Bonnie Bassler 談細菌如何溝通

細菌是地球上最古老的生命體。 它們已經存在數十億年了， 它們是單細胞微生物。 它們只有一個細胞，而且還有個特徵 就是只有一份 DNA。 擁有極少的基因 及遺傳資訊，來儲存所有它們表現的特徵。 細菌賴以生存的方法是 從環境中吸取養分， 成長兩倍後，從中分開， 一分為二，二分為四，如此一直下去。 它們不停生長、分裂，然後再生長、分裂 — 有點無趣的生活， 但是我會說你與這些生物 擁有驚人的互動關係。

我知道你們自認是人類，而這大概是我如何看待你們的。 這個人是代表 一般的人類， 那些人體內的圈圈，代表組成人體的細胞。 每個人大約是由一兆個人體細胞所組成， 讓我們能完成各式各樣的事 但是你一生中任何時刻 都有大約十兆個細菌細胞在你身上或體內。 所以，在一個人身上 有人體細胞數十倍的細菌細胞。 當然，DNA 組成比細胞數重要， 所以這裡是組成你遺傳密碼的 所有 A, T, G, C，它們產生了你專屬的迷人特徵。 你有大約三萬個基因。 但事實上，你身上的細菌基因是你本身基因的一百多倍! 在你的身上或體內扮演著某些腳色。 最多最多，你只是 10% 的人類， 其實更有可能只是 1% 的人類， 端看你喜歡哪一種度量方法。 我知道你認為你自己是人類， 但在我眼中你是 90% 或 99% 的細菌。

（笑聲）

這些細菌不只是被動的乘客而已， 它們非常地重要，它們維持我們的生命。 它們將我們保護在一層看不見的鎧甲中， 隔絕環境刺激， 因此我們能保持健康。 它們消化我們的食物，製造我們所需的維他命， 它們還教育你的免疫系統 將惡性微生物阻擋於體外。 它們做了這些了不起的事， 幫助我們，是我們賴以為生的關鍵， 但細菌從來沒有因為這些好事上過媒體 倒是常常因為它們也能導致許多可怕的後果 而登上各大版面 地球上有各式各樣的細菌 有些絕不應該出現在你身上或體內 如果有，它們會讓你極端難受。

因此，我實驗室的研究主題是，所有你想得到細菌做的好事 或是所有細菌做的壞事。 並且探討，它們是如何辦到的？ 畢竟它們十分的小， 你必須在顯微鏡底下才能觀察到它們。 它們的生活如此無趣，只是成長與分裂， 而且它們總被認為是無社會行為的獨行俠 所以對我們來說，它們實在是 微小到無法對環境產生任何影響 尤其它們只是單獨行動的話。 所以我們想探討， 細菌是不是其實用別種方式生存？

這個問題的線索，來自一種海洋細菌， 叫做費氏弧菌 (Vibrio fischeri) 。 你們在這張投影片看到的，是我實驗室的一個人 握著一瓶裝滿這種細菌的培養液 一種來自海洋，美麗且無害的細菌， 名為費氏弧菌 (Vibrio fischeri)。 這種細菌的特性是會發光， 它會發出生物螢光， 就如同螢火蟲發出的光。 我們沒有對這些細胞做任何事。 我們只是把房間燈關了，然後照了這張照片， 這是我們所見到的情形。

我們尤其感興趣的 不是細菌會發光這件事， 而是細菌何時發光。 我們注意到當細菌處於單獨環境中， 也就是當它們被稀釋，且懸浮在培養液中時，它們不會發光。 但是當它們成長至一定數量後， 所有細菌會同時開始發光。 我們疑惑的是，像細菌這麼原始的生物， 如何能夠分辨它們現在是單獨 還是處於群體中 然後能夠一起開始從事某種行為。 我們已經發現，這是因為細菌能夠彼此「對談」 它們說的是化學語言

假設這個是我的細菌。 當它獨處時，不會發出任何光線。 但是它會製造與分泌化學小分子， 你可以將它想成荷爾蒙， 這邊以紅色三角形代表，當細菌獨處的時候， 這些分子都擴散開來，因此沒有發光。 但是當這些細菌成長倍增後， 它們全都一起製造這些分子， 這些細胞外分子的含量， 隨著細胞數的增加而增加。 等這個分子累積到一定的量之後， 它告訴了細菌，它周圍有多少鄰居， 它們都認識這個分子， 然後所有細菌，協同一致地開始發光。 這就是它們如何一起發光— 它們藉由這些化學語言交談著。

