大衛‧亞格斯：癌症戰爭新策略

我是個腫瘤科醫師。三、四年前，有一天 我走出辦公室，經過醫院裡的藥劑部 看到那時在櫥窗裡頭的 《財星》的雜誌封面

當然，對一個腫瘤科醫師而言，看到這樣的封面 心情會有一點不好過 當你讀起這篇由克里夫 一位何杰金氏症的患者所寫的文章 他是位癌症的倖存者 當時他為了接受實驗性的治療 每天由父母開車，從紐約市前往北紐約州 最後這項臨床試驗救了他的生命 他提到一個非常重要的觀點： 從生物學角度 還有從癌症研究角度來說 我們有許多化約論者 在過去五十年，將研究焦點集中在 治療個別的基因 這是為了瞭解癌症，而非控制癌症

這是個讓人驚奇的圖表 卻也令我們這個領域的人心情沉重 顯然地，就心血管疾病而言 醫藥已有重大的影響 但看看癌症吧！其死亡率 於過去五十年間並沒有改變 在對抗如慢性骨髓性白血病等疾病得了小勝 藥物治療的痊癒率達百分之百 然而，普遍來說，我們的研究尚未在對癌症的戰爭上起多大作用

所以，我今天將告訴各位的是 我認為我們還打不贏這場仗的原因 並走出我的舒適區 告訴你們癌症研究的方向 以及我們希望要如何 將癌症療法往前推進一步的新方法 因為，我們現在的做法是錯誤的

首先，什麼是癌症？ 如果有個人身上出現腫塊，或是血壓不正常，他會去看醫生 現代的醫生會把針刺進腫塊吸取細胞 藉著查看細胞型態來進行診斷 細胞看起來正常嗎？或是不正常？

病理學家就是靠著觀察像是這樣的寶特瓶 這是正常細胞，這是癌症細胞 那就是現今最先進的癌症診斷技術 沒有分子檢查 沒有已成過去的定基因序列 也沒有很炫的染色體觀察 這就癌症診斷最先進的方法

身為一個腫瘤科醫師，我心知肚明末期癌症是無法治療的 所以，容我岔題一下，我堅信早期診斷癌症的重要性 對抗癌症的唯一方法是早期發現它 我們可以藉此預防大部分的癌症 我在稍早曾提過心臟病的預防 我們也能如此預防癌症 我是一間叫做「基因領航」的公司的共同創辦人 我們能從你吐到試管的口水裡 檢查35到40種疾病的分子標記 這些是在癌症篩選時，晚期才診斷出的分子標記 我們從找出你可能得的病開始 然後才得以開始來預防疾病 因為，問題就在於，當你得到末期癌症 誠如統計資料告訴我們的，直到今日，我們還是束手無策

這是因為，癌症其實是一種跟老化相關的疾病 為什麼呢？ 因為有了孩子後，演化就不在乎我們了 個體健康在生育年齡時受到保護， 但是，過了35, 40或是45歲， 因為已經有了子嗣，演化認為這個人就不再重要了。 請看看癌症的發生率，很少、非常非常少小孩 得到癌症，大概是一年幾千個案例 但是隨著人們年齡漸長，癌症就變得非常常見

癌症為什麼難治呢？ 這是因為它具有異質性 這對癌症的演變是非常完美的生存條件 癌症始於選擇出惡性、具侵略性的細胞 這就是所謂的細胞株選擇 如果我們開始明白 癌症不只是一種分子缺陷，它是更嚴重的疾病 就能找到治療的新方法，我將介紹給各位

癌症之於我們，有個最基本的問題： 現在都是用一些形容詞或是症狀來描述它， 像是「累」、「脹氣」、「痛」等。 或是解剖學上的敘述 你去做電腦斷層掃描，在肝臟找到一個「三公分的腫瘤」 也可以描述腫瘤出現的部位 如在肝臟、乳房，或是攝護腺 大概就是這樣了 我們用來描述癌症的詞彙非常、非常少 基本上就是症狀 或是疾病的表徵

令人振奮的是，過去兩三年來 政府花了四億美金 並挪出十幾億美金 進行所謂的「癌症基因圖譜」計畫 希望能定序癌症細胞中所有的基因 讓我們得以為癌症建立一本新詞海來描述這個疾病 以癌症發生的部位來描述疾病 始於1850年代中期的法國 這樣的情況經過150年並沒有太大改變 我們描述癌症的方式的確是非常古老 攝護腺的上就叫攝護腺癌、乳房的上叫乳癌、或是肌肉上的叫肌瘤 仔細想想，這沒有道理

顯然的，以今日的技術， 在未來數年內，這樣的情況將會改變 妳將不再上乳癌門診 而是去HER2基因增幅門診，或是表皮生長因子受體活化門診 醫生們將直接對一些引起 不同個體癌症的不正常病理變化下手 我們希望狀況能夠從目前的醫療技術 進步到醫療科學 如我們治療傳染病一般 找出病原，如細菌 再選出合適的抗生素 也就是那些只對特定細菌起作用的藥物 這就像一個人感染了新流感病毒，服用克流感後 症狀的嚴重程度能顯著減少 同時還能預防疾病的許多表徵 為什麼？因為我們知道你得了什麼病，也知道如何治療 即使在這個國家我們無法製造疫苗──那又是另一回事了

「癌症基因圖譜」即將現世 第一個定序完成的癌症是腦癌 在下個月，2009年12月底，卵巢癌的圖譜也將完成 幾個月後的肺癌基因圖譜也會完成 等一下，我會提到另一個領域： 癌症的蛋白質體學，這是在了解和分類疾病上 下一個層級的研究 但是，請記住，我並沒有讓基因體學家 或蛋白質體學家成為化約論者的意思 我的做法是讓我們找出所對抗的目標 這跟化約論者有非常重要的不同

現代的醫療，把大部份的錢 用在治療疾病 尤其是用來拯救病患最後兩年的生命 卻花極少的錢在找出我們得對抗的標的 如果能夠開始脫離舊思維，來找出我們得對抗的 現況將得到相當大的改善 更進一步，如果能預防疾病 疾病將被導向另一個完全不同的方向 顯然的，癌症醫學要往前邁進，這是必然的發展方向

這是美國國家癌症研究所的網頁 我人在這裡是為了告訴大家，他們錯了 美國國家癌症研究所的網頁上說 癌症是一種基因疾病 即基因有一處 兩處、或是三處的變異 就是癌症 但是，身為腫瘤科醫師，我是這樣看的： 癌症不是基因疾病 像這樣，這是一個大腸癌轉移的肝臟 在顯微鏡下觀察，這個淋巴結 有癌症侵入 在電腦斷層掃描下，可見肝臟裡有腫瘤 癌症起因是生長不再受控制的細胞 和環境間的交互作用 這不是獨立分離的狀態，而是細胞跟環境間的互動 也就是所謂的「系統」。

以一個腫瘤科醫師來說，我的職志並不是了解癌症 我認為，我們花大量精神在了解癌症上 這是過去五十年來問題的所在 我想做的，是控制癌症 對我們來說，這是非常與眾不同的樂觀看法 也是非常不同的策略

在一場大型研討會， 某個美國癌症研究協會的大會中，在約兩萬個人面前 我站起來說：「我們錯了 我們，包括我自己，都錯了 錯在我們太過專注於目前的研究，錯在我們都是化約論者 我們得往後退一步。」 無論你相信與否，觀眾們發出噓聲 人們為此感到沮喪，但這是我們唯一能走的路

我很榮幸能在數年前認識Danny Hillis 我們是被逼著碰面，一點都不想認識彼此 我說：「我一定得跟這個在迪士尼設計電腦的人見面嗎？」 他也問，有必要再跟另一個醫生見面嗎？ 但旁人說服了我們，我們碰面了 這會面是我生涯的轉捩點，我的生涯整個不同了 我們一起設計一套 體內癌症複雜系統的模型 大部分的主意是Danny和他的團隊提供的 我將在這裡展示部分 我認為可以改變並找出癌症新療法的數據

關鍵是，當你看著這些變數，跟這些數據 你得先明白輸入值是什麼 舉例來說，我幫你量體溫量了30天 想知道，你的平均體溫是多少 平均37度，這樣很好 不過，如果這30天裡有一天 你的體溫有6個小時高達近39度 你吃了退燒藥，燒退了...... 我則完全不會注意到這些變化 所以，醫學有個根本問題 即是你、我、我們所有人 每年看一次醫生 我們只有零碎的數據，沒有這些數據跟時間的關係

稍早，有提到生活即時監測系統 我已經使用這樣的儀器兩個半月了 這是一個令人驚奇的機器 不是因為它告訴我我每天消耗多少卡路里 而是它能監測我一天24小時的所有活動 我以前從來不知道當我坐在書桌前3小時 我是一動也不動的 因為我們不曾進行動態測量 數據中，有許多輸入的功能變數 跟我們的理解是相當不同的

同理，如果你認為癌症自成系統 就會有輸入值、輸出值、跟介於兩者之間的狀態 因此，中間狀態就是生活史 對一個癌症病人來說，輸入值就是環境 飲食、接受過的治療跟基因突變 輸出值就是我們的症狀： 疼痛與否？腫瘤生長與否？脹氣與否？ 大部分的情況下，中間狀態並不可見 所以我們腫瘤科醫師只能改變輸入值 給予病人積極化療 但是，症狀有變好嗎？疼痛有改善嗎？

