Paul Rothemund 详细讲述 DNA 折叠

人们总在激烈的争执生命的定义 它是否应该具有生殖,新陈代谢或者进化这些特征 我也不知道这个问题的答案,所以我不会和你们说这些 我要说的是生命中有计算的过程 这是一个计算机程序 包含在细胞里,这个程序将来会执行 执行的结果就是诞生了这样一个人 或者有些小的变动,它就会造出这样的一个人 又或者有一些其它的变动,就会是这个人 或者是个大一点的变化,也许会变成这只狗 或者是这棵树,或是这条鲸鱼

如果你来认真看待 把基因组比成一个程序这样的比喻 你得把Chris Anderson (TED的创始人) 想成是一样电脑合成的制品,就像Jim Watson(DNA结构的发现者之一) Craig Venter(最早开始研究人类基因组序列的科学家之一) 以及我们每一个人一样. 为了说服你自己这个比喻是真的 如果注意到基因组程序和电脑程序 的许多共同点, 那这可以帮助你相信这个比喻 但最吸引我的一点 是对微小变化的特殊敏感性 造就了生物进化中的大的改变 一个很小的变异可以把一个双翅的苍蝇 变成一个四支翅膀的苍蝇 或者也可以把这个苍蝇的腿长在它本该长触角的地方 或者,如果你对"公主新娘"这个电影很熟悉的话 小的变异也可能造就一个有六个指头的人

现在, 电脑程序的一个重要特点 就是可以有像(生物世界里)这样的对微小变化的敏感性 如果你的银行帐户里有一美元, 你只需要把这一位上的数换一下 你就能有一千美元 所以就是这些小的变化让我想到 它们暗示着一个复杂计算过程 总是暗藏在这些被放大的变化背后

所以,所有这些都在暗示着在生物中隐含着分子程序 而且生物本身也体现了这些分子程序的强大力量 我想做的是写一些有潜力 发展为技术的分子程序 而且有很多人也致力于这一方向 有很多合成生物学家在做这些,比如 Craig Venter 他们集中精力在利用细胞上 是细胞指向的 我的朋友,分子程序师们以及我自己 有一套以生物-分子为中心的研究方法 我们想要利用DNA, RNA 以及蛋白质 为从头开始构建全新的事物创造一种语言 利用生物分子 我们希望将来能把这些用在生物学以外的其它领域中. 细胞中有所有这些"机器" 这是一部照相机 这是细胞中的太阳能电池板 这是些调控基因的开关 这是细胞的大梁, 和驱动肌肉的马达. 我的分子程序研究小组 正在试图从DNA开始重新设计所有这些部件 我们并不是DNA的狂热爱好者,但DNA是最便宜的 最容易理解的, 而且也适合于对其编程从而实现目的的. 如果其它的分子变得成容易去利用 例如蛋白质,我们也将会利用的.

如果我们成功了,分子编程会是什么样子的呢? 你将坐在你的电脑面前 你将能设计一些东西,比如手机 而且如果你用一种高级语言,你将能描绘这部手机 之后你得有一部编译器 这部编译器将会接收这些指令 然后把它变成真正的分子 这些分子能被送到合成器 合成器又能把这些分子组装在一起变成一个种子 如果你接着给它浇水而且好好栽培它呢? 它会进化成一个计算过程吗? 一个分子计算过程,而且建立起一个电子计算机. 如果我还没透露我的观点的话 我认为生命的过程是从分子计算机开始 建造电子化学的计算机 再接着建电子计算机 而这些电子计算机和电子化学的计算机 将会创造出新的分子计算机 这些新计算机又将会建造新的电子计算机,如此继续下去

如果你相信所有这些的话 而且如果你像我一样相信生命全是关于计算的话 那你就是在用一个计算机科学家的眼光来看一个重要问题 一个重要的问题是,婴儿是怎么知道什么时候停止生长的呢? 作为一个分子程序员 这个问题就相当于,你的手机如果知道什么时候停止生长 (笑声) 或者说一个电脑程序如何知道什么时候停止运行 或者更具体点, 你怎么知道一个程序将有可能会停下来 当然还有其它类似的问题 其中一个就是Cragi Venter的问题 其实我认为他实际上是一个计算机科学家 他问,能发展成一个微型生物体 的最小基因组需要有多大 我能少用几个基因? 这个问题其实和,我能写的 能实现像微软的Word一样功能的最小的程序有多小 是很类似的 (笑声) 而且在他研究基因组的时候,你知道,细菌将会变小 他在研究的基因组能发挥功能 我们也能写更小的程序 而且让它完成像微软的"Word"的一样的功能

