的情感。 動物將聽到聲音,然後看見閃光. 這閃光並沒有聲音,但你可以看到動物僵立凍結在那兒, 這聲音以前是用來警告老鼠壞消息的信號。 在左下方的角落有一個小時鐘， 所以我們可知動物大約僵立兩分鐘。 下一個片段是在 八分鐘後, 相同聲音和緊接的的閃光 好,開始了。現在。 看!才只有10分鐘後的實驗， 我們已經用光源活化這部份的腦細胞 幫助動物克服這種 恐懼的記憶。

在過去的幾年裡,我們一再檢驗大自然的生命樹， 因為我們想要找出把大腦中的電路關掉的方法。 如果我們能做到這一點,這作用可大了。 如果你能讓細胞停擺即使只要幾毫秒或幾秒， 你就可以找出他它們在大腦電路中 是承擔什麼必要的作用， 我們仔細調查生命樹上的物種-除了動物之外的 每一個生物,只要我們發現它們有一點任何差異。 我們發現多種不同的分子，所謂感光紫紅質蛋白質(halorhodopsins)或一種古細胞感光蛋白質(archaerhodopsins) 能對綠色和黃色光有反應。 它們跟我剛剛跟你提起的會感藍光的分子, 單胞藻感光紫紅質蛋白質(channelrhodopsin)的作用相反。

讓我舉一個例子來告訴你們,我們如何應用這技術。 比如說癲癇這個例子, 癲癇是因大腦某部份過度活躍。 如果癲癇藥物治療的策略失敗, 那其他治療選舉方案之一是:切除一部份的大腦。 但是這顯然不可逆的，而且有可能有副作用。 如果我們可以只關閉大腦不正常那部份一會兒,很短暫的時間, 直到癲癇症狀消失殆盡為止， 並讓大腦恢復到初始狀態- 有點像把一個將暴動的系統哄騙推回穩定的狀態一樣。 這個動畫只是試圖解釋 我們利用光源來關閉催眠腦細胞的概念。 當我們把光源射出, 時間僅僅是足夠終止癲癇發作。 我們希望實驗能夠成功。 現在我們還沒有這個方面數據可以展示給大眾， 但我們對此感到非常興奮。

現在我要用一個故事來結束我的演講， 那就是我們認為這技術還有其他用途-- 如果能做到超精確的控制,這些感光蛋白質 可用於腦中使腦本身 形成的一種新型義肢,光學義肢。 就像我已經告訴過你們的,電極刺激器並不是很普遍。 只有75000個帕金森病患植入深腦刺激器， 也許有100,000人在耳蝸中植入刺激器 好讓他們能聽到聲音。 另一件事是，就是你得讓這些基因移植進細胞內。 而這基因治療的新希望已被開發出， 一些病毒像是腺病毒家族（adeno-associated virus), 在這個房間裡大多數人可能都感染過, 但沒有任何症狀， 這種病毒已被用來傳送基因 到數百個病人的大腦或身體內。 到目前為止,沒有發現任何有關該病毒 的嚴重不良反應。

沒錯!這技術有一個不能忽視的大隱憂,有關蛋白質本身, 感光蛋白質是從藻類、細菌、真菌 或生命樹上其他不同的物種上取出的, 大多數人沒有真菌或藻類(的DNA)在我們的大腦中， 如果移植蛋白質進入大腦中,那究竟大腦會有什麼反應? 腦細胞會容忍它們嗎？免疫系統會有什麼反應呢？ 在這渾沌的初始階段--還未有人體實驗過-- 但是，我們正努力做各種研究, 試圖評估這可能的副作用。 目前為止,我們還沒有明顯看到因為這些分子 所引起的任何嚴重不良反應 而對腦照光也一樣沒有任何嚴重的的不良反應。 當然這只是初期的研究,但即使是如此,我們還是很興奮。

我想用一個故事來結束演講， 我們認為這技術具有 臨床應用的價值。 我們知道失明有很多種原因. 像是眼內的感光細胞消失， 也就是在我們的眼球後面的光接受器不見了。 我們的視網膜當然是一個複雜的結構。 讓我們放大它的結構圖,仔細研究一下。 照片中感光細胞在頂部， 感光細胞接收到光線,然後一層一層 轉變成各種不同信號直到 到達視網膜的最後一層底部的細胞:神經節細胞， 然後將信息轉遞給大腦， 轉換成視覺認知。 有很多原因導致失明,如視網膜色素變性， 或黃斑變性， 感光細胞萎縮或者根本破壞殆盡。 那我們怎麼才能改善修復呢？ 沒有明確證據指出藥物可以治療修復這些症狀， 因為藥物很難停留在那兒(沒特效藥)。 但是,光線仍然可以射入眼睛。 光線仍然經由眼睛透入接觸視網膜。 所以如果我們能將單胞藻感光紫紅質蛋白質 或其他感光分子安裝在其他健康的細胞上, 把它們轉換成一台台小相機。 而且因為眼部有很多的這種細胞存在, 理論上,它們可以成為高清晰度攝像機。

這就是我們正在進行的工作之一。 我們的合夥人之一,艾倫 (Alan Horsager) 在南加州大學正領導這個計劃， 也正在一家由美國國立衛生研究院提供經費的 創投公司(Eos Neuroscience）的協助下將其技術產業化 現在你可以看見這隻老鼠試圖在迷宮裡找出口。 在這六臂迷宮裡被倒入一些流動的水 來激勵老鼠移動，否則牠就停在某處不動。 這迷宮設計的目的 是讓水會從出口處流出到一個 安裝光源的平臺. 老鼠是很聰明的,這隻老鼠最終找到出口了, 但牠可是努力搜索才達成的. 他試過每一條途徑最後才到達有點燈的平臺。 由此可知,它不是用視力來游出迷宮。 這些不同的老鼠經由不同的突變而失明, 每隻老鼠各代表人類失明的不同種原因. 所以我們小心試圖尋找在這些不同的失明模型中 一個通用的方法去解決失明問題。

那麼我們該如何去執行呢？ 我們要照著前一張幻燈片所展示的藍圖一樣去做。 我們要將這些對藍光感光的蛋白質 安裝在眼球最後面的視網膜 的其中一層細胞上面， 並將其轉換成一台照相機。 就像將太陽能電池佈滿在這些神經元上， 使它們對光敏感。 讓這些細胞將光能轉換為電能。 所以即使這隻老鼠在此實驗前幾個星期就瞎了, 只接受過一次病毒攜帶的感光分子的治療。 現在你可以看到，老鼠能避過牆 找到有亮光的小平臺， 再一次的使用牠的視覺訊息。 為了顯現出這實驗的功力: 這些動物游出迷宮的速度還跟 沒瞎的動物一樣快。 雖然這是臨床前研究， 但我相信這是個好預兆 我們希望未來能成功應用到人體上。

最後,我要指出的是我們正發展的一種 新的商業模式,雖然這神經科學的技術 是我們研發的, 但我們願意讓世界各地的不同組織自由分享這技術, 這樣更多人可以深入研究並有機會造福治療各種不同疾病。 我們的希望是:經由瞭解大腦的電路系統,再借助 精簡化來修復和建構神經網絡, 讓那些我先前提到的一些棘手的疑難雜症， 這些在21世紀幾乎無法治愈的疾病， 從此被存封在歷史印記中。

謝謝。

（鼓掌）

Juan Enriquez:您的演講有些部份有一點深奧。 （眾笑） 但重點是 能夠利用光來控制痙癵或癲癇發作, 而不是用傳統的藥物控制, 並且能夠精確找到標靶位(對症下光) 是第一步 第二件事是我想我聽到您說 您現在已經可以用兩種顏色的光來控制大腦 像電燈開關一樣。

Ed Boyden:沒錯!

JE:也就是刺激大腦的訊號已進階至二進制代碼。

EB:對，沒錯。 當藍光亮時,我們可以驅動神經元傳播信號,所以可被認為是"1"。 如果燈光黯淡時,大致可把它歸類為"0"。 我們最終的希望是想建立大腦輔助處理器 來幫大腦工作, 所以我們可以增加其功能來幫助殘疾人士。

JE:這意味著在理論上, 不管是任何有關老鼠的的感覺,嗅覺， 聽覺,觸覺， 你可以模擬出來一連串的"1"和 "0"。

EB:當然,是的。我們希望借此方式, 去測試瞭解是什麼神經代碼可以驅動某些行為, 某些想法和某些感受， 並利用它進一步來瞭解大腦。

JE:這是否意味著有一天,你可以下載回憶, 也許也可再上傳回去大腦嗎？

EB:這件事情我們已經開始了, 目前正朝幾個方面努力中, 我們也正在嘗試在大腦每個角落安置記錄器。 因此,我們可以收錄大腦信息,然後驅動信息返回大腦- 來計算什麼是大腦所須要的, 以便來增強其信息處理。

JE:嗯,這可能會對我們的世界有所改變或影響。謝謝。 (EB:謝謝。)

（鼓掌）