這問題就在於，癌症並非只限一個系統 它有著多個系統跟多重範圍 是有多個系統的系統 你若想開始看看系統群是如何發生的 你可以看看顯微鏡下的神經細胞 一個神經細胞在顯微鏡下是非常優雅的 很少突起，也很少別的東西 但是，如果把神經細胞放進一個複雜系統 你會注意到它們變成一個大腦 可以產生智能 我們正討論的，即是在身體中 癌症正開始型塑一個複雜系統 然而，有個壞消息： 我們很難了解 這些強壯的系統的細節─「強壯」是關鍵字 好消息則是，我們可以操縱這些系統 你可以在對這系統的組成毫無了解的狀態下 試著操縱它們

2009年2月，《新英格蘭雜誌》 刊出一個關於癌症的基礎臨床研究 以更年期來臨前的乳癌患者為樣本 這些都是有著最嚴重程度的乳癌病人 她們在接受化療後 被隨機分成兩組 一組服用安慰劑 一組則服用能幫助成骨 用來治療骨質疏鬆症的唑來磷酸 她們每年服藥兩次 服用的唑來磷酸的 1800名婦女中 乳癌復發率降低35% 癌症的復發率 因為一個跟癌細胞無關的藥物降低了 這告訴我們，你改變土壤，種子也就跟著不長了 你改變這個系統 就能對癌症產生顯著影響

從來沒有人能證明─這真是令人訝異 沒有人證明過，大部分的化療藥物 真的能影響癌症細胞 這一點從來沒被證明過 投藥，讓藥物對癌細胞產生影響 這一切都是在培養皿裡優雅地進行 但是在培養皿裡施予的藥物劑量 跟人體治療的劑量差距太大了

標準療程是每三個星期開 紫杉醇給乳癌婦女服用 這藥能對約40% 的乳癌轉移病人有療效 其中有50%腫瘤會縮小 請記住，我還沒有談到作用程度 那是另外一課題 當乳癌復發，我改成每個禮拜開立紫杉醇 有30%的病人對治療有反應 她們又再復發，我仍給予同樣的藥物 但改為96小時持續注射 這時只有20-30%的人對治療有反應 我們無法分辨，紫杉醇在這三種不療程的治療機轉是否相同 是的，我們不知道治療機轉為何 所以也不知道化療是不是 破壞了癌症的複雜系統 就如成骨藥物破壞癌症系統並降低復發率 化療有可能利用一樣的機制 這個臨床試驗的另外一件奇事是 原發癌，即新生成腫瘤的發生率因為唑來磷酸也降低30%

所以，我們的問題是，所有的系統不斷變動 他們是動態系統 請看看這張關於世界性肥胖問題的可怕投影片 不要因為它可怕就忽視不看 很抱歉，字很小，可能看不到這些數字 請看這些紅色或深色區域 在這些國家中 肥胖人口占總人口75%以上 這跟十年前，二十年前很不一樣 也就是說，今天我們身處的環境系統 跟十年、二十年前很不一樣 我們今日會得的疾病 反映出過去數十年外在環境系統模式的轉變 同樣的概念 人類的疾病在未來數十年也將有劇烈的變動

這張漂亮的40 GB大的圖 是完整蛋白質體 在一滴血液經過一個超導磁鐵時 磁力能將血液中的成分分離開來 現在看到的是身體中所有的蛋白質成份 可以看到身體這個系統 每一個紅點就是一個被分離出的蛋白質 我們有能力利用這些磁鐵的磁力 觀察每一個中子 這就是我們正跟Danny Hillis和工作團隊 合作進行的應用蛋白質體計畫 這讓我們得以觀察每一個中子的差異 以前所未有的角度觀察一個系統 也因此，向後退一步，不以化約論者的眼光看事情

這是一名46歲的女性 她的肺癌復發 除肺臟外，還轉移到腦部、及肝臟 她接受雞尾酒治療如Carboplatin合併Taxol, Taxotere Gemicitabene或是Navelbine 她接受所有我們給予的藥物，但腫瘤仍繼續長大 她有三名未滿12歲的子女 這是她的電腦斷層掃描 也就是我們做她身體這處橫切面的造影 如你所見，中間這裡是她的心臟 心臟的左邊有一個大腫瘤 若是沒有接受治療，這腫瘤具侵入性並能在數周內殺死她 她每天服用一顆針對某個致病機轉的藥物 但同樣的，我不清楚這個機轉是否存在於這個癌症系統 但是，使用這個針對某機轉的藥物一個月後，腫瘤消失了！ 六個月後，腫瘤仍不見蹤影 後來，癌症復發，她在三年後死於肺癌 但是，這藥為她爭取了三年的壽命 這三年唯一顯著的症狀是痤瘡 就只是這樣