但对于分子程序来说,我们的问题是 我们需要放多少分子到种子里而能让它"长"成一部手机 我们需要的最小数量是多少 现在,计算科学领域有一个重大的问题 这些都是复杂的问题 而且计算科学家告诉我们这些都是相当困难的问题 几乎,或者说大部分都是不可能回答的 但对于其中的一些,我们可以开始尝试回答 所以, 我现在要开始问这些 关于DNA结构的问题了,这也是我下面要讨论的 在一个正常的DNA里,那种你认为是正常的DNA 它有两股,是双螺旋 因为有A,T,C,G这些碱基才能把两股维系在一起 我下面会用这种方式代表DNA结构 希望不会吓到你们 我们只看这两股中的一股,不把它想成是双螺旋 当我们合成的时候,我们先合成单股的 这样我们可以在一个试管里合成这股蓝色的 而在另一个试管里合成这条橙色的 它们在单股的时候是松软的 但当你把它们混合在一起的时候,他们就形成了稳固的双螺旋 在过去的二十五年里 Ned Seeman(纽约大学化学系的一名教授,致力于DNA结构相关的纳米技术的研究)和几个他的学生 一直在辛苦研究,并利用这类DNA单股合在一起的反应 做出了漂亮的三维结构 他们多数的方法虽然很精致,但需要很长的时间 也许会需要两三年的时间,或者会特别难以设计

所以我几年前想出了这样一个新方法 我叫它DNA"折纸" 这是项很简单的技术,你甚至可以在自家的厨房里完成 并用笔记本电脑设计这些东西 不过,为了做这些,你需要一个长的单股DNA 而从技术角度讲,这种DNA又很难得到 所以,你可以找一个自然的来源 现在来看这个电脑合成的加工品 他有一个并不太好的双股的基因组 来看他的肠子, 有几十亿的细菌 这也不太妙 这确实也是双股的,但在内部,它被病毒感染了 其内部有一个很好的长长的单股基因组 我们可以折叠这个基因组,就像折叠一张纸 以下是我们如何做的

这是基因组的一部分 我们加入一些短小的合成的DNA结构, 我把这些短链叫作 "订书针" 每一个都有一小段可以和长链在某一个地方结全起来 而另一小段可以结合在长链的另一个地方 这样就可以把整个长链改变成这样的结构 许多这些小DNA和长链结合的总结果就是 把长链折叠成一个类似于长方形的形状

目前为止,我们还不能把这一过程拍成电影 但是哈佛大学的Shawn Douglas 为我们做了一个很棒的视觉展示 起初的时候有一条长长的链和一些短小的链 然后我们把它们混合在一起 之后加热,并加一点盐 把它们加热到几乎到沸腾了,再冷却下来 在冷却的过程中 那些短小的链会和长链 开始形成结构 你能在这看到有一点双螺旋形成了 当你看DNA"折纸"的时候 你能看到它实际上到底是什么 即使你认为它是个很复杂的东西 其实只是一些双螺旋平行排列在一起 它们之所以能组合在一起 是因为有那些短小链一端和一个螺旋结合 同时另一端再和另一处结合 所以会有这样的一些链,和一个螺旋并行结合 同时又跳到另一条螺旋上再回来 这样能把长链组装成这个样子

为了展示我们能做成各种我们想要的形状和样式 我想做这样一个形状 我想让DNA这样向上越过眼睛 到鼻子下面,再回到鼻子上面,绕过额头 再回到下面,像这样完全一个圈 然后我想如果能做成这个形状,那任何其它形状都可以 之后我用电脑程序来设计小的"订书针"来实现这个目标 我订购了这些,联邦快运送来的 把它们混合起来,加热再冷却下来 得到了每滴水中有五百亿个微小 的"笑脸"瓢游着. 而且每一个都只有 人类头发的一千之分一那么细.

