Jay Bradner: Nghiên cứu ung thư mã nguồn mở

Tôi chuyển đến Boston 10 năm trước, từ Chicago, với hứng thú nghiên cứu về ung thư và hóa học. Bạn có thể đã biết Hóa Học là môn khoa học về chế tạo phân tử -- hoặc đối với tôi, chế tạo thuốc chữa ung thư mới. Và bạn cũng có thể đã biết rằng, đối với khoa học và y học, Boston hơi giống như một cửa hàng kẹo. Bạn không thể vượt qua một biển dừng ở Cambridge mà không đâm phải một sinh viên cao học. Quán bar được gọi là Điều Kì Diệu Của Khoa Học. Biển quảng cáo nói "Không gian thí nghiệm có sẵn."

Và công bằng mà nói trong 10 năm nay, chúng ta đã hoàn toàn chứng kiến sự khởi đầu của một cuộc cách mạng khoa học -- trong y học gen. Chúc ta biết nhiều về bệnh nhân đến phòng khám bây giờ hơn bao giờ hết. Và chúng ta có thể, cuối cùng, trả lời câu hỏi mà đã gây áp lực trong nhiều năm: tại sao tôi lại bị ung thư? Thông tin này khá là choáng. Bạn có thể đã biết rằng, đến thời điểm hiện tại - bình minh của cuộc cách mạng, chúng ta đã biết rằng có khoảng 40,000 loại đột biến độc lập ảnh hưởng tới hơn 10,000 gen, và rằng có khoảng 500 trong số các gen này là những nguyên nhân trực tiếp, gây nên bệnh ung thư.

Nhưng một cách tương đối, chúng ta có khoảng một tá dược phẩm chiến lược. Và sự thiếu thốn trong thuốc điều trị ung thư thực sự đã ập đến nhà tôi khi bố tôi được chuẩn đoán bị ung thư tuyến tụy. Chúng tôi không đưa ông ấy đến Boston. Chúng tôi đã không giải mã hệ gen của ông ấy. Chúng ta đã biết hàng thế kỉ cái gì gây nên căn bệnh quái ác này. Có ba loại protein -- Ras, MIC và P53. Đây là những thông tin cũ rích chúng ta đã biết từ những năm 80, nhưng vẫn chưa có loại thuốc nào tôi có thể kê cho một bệnh nhân với căn bệnh này hay với bất kì khối u rắn nào bị gây nên bởi ba kị sĩ của ngày tận thế bệnh ung thư. Không có bất kì thuốc nào chữa Ras, MIC, hay P53.

Và bạn có thể đặt câu hỏi: Tại sao lại thế? Và một câu hỏi rất khó thỏa mãn, nhưng một cái khoa học là, nó quá khó. Vì vậy cho bất cứ lí do nào, ba loại protein này đã chạm đến lĩnh vực mà theo ngôn ngữ ngành gọi là các gen vô phương cứu chữa -- điều này giống như việc không thể dùng một chiếc máy tính hay không thể đi bộ trên Mặt Trăng. Đó là một thuật ngữ kinh khủng trong ngành. Nhưng nó có nghĩa là chúng ta đã thất bại trong việc nhận biết một bao mỡ ở những loại protein này, chuyển đổi thành cái mà chúng ta, như những thợ khóa của phân tử, có thể thiết kế thành một loại phân tử hữu cơ nhỏ hoạt động hay một thành phần thuốc.

Và bây giờ khi mà tôi đã học ngành Y Học Lâm Sàng và huyết học và ung thư cũng như cấy ghép tế bào, cái mà chúng ta có, chảy qua mạng lưới quy định của FDA (Cục Quản Lý Thực Phẩm và Dược Phẩm), là những chất này -- thạch tín, thalidomide (thuốc an thần) và dẫn xuất hóa học của khí nitơ mù tạt. Và đây là thế kỉ 21. Và vì vậy, tôi đoán bạn có thể nói rằng không hài lòng với hiệu quả và chất lượng của những loại thuốc này, tôi đã quay trở lại học Hóa với ý tưởng rằng có lẽ với việc học ngành khám phá hóa học và tiếp cận nó với bối cảnh thế giới mới đầy mạo hiểm của các nguồn mở, và các nguồn số đông, một mạng lưới hợp tác mà chúng ta truy cập thông qua các học viện, chúng ta có thể nhanh chóng mang đến phương pháp chữa trị chiến lược và hiệu quả đến bệnh nhân của chúng ta.

Vì vậy làm ơn coi đây là một công việc dang dở, nhưng tôi hôm nay muốn kể cho các bạn một câu chuyện về một loại ung thư hiếm gặp gọi là ung thư biểu mô đường chính diện, về loại protein ác tính, loại protein nan y đã gây nên căn bệnh ung thư này, gọi là BRD4, và về một loại phân tử được phát triển trong phòng thí nghiệm của tôi ở Học Viện Ung Thư Dana Farber gọi là JQ1, mà tôi đặt tên một cách trân trọng từ Jun Qi, nhà hóa học đã tạo nên loại phân tử này. BRD4 là một loại protein thú vị.

Bạn có thể hỏi bản thân mình, với tất cả những gì ung thư đang cố để có thể giết chết bệnh nhân, làm sao nó có thể nhớ là đó là ung thư? Khi nó hé mở hệ gen, chia tách thành hai tế bào và giải mã lại, tại sao nó lại không trở thành một con mắt, hay một lá gan, khi mà chúng có tất cả các gen cần thiết như vậy? Nó nhớ nó chính là ung thư. Và lí do vì sao ung thư, như bất cứ tế bào khác trong cơ thể, đặt các thẻ nhớ phân tử nhỏ, những miếng dán nhắc nhở nhỏ, để nhắc các tế bào "Tôi là ung thư; Tôi nên tiếp tục sinh sôi." Và những miếng dán nhắc nhở đó tham gia vào việc protein này và các protein khác cùng loại -- gọi là brodomain. Vì vậy chúng tôi tìm ra một ý tưởng, một lý do, rằng có thể, nếu chúng tôi tạo ra một nguyên tử có thể phòng ngừa được sự dính những mảnh giấy nhớ bằng cách thâm nhập vào các bao mỡ nhỏ nằm ở đáy của những tế bào protein quay, thì có thể chúng tôi sẽ thuyết phục được những tế bào ung thư, những tế bào liên kết với protein BRD4, rằng chúng không phải ung thư.

Và vì vậy chúng tôi bắt đầu tập trung vào vấn đề này, Chúng tôi thành lập những thư viện hợp chất và cuối cùng tìm ra cái này và những chất tương tự được gọi là JQ1. Không phải là một công ty dược phẩm, chúng tôi có thể làm một số thứ nhất định, chúng tôi có sự linh hoạt nhất định, mà một công ty dược phẩm không có. Chúng tôi bắt đầu gửi nó cho bạn bè chúng tôi. Tôi có một phòng nghiên cứu nhỏ. Chúng tôi đã nghĩ chỉ gửi đến cho mọi người và xem xem các phân tử phản ứng như thế nào. Và chúng tôi gửi nó đến Oxford, Anh nơi mà một nhóm các nhà tinh thể học tài năng cung cấp bức ảnh này, cái đã giúp chúng tôi hiểu một cách chính xác các phân tử hiệu quả như thế nào đối với loại protein đặc biệt này. Đó là cái chúng tôi gọi là một sự kết hợp hoàn hảo của sự phù hợp hình dạng, cực kì gần gũi.

Đây là một loại ung thư hiếm gặp, ung thư BRD4. Vì vậy chúng tôi làm việc với các mẫu vật chất thu thập được từ những nhà bệnh lý ở Bệnh Viện Phụ Nữ Brigham. Và chúng tôi chữa những tế bào đó với loại phân tử này, và quan sát thấy thứ gì đó vô cùng ngạc nhiên. Các tế bào ung thư, nhỏ, tròn và sinh sản nhanh, mọc lên những cái tay và phần mở rộng này. Chúng đang thay đổi hình dạng. Thực sự, tế bào ung thư đã quên chúng là ung thư và trở thành một tế bào bình thường.

Điều này làm chúng tôi vô cùng phấn khởi. Bước tiếp theo là áp dụng phân tử này lên chuột. Vấn đề duy nhất là không có mẫu chuột cho loại ung thư hiếm này. Vì vậy trong khoảng thời gian chúng làm thí nghiệm này, tôi đang chăm sóc cho một anh lính cứu hỏa 29 tuổi từ Connecticut người đang gần kề cái chết chính bởi bệnh ung thư hiểm nghèo này. Loại ung thư liên kết BRD4 này phát triển trong phổi trái của anh ta, và khi anh ta cho một ống phổi mà trong đó đã rỉ ra nhiều mảnh sạn. Và trong mỗi ca khám chúng tôi sẽ ném cái đó ra. Và chúng tôi tiếp cận bệnh nhân này và hỏi nếu anh ta muốn hợp tác với chúng tôi. Có thể nào chúng tôi lấy loại chất ung thư quý giá và hiếm có này thông qua ống ngực và mang nó sang thành phố và chuyