杰•博拉德哪尔：开发源码式癌症研究

我在十年前从芝加哥搬到波士顿 有心研究癌症和化学 你们可能知道化学是门研究分子形成的科学 但对我是门研究癌症药物的学问 你们也可能知道对科学和医药来说 波士顿有点像糖果店 在波士顿剑桥区的每一个十字路口 你都会碰到至少一名研究生 在那里有叫科学奇迹的酒吧 有叫“出租实验室”的广告牌

可以说这是近十年较常见的 其实这仅仅是我们所看到的 一个科学进化的结果，遗传基因科学的开始 我们现在对来我们实验室的患者 要比以前知道得多 我们终于可以回答 这个困扰我们多年的问题 那就是，我为什么得癌症？ 这个问题的答案比较复杂 你们也许已经知道 至此在这科学革命之黎明 我们知道大约有四万种基因变异 影响大约一万个基因 这一万个基因中大约有五百个基因 是可恶变的 致癌的

相比之下 我们只有大约十几个有针对性的治疗方法 我对这种癌症治疗不足性的认识 深有体会是在我父亲被诊断为 胰腺癌 当时我们没有让他飞到波士顿 我们没有测试他的基因顺序 因为多年来人类已知 基因变异原因 是三种蛋白质 Ras, MIC 和 P53 这是我们从八十年代就已经知道的老信息了， 但至今我仍然没有药方 可以开给患者 不论是什么大肿瘤 由以上三种蛋白质引起的 癌症 没有针对Ras, MIC或P53的药物

那么你可能要问：为什么会这样？ 一个不令人满意的但科学的回答是 它太难了 也就是说，不管什么原因 这三种蛋白质被这个领域称为 无药可治的基因－－ 就像一台不能上网的电脑 或者是无法行走的月球 这是行业里很可怕的词汇 但它意味着 我们是否无法辨别有害蛋白质 就像在锁定分子 可以演变成小段活动有机分子一样 或者是药物替代品

现在我受训于临床医学， 血液学，肿瘤学 及干细胞移植 我们有的是 从美国食品和药物管理局批下来的 这些药物，包括 砷， 莎利宝迈 及化学引发物来自 氮糜爛性的芥氣 我们已经是处在21世纪了 我想你们应该不满于 今天的医学表现和质量 我因此回到了化学学院 想到 也许通过化学发现 进入这个新的领域 以开发源码式， 群体合作式， 通过一个学术研发合作网络 我们也许可以更快地 把有效的和有目标的治疗方法 带给我们的患者

请对这个正在运行的工作给予考虑 我今天给你们讲一个故事 这是有关一种非常罕见的癌症 它叫中线癌 相关蛋白质目标， 是一种不可治愈的蛋白质目标引起这种癌症 它叫BRD4 及相关分子 是由我在妲妠珐波尔癌症学院的实验室开放出来的 叫JQ1，我们昵称它军齐(Jun Qi)， 与做出这个分子的化学家同名 BRD4是一种有趣的蛋白质

你可能要问自己， 癌症在用各种方法试图杀害我们的患者， 它怎么会记得它是癌症呢？ 当它把它的遗传物质卷起来， 分成两个细胞，再展开 为什么它不变成一只眼睛，一个肝脏 充分使用它所有的基因呢？ 它记得它是癌症 原因是它是癌症，就像人体内的每个细胞上 放有细小的分子标记， 就像便利贴 提醒细胞“我是癌症，我应当不停的长大" 而那些便利贴 引进这个蛋白质和它同级的别种蛋白质 这些别种蛋白质叫做Bromodomains. 以此我们推理 或许，如果我们造出一个分子 避免让便利贴粘到它 让便利贴进入小口袋 口袋位置在这旋转的蛋白质基底上 那么，也许我们能够让癌细胞相信 尽管染上BRD4蛋白质 但它们不是癌细胞

于是我们开始着手解决这个问题 我们开发了合成物储藏馆 我们逐渐得到今天的结果及类似的物质 它叫JQ1. 因为我们不是制药公司， 我们能够做一些事情，有一些灵活度 这些是制药业所没有的 我们刚刚开始把它寄给我们的朋友 我有个小实验室 我们想我们就把它寄给别人，看这分子如何表现 于是我们把它寄给了英国牛津 那里的结晶师给了我们这个照片 它帮助我们了解到 这个分子是如何对这种蛋白质目标准确地施力 它就是我们所说的完美对象 拥有相配的外体，就像戴着手套的手

这是一种罕见的癌症 一种BRD4附体的癌症。 我们使用的样本材料 来自布利格姆妇女医院的年轻病理学家 我们用我们的这种分子了治疗这些样本细胞 我们观察到非常惊人的结果 这些癌细胞 又小又圆，快速分裂 长出胳膊和延长部分 它们还变形 实际上，癌细胞 正在忘记它是癌细胞 而且在转变成正常细胞