然而，問題是，當臨床實驗進行的時候 我們有參與其中 在這個基礎的 先驅的臨床試驗裡─我們稱為第三期 我們拒絕使用安慰劑 你會希望妳的母親、兄弟姊妹，在他們有末期癌症 只剩幾個星期能活時，服用安慰劑嗎？ 答案很明顯，是「不」 所以，這群病人參與了臨床實驗 你可以看到，10%的病人對治療有顯著的反應 然而，當藥物被送到食品藥物管理局審查 他們認為，沒有使用安慰劑 我們怎麼知道病人是因為藥物受惠的？ 這是在食品藥物管理局開會的那個早上 華爾街日報的社論 （笑） 你知道，這個藥物後來被核准

令人驚訝的是，另一個公司做了科學上設計正確的臨床實驗 也就是受試者的一半服用藥物，一半服用安慰劑 讓我們得以從中學到些重要的事 有趣的是，這實驗是在南美跟加拿大進行的 在那裡，使用安慰劑比較道德 他們也得在美國進行實驗，這樣食品藥物管理局才會允許藥物上市 這實驗裡有三個美國病人 住在北紐約州 研究人員進行試驗，發現 對藥物無反應的受試者中，有70% 比服用安慰劑的受試者活得更久且更好 這結果有益於我們對癌症的了解： 病人不需要對藥物有反應 我們也不需要縮小病灶 只要我們能減慢疾病進程，我們將 比縮小病灶能學到更多有關 病人的存活率、癒後跟他們的感覺

問題在於，如果我是這名醫師，今天我看到這樣的斷層攝影 判定你的肝臟裡有個2公分的腫瘤 三個月後你回診，腫瘤變成3公分 藥物能否幫助你呢？ 我該怎麼知道呢？ 如果這腫瘤有10公分大，我是不是給你一個 沒有效但是花費驚人的藥物？ 是的，這就是問題所在 這也是這些新技術可以介入的地方

顯然地，我們的目標是，你去醫生的辦公室─ 沒錯，終極目標當然是預防疾病 是預防任何疾病的發生 這是最有效、節省成本 我們現在所能做的最好的事 但，如果有人很不幸的生病了 還是得去醫生的辦公室，取一滴血 我們就開始知道如何治療疾病 而蛋白質體學可以被用來找出治療方法 從這個角度來看癌症這個系統 我們能得到一個疾病的全景

問題在於，這樣的一個技術 當我們只看一個體內的蛋白質 就有含量從低到高 十一個不同程度的等級 這個世界還沒有技術能處理十一個程度的等級 所以，Danny Hillis跟其他人正著手解決這個問題 試著利用一些工程原理來寫出個軟體 讓我們得以在這樣的尺度下觀察不同的蛋白質組成

稍早，我們曾經提過跨領域合作 我認為有個令人振奮的事情正開始進行中 那就是不同領域的人正開始參與癌症研究 昨天，美國國家癌症研究所宣布開始一個新計畫： 物理科學及腫瘤學 這讓物理學家跟數學家都得以貢獻他們對癌症的想法 這都是以前從未參與這類研究的人 他們昨天也宣布，Danny跟我得到一筆1億6千萬的研究經費 將用來解決這個問題： 我們想找到，在不使用高劑量的化療藥物的情況下 利用一個不同機轉的新方法 來試著得到一個癌症在身體中是如何發生的即時藍圖

因為我認為了解這技術很重要 請給我兩秒鐘，告訴你這是怎麼辦到的 身體中每一個蛋白質都帶電 所以，當我們把蛋白質噴進一個磁場，它們會旋轉 而機器的末端有個偵測器 根據這些蛋白質的質量跟帶電量，它們打到偵測器上的時間也不同 更精確一點來說，如果這個磁鐵夠大 解析度夠高 就能偵測體內所有的蛋白質 進一步讓我們得以了解每一個人的身體系統

就一個腫瘤科醫師來說 我們，還有你們都不再需要厚厚的紙本病歷 相對的，你們會開始在醫生的辦公室看到 從一滴血得來的好幾GB的數據流 電子數據將能夠形容一個疾病的所有樣貌 當然，目標是我們能從每一次看診學到一些東西 讓我們對癌症的了解能確實向前推進 而非就只是一次又一次的看診，卻學不到東西

總而言之，我們必須不再用化約論者的方式思考 我們需要從各式各樣不同的角度思考 我想告訴這裡的每一位，用不同的思考模式，來點新主意 把這些想法告訴我或其他從事癌症研究的人 因為，過去59年來，事情從來就沒有改變 我們需要完全不同的做法

當英特爾的創辦人葛洛夫 這位強悍的人是我的導師之一 從董事長的位子退下來時，他這麼說： 「沒有一種科技是贏家，科技本身就是贏家。」 我堅信，醫學，尤其是癌症醫學 將會是個技術交流的大平台 這能幫助我們往前邁進 也希望在不久的將來能幫助病人

非常謝謝大家