費式弧菌的發光現象有它生物學上的原因 再一次地，又連結到海洋裡的生物， 費式弧菌住在這種烏賊體內 你們現在看到的是，夏威夷截尾烏賊， 這是牠的腹側， 我希望你們看得到，那兩個發著光的葉狀突起， 它們內部儲藏著這些費式弧菌 它們就以非常高的數量，居住在那裡面， 這個分子也在那，所以它們發著光。 這烏賊之所以願意忍受這些胡鬧行為的原因是， 牠想要這些光線。 這個共生行為建立的基礎是 因為這個小烏賊居住在夏威夷的海岸邊， 牠們生活的海域，大概只有膝蓋一般的深度。 這烏賊是夜行性的，因此白天 牠把牠自己埋藏在沙中睡覺， 但是到了晚上，牠必須出來獵食。 在有許多星光與月光點綴的明亮夜晚， 這些光線可以穿透烏賊所住的地方 因為這裡的海水只有數呎深而已。 這烏賊發展出了一種活葉遮板， 可以打開或遮蔽由特化發光器官裡的細菌所發出的光線 加上這烏賊背上有一些感光裝置， 可以用來偵測有多少月光或星光照在牠背上。 然後牠隨之調節遮板的開關， 因此從牠腹部所放出的光 — 是由細菌產生的 完全符合照射在這烏賊背部上的光強度， 因此這烏賊不會產生任何影子。 牠使用來自細菌的光， 當成是牠匿蹤裝置中，模擬背景光線的來源， 因此獵食者無法看見牠的陰影， 計算牠的動向，然後吃了牠。 就像是大海中的隱形轟炸機一般。

（笑聲）

但是如果你深入去思考，這烏賊會有一個可怕的問題， 因為在牠體內，這些黏稠的細菌液正在逐漸死亡， 牠無法維持這些細菌的生長。 因此每天早上當太陽升起後， 牠將自己埋藏在沙中，進入睡眠， 而且牠有一個與日夜週期同步的幫浦， 當太陽升起時，它將大約 95% 的細菌排出體外。 既然細菌被稀釋了，這些小荷爾蒙分子也隨之消失， 因此牠們不發光了， 但烏賊當然不在意。牠正在沙中睡覺呢。 當一天過去，這些細菌持續分裂生長， 牠們釋放出這些分子，然後又開始在晚上發光， 剛好就是烏賊需要光線的時候。

我們先瞭解這些細菌為什麼會有這種現象， 然後我們使用分子生物學的方法來研究 這個現象下，真正的分子機制為何？ 我們發現了 — 再一次，想像這是我的細菌 — 費氏弧菌有一種蛋白質 這個紅色的方塊 — 它是製造這 小荷爾蒙分子（紅三角形）的酵素。 當細胞生長時，他們全都釋放這個分子 到環境中，因此環境裡有一堆這種分子。 這些細菌的細胞表面，同時還有一種受器， 與此分子的構造就如同鑰匙與鎖一般的吻合。 它們就如同你身體細胞表面上的受器一般。 當這些分子增加到一定的量時 — 它也意味著這些細胞數量的增加 — 荷爾蒙與受器相結合， 訊息開始向細胞內部傳遞， 這個訊息告訴這些細胞開始 表現此集體行為，並開始發光。

這個發現之所以有趣，是因為在過去十年間， 我們發現這個現象，不只侷限在這些住在大海中， 滑稽的、會在黑暗中發光的細菌， 所以的細菌都有類似的系統。 所以現在，我們了解所有細菌都可以彼此交談。 它們製造化學文字，也能夠辨認這些文字， 然後表現集體行為， 只有當所有細胞一起同心協力才能成功。 我們為這種行為取了一個新潮的名字，稱作：聚量感應。 取決於這些化學物質的數量 加以統計後，所有細胞都要服從最後的結果。

今天演講最重要的一點是 我們已經知道有數百種以上的 這種細菌的集體行為。 但對你們來說，最關心的應該還是致病性的問題。 並不是說一些細菌進入你體內後 就馬上開始分泌致病毒素， 相對它們來說非常巨大，這點量對你不會有太大的影響。 我們現在了解，它們是 先進入你的身體，等待，開始複製成長， 它們藉由計算這些小分子的數目來估計自身的數量， 直到確定有足夠的細胞數為止， 一旦這些細菌一起發動致病攻擊， 它們就能成功攻陷巨大的宿主。 細菌一向是以「聚量感應」來控制其致病性。 這就是它們運作的原理。