它们在水里飘浮着,为了能看清楚 你需要能找到一个表面能让这些"笑脸"粘在上面 所以,你把它们倒入一个表面上 它们开始粘在这个表面上 我们再用原子显微镜来照张相 原子显微镜有一个针,像是个记录针 在表面上往返运动 一会上一会下来感觉表面的高低 它能感觉到DNA"折纸" 这里有一个原子显微镜在工作 你能看到表面有一点起伏不平 当你放大来看,这些"笑脸" 有些下巴与额头重叠在一起 有些"笑脸"的鼻子被打了,但总体来说是不错的 你能继续放大,看到更小的多出来的小圈 这些小小的纳米级的山羊胡子

现在,这项技术的好处在于任何人都能做到 我一年前在邮件里收到了别人自发寄来的这样东西 有人知道这是什么吗? 是中国的版图 事情是这样的,一个中国的研究生 钱露露(音译),做了一个很棒的工作 她自己写了程序 来设计并构建这些DNA 折纸 一份十分漂亮的中国版图,还包括台湾 而且你能看到可能是世界上最短的一条绳子了,是吧? (笑声) 所以这个方法确实很好用 而且除了形状外你还能设计不同的样式 你可以做一张美国的地图,并用DNA来拼写"DNA"这个单词

最精彩的是 这些看上去都像是纳米级的艺术品 但实际上纳米级的艺术品 其实就是建造纳米级的电路板所需要的东西 所以,你可以把电路板的组件安在这些"订书针"上 就像一个电灯泡和一个灯的开关 让这些东西组装起来,你就能得到一个电路板 之后可以把DNA洗掉,而就只剩下电路板 这是我在加州理工大学的一些同事们做的工作 他们把DNA"折纸",和用有机分子修饰过的碳纳米管 来组装成小的开关,看这里,把它绕起来 测试后发现它真的是一个开关 现在它只是单个开关 你需要五亿个这样的单元来组装电脑,所以我们还有很长的路要走 但这却是很有前景的 因为这些"折纸"能组装只有普通电脑组件十分之一 那么大的组件 所以这项技术是很有前景能组装出小计算机的

现在,我想再回去编译器的话题上 DNA"折纸"能证明编译器是真的能工作的 所以,你在电脑里开始了某一项工作 你有一个高级的关于电脑程序的说明 一个高级的关于"折纸"的说明 你能把这些编译成分子,把它发给组装的人 而且它还确实可以工作 事实上有个公司发明了一个很好的程序 一个比我的丑陋程序要好得多的程序 这个程序能让我们更好的实现设计过程 用一种电脑辅助的视觉设计方法

现在,你就能明白 为什么DNA "折纸"不是一个终结 你有分子的编译器,你能用它实现任何你想做的事 问题是它不能大规模生产 所以如果你想从DNA"折纸"起发展成一个人 问题是,你需要很长的一股DNA 大概需要有十万亿万亿碱基的DNA链 相当于三光年长的DNA 所以我们不能这么做 我们得用别的技术 一种叫作模块的算术自行组装的方法 这项技术是由Erik Winfree 发明的 这项技术是 它有一些大约是DNA"折纸"百分之一长度的模块 如果你放大来看,那有四股DNA 这上面有很小的单股的小片段 如果相互匹配，这些小片段可以和别的模块连接在一起 我们用小的正方形来代表这些模块 如果你注意到它们的粘性末端,这些小的DNA片段 你能看到它们能形成一个格子图案 所以这些小的模块将会自动组装成一个复杂的格子图案 关键是你可能没有注意到 这些小模块其实类似于分子程序 而且他们能呈现出某种样式 最神奇的地方是 任何电脑程序都能被 转录成这样一些模块程序,更确切地说,计数. 你可以准备好一些模块 当这些模块被放在一起的时候, 能形成一个二进制的计数器 而不只是一个格子图案 你能直接读出二进制的五,六和七

为了能让这类的计算正确开始 你需要输入一些东西,类似于一个种子 你可以用DNA"折纸"来当种子 你可以把32编码到 DNA"折纸"的右手边 然后当你加入那些能计数的模块后 它们将开始计数,当它们读到32时 他们就能停下来 所以,我们所做的就是找到了一种方法 能让一个分子程序知道什么时候停止生长 它知道什么时候停下来,因为它能计算 它知道已经长了有多大 所以,这就能回答我提出的第一个问题 但它还是不能告诉我们婴儿是如何做到这一点的.