这个观察让我们很兴奋 下一步是把这分子注入的老鼠身上 我们唯一的问题是没有患有这种罕见癌症的老鼠 就在这个研究过程中 我在康州治疗一位29岁的消防员 他已接近他的生命终点了 就是因为这种不可治愈的癌症 这种BRD4附体的癌症 正在他的左肺里扩散 他靠左胸上插的一细管来排除废物 每个护士轮班期间 都要把细管内废物清掉 因此我们找到这位患者 问他是否愿意与我们合作 我们是否可以把他稀有的，拥有癌症的排泄物 从细管里拿出来 送到城的另一边，注入到老鼠身上 通过临床试验 做成药物初本？ 但是，这不可能，人体试验不道德，不合法 而且他已为我们尽了义务 在卢瑞家庭动物图像中心 我的同事安德鲁•康成功地把这癌症转到了老鼠身上 他在这过程中连塑料都没有碰

你可以看看这老鼠的PET扫描，我们叫它老鼠PET 这癌症在扩散 也就是这老鼠后肢上的大块红色组织 我们用我们的合成物对老鼠进行治疗 加上糖分 癌细胞不扩散了 在这动物的右侧 你可以看到癌症在反应 我们现在已完成动物实验 用了4个动物模本 每一次我们都看到同样的结果 患有癌症的老鼠用药后活了下来 而那些没有用药的就很快死掉了

于是我们开始思考 此时制药公司会做什么？ 也许他们会把秘密保留下来 直到他们把药物雏形 变成一种活跃的药物实体 而我们恰恰会做相反的事 我们发表了一篇文章 描述了我们的发现 尽管是早期雏形 我们向世界提供了这种分子的化学身份 这是违反我们业内常规 我们准确告诉了所有人如何制作这种分子 我们提供了我们的电子信箱地址 向人们提议如果他们写信给我们 我们会为他们提供免费分子 我们基本上是试图创造 我们自己的实验室所能面对的最具竞争力的环境 不幸的是， 很成功

（笑声）

因为我们现在与众分享我们的分子 就从去年12月 和美国的40家实验室， 欧洲30多家实验室， 其中很多是来自制药公司 开始进入这个领域 目标是这个罕见的癌症 有幸的是，现在这是 我们行业里比较合乎需求的 来自这些实验室的 对这分子的研究 已经为我们提供 我们自己不可能得到的洞悉 用这种合成物治疗过的白血病细胞 会转变成正常白血球 患有骨髓瘤的老鼠 在骨髓里带有不可治愈的癌症， 会明显的接受 这种药物治疗 你可能知道脂肪带有记忆 能够向你们演示这个真的很好 事实上，这种分子 避免这种含脂肪细胞，这种肥胖干细胞 记忆发胖 比如说高脂肪饮食的老鼠 就像我芝加哥故乡人 不会得脂肪肝， 一个重大医学问题

这个研究教给我们 - 不止我的实验室，而且我们学院 及哈佛医学院，更广泛的讲 - 我们拥有学术界独有的资源 有助于药物发现 - 也就是说，我们中心 尽管我们以科学方式测试过很多癌症分子， 远多于其他中心， 但我们从来没有制作过任何癌症分子 从那些你们能够看到的理由 我们认为学术研究中心有很好的机会 参与早期，概念化， 和有创意的领域 去发现药物雏形

那么，下一步是什么？ 我们有了这个分子，但它还不是药片 它还不可口服。 我们需要改变它，以便可以送给我们的患者。 每一位在实验室工作的人， 特别是那些与患者直接打交道的人， 深刻体会 把这分子变成药物的紧迫性。 我在这里要说的是 我们可以使用你们的帮助，你们的洞悉， 你们的合作参与。 不像制药公司， 我们不需要有储放这些分子的管道。 我们不一定要有一批销售人员和市场开发人员， 不需要有这些人告诉我们如何给这药定位。 我们拥有的是学术中心的灵活度 以便集中合作与有能力，有动力， 有激情，又最好有资助的人 来把这些分子推入临床 同时保留我们有 与世界分享药物雏形的能力。

这种分子将很快离开我们 走向一家小的创业公司 它叫Tensha Therapeutics。 这真的是第四种分子 从我们小小的药物发现管道里毕业 其它两种 - 一种是常用药 用于治疗皮肤癌， 另一种是治疗几种骨髓癌的口服药 - 将很快来到床边 今年7月进入初期临床试验。 对我们来说，这是一个重大及令人兴奋的里程碑 我想要给你们留下两个主意。 第一个是 如果我们这个研究有什么特别的话， 那是较少的科学更多的战略 给了我们一个社会试验 它向我们显示了什么是可能发生的， 如果我们开放和诚实 在发现化学研究最早期 尽我们所及之力。

这一串字母和数字 标码和括弧 我想是可以通过短信发出 或者是微博到全世界 是我们这个合成物的化学身份。 我们最需要的信息 来自制药公司， 这信息 是有关早期药物雏形如何工作。 至今，这样的信息大多数是行业秘密。 所以我们正在寻求的 是下载惊人的成功， 两个原则，来自计算机学行业： 那就是开放源码和群体源码 尽快地，负责地， 把目标治疗法送给 癌症患者

这个商业模式需要我们都参与 这个研究借助于公共资源 它是由基金会资助的 另外，我在波士顿学到一样东西 那就是，你们所有人将都会为癌症治疗做事 - 我很喜欢。 有人骑单车跨州，有人走路过河 （笑声） 我在哪里都没有见过 如此独特地 支持癌症研究。 我还要感谢你们 感谢你们的参与，你们的合作 更多的是你们对我们的信心。

（鼓掌）