我們同時也研究了這些分子， 這些就是我之前投影片上的小紅三角形。 這個是費氏弧菌的分子。 這就是它們用以交談的文字。 我們開始研究其他細菌， 這些是我們已發現分子中的一小部份。 我希望你們看得出來 這些分子之間是有關聯性的。 就算是不同的菌種 它們分子的左半部都是相同的 但是右半部則因不同的菌種而有些許的不同。 這個發現證實了 細菌的語言有高度的專一性。 每一種分子只能與其相對受器結合，非常專一。 所以這些交談是私下的、秘密的 只給同種族內溝通交流。 每一種細菌使用一種特殊分子代表它的語言， 讓它能夠計算同類的數量。

一旦我們了解這些， 我們也開始了解細菌有所謂的社交行為。 但我們真正思考的問題是，多數時間裡， 細菌並不是單獨生活的，它們居住的地方龍蛇雜處， 跟其它千百種以上的細菌同處一室。 這張投影片說明了這個情形。這是你的皮膚。 這只是一張照片，你皮膚的顯微照片。 不論在你身體何處，看起來差不多就是這個樣子， 我希望你能看出，這裡有各種不同的細菌。 因此我們開始思考，這會不會也跟細菌間的溝通有關， 跟計算你鄰居的數量有關， 只跟自己人溝通是不夠的 它們一定有某種方法 能跟其他種細菌達成共識。

所以我們回到分子生物學的領域， 開始研究不同的細菌， 我們現在已經發現， 事實上，細菌可以講很多種語言。 它們都有一個菌種專一的系統， 並用特定分子來辨別同類 但是，我們已經發現，它們同時還有第二種系統， 那是一個通用的系統。 因此，它們有另一個酵素能產生第二種訊號， 這訊號也有自己的受器， 這個分子是細菌們的貿易語言。 它被所有不同的細菌所使用， 是一種菌種間溝通交流的語言。 細菌能夠計算並區分自己周遭 同種與異種細菌的數量。 它們傳遞這些訊息到胞內， 然後決定該怎麼做， 它們的行為取決於在一個族群中， 誰佔多數優勢，誰是少數弱勢。

又一次的，我們轉向使用化學方法， 我們搞清楚了這個通用分子的構造， 這通用分子就是我上一張投影片的粉紅色橢圓形。 它是一個非常小的五碳分子。 重要的是，我們發現 每種細菌都有完全一樣的酵素， 可以製造一模一樣的分子。 它們全都使用這個分子 作為菌種間溝通使用。 這是細菌的世界語。

（笑聲）

一旦我們了解這個後，我們知道 細菌可以用這個分子來相互交流。 但是我們又開始思考，也許我們可以使用 這個發現做一些實質上的應用。 我已經告訴過你，細菌間是有社交行為的， 它們使用這些分子溝通。 當然，我也告訴過你，其中一件主要的事情就是 它們使用聚量感應來啟動致病性。 我們不禁想，如果我們讓這些細菌 聾了或啞了，會怎麼樣? 這能不能成為一種新的抗生素？

當然，你才剛聽說過，而且你早就知道了， 我們快要沒有有效的抗生素了。 現在的細菌都擁有，不可思議的多重抗藥性， 而這都是因為，我們企圖用來殺死細菌的這些抗生素 不是使細菌的細胞膜破裂， 就是不讓細菌複製自己的 DNA。 當我們用傳統抗生素來殺菌時 等於在篩選出有抗藥性的突變株。 因此，現在我們當然有全球性的 感染病問題。 我們想，如果我們可以稍微更改這些細菌的行為， 只要使這些細菌無法交談，無法計數， 它們就不知何時發起毒性攻擊。

這就是我們已經完成的實驗，我們使用了兩種不同策略。 第一個，我們鎖定 菌種內通訊系統。 我們製造了一些看起來跟真的分子很像的分子， 你在這邊可以看到，它們間有一點點的不同。 因此，它們會鎖住這些受器， 並且干擾辨識真正的分子。 藉由鎖定紅色的系統， 我們可以製造的是 針對菌種，或是針對疾病的「反聚量感應」分子。 我們也對粉紅系統做了同樣的事情。 我們使用那個通用分子，將之做了一些更改， 我們做了一些拮抗劑， 它們都是針對菌種間的通訊系統。 我們希望這些分子可以拿來當作廣效性抗生素， 對所有細菌都有效。

為了在控制時間，我只跟你們說明策略。 在這個實驗中，我們只是使用跨菌種分子， 但是思維邏輯是一模一樣的。 如你們所知，當細菌進入動物體內， 以此為例，一隻老鼠， 它並不會馬上起動致病機制。 它進入，開始增殖，開始分泌 它的聚量感應分子。 當累積到足夠數量時，細菌能察覺 並開始發起攻擊， 然後老鼠就死了。 我們已能夠在給予這些致病感染的同時， 也給予我們的「反聚量感應分子」， 也就是看起來很像真的「聚量感應分子」的東西， 但是，就如同我在投影片上指出的，它們之間有一點點不同。 我們現在知道，如果使動物感染致病細菌 即一種具有多重抗藥性的致病細菌 但是同時，我們施予「反聚量感應分子」治療， 事實上，實驗動物能夠存活。

我們認為這是下一世代的抗生素， 而且它將能夠帶我們避過，至少一開始， 避過抗藥性的難題。 我希望你們也能認為，細菌可以彼此交談， 它們使用化學物質當作文字， 它們擁有極端複雜的化學語彙， 我們現在才剛剛要開始學習這些語彙。 當然，也因為這些語彙，使細菌得以 變得像多細胞。 所以，就像 TED 的精神一樣， 它們彼此合作 因為這樣才能有一番作為。 細菌因為有這些集體行為， 所以可以執行一些任務， 是它們本來永遠無法完成的， 如果它們只是獨自行動的話。

我希望能進一步地說服你 這就是多細胞生物的起源。 細菌已經生存在地球上數十億年了。 人類只有數十萬年而已。 我們認為細菌制定了 多細胞的組織運作規則。 我們認為，藉由研究細菌， 我們將能夠對，人體內的多細胞系統，有更進一步的認識。 我們現在已經知道大原則跟規則了， 如果我們可以在這些原始生命體上弄懂它們， 這些規則也有希望能夠應用到 其它人類疾病與行為上。 我希望你們已經學到 細菌可以區分敵我。 藉由使用這兩種分子，它們可以表達「我」和「別人」。 當然，再一次，這就是我們所做的， 不僅只在分子層面上， 同樣也在外顯行為上， 只是我習慣以分子層次思考。

這完全就是正在你們體內發生的事情。 你們的心臟和腎臟細胞不會每天混在一起， 這是因為你體內有一堆化學反應一直在進行著， 這些分子能夠區分不同的細胞群組， 還有它們所應該執行的任務。 再一次的，我們認為細菌發明了這個機制， 你只不過是多演化出了一些鈴鐺與哨子而已， 但是所有的概念都包含在這個我們研究的簡單系統中。

最後一件事是，只是再一次重申，這個研究的實際應用面， 就是我們已經製造出了這些「反聚量感應分子」， 它們正在被當作新一代的療法研發中。 帶是現在，我以替地球上生存的所有美好的、神奇的細菌 宣傳做結尾， 我們也製造了「強化聚量感應分子」。 因此，我們已經鎖定了這些系統，讓這些分子運作得更好。 記得在你身上或體內，有超過你體細胞十倍的細菌， 它們使你保持健康。 我們也試著促進，在你身上那些和你互利共生的細菌 和你之間的對談 希望能夠讓你更健康， 增進對談， 讓細菌做出我們希望它們做的事情， 比它們單獨的時候做得更好。

最後，我希望讓你們看看， 這是我在紐澤西，普林斯頓實驗室的成員。 每一件我所告訴你們的事情，都是由照片中的某人所發現的。 我希望當你們學到東西的同時， 例如：自然世界運作的原理， 我只是想說，不管何時，當你們在報紙上看到某事， 或是你們聽到某些，關於自然界好玩事情的演講， 都是由孩子們完成的。 科學是由這種年齡層的人所成就的。 所有這些二、三十歲的人們， 他們也是推動這個國家科學發現的引擎。 能與這樣年齡層的人一起共事，真的是非常幸運。 我一直不斷地在變老，他們卻是始終不變， 這真是一個美好得不像話的工作。 我要謝謝你們邀請我來這邊演說。 能參與這個大會，對我來說真是難得的樂事。

（掌聲）

謝謝

（掌聲）