现在,我们能用这种计数方法来试着做出 比DNA"折纸"能做到的更大的东西来 这是一个DNA"折纸",我们能做的是 在DNA"折纸"的两条边都写上32 我们现在能用"洒水壶"来给 这些模块"浇水",从这些模块再长出新的模块 来组成一个正方形 计数器就好像是个一模板 填充在正方形的中央 这样,我们就能成功地 利用DNA"折纸"和模块的组合 来合成比DNA"折纸"更大许多的东西 巧妙的是,它能够重复编写 通过改变二进制代表里的几股DNA 你就能得到一个96而不是32 在这前提下,如果你保持DNA"折纸"的大小不变 你就能得到一个比原来大三倍的正方形

简单来概括一下 我所讲的生长 你有一个很敏感的电脑程序 其中很小的变化, 单个的,很微小的变异 能把一个本来能生产出一个某个尺寸的正方形 变成生产出一些特别大的东西来 这种利用计数来计算 并利用这种发展过程来 构建这种东西的过程 也是Craig Venter关心的问题 所以,如果你问,到底需要多少股DNA 来建造一个特定大小的正方形? 如果我们想建一个10或者100或者1000那么大的正方形 如果我们只用DNA"折纸" 我们得需要一个有正方形边长 平方那么多股的DNA"折纸" 我们就得需要100或者10000甚至1百万股DNA 这个数字实在是太大了 但如果我们用一点计算的方法 我们用DNA"折纸", 外加一些能计数的模块 那我们只需要100或者200或者300股DNA 这样我们就能指数级的减少需要用的DNA 如果我们用一点计算的方法的话. 计算是一种很有效的方法 能用来减少为了建造这些东西而需要的分子数量 也可以减少你建造的基因组的大小

最后,我还是回到那个 有关计算机再建造计算机的疯狂想法 看着这个用DNA"折纸"建造的正方形 和从它长出来的计数器 它的样式就和你要建一个内存所需要的样式 是一模一样的 所以如果你在模块上附上一些电线和开关 或者说把它们附在模块上,而不是DNA短链上 之后他们就能自己组装成有一点复杂的电路 那种你在内存里会需要的解复用器 所以你能用一点计算来建一个 复杂的电路. 这是一个分子计算机建电子计算机的过程 你也许会问,在这条路上我们已经走了多远? 从实验角度来说,这是我们去年完成的. 这里有一个DNA"折纸"的长方形 和一些从它长出来的模块. 你能看出来它们是怎么计数的. 一,二,三,四,五,六,九,十,十一,十二,十七 它有错误,但至少能越数越大 (笑声)

实际上,我们九年前就开始有了这一想法 这大约就是做这件事必须得投入的时间 我觉得我们有很大进步. 我们现在也有想法去校正这些错误. 我认为在未来的五或十年里 我们将能做出我刚才形容的那种正方形 或者还能做一些那种自我组装的电路.

我希望你们今天能从我的讲解里学到什么呢? 我希望你们能记住 为了创造出生物体非常多样和复杂的形式 生物要用计算来实现这一目标. 而且它所用的计算是分子计算形式, 为了能理解并更好的利用这一点 就像费曼说的, 为了理解某样东西,我们得建造一个出来 我们将用分子,重新设计这些东西 并从头开始从新建造每一样东西 用一种自然从未用过的方式 用DNA"折纸" 和DNA"折纸"引导的算法的自我组装.

你知道的,所有这些都很棒 但我希望你们能从这个演讲 提及的问题当中有所收获 这类的分子程序不仅仅是建一些小工具 它不仅仅是能造..... 能用来建自我组装的手机和电路 真正关键的是,利用计算科学 并且用一种新的眼光看待大问题 从新的角度来问这些问题 并且试图理解生物 是如何创造这些另人惊奇的事物的. 谢谢. (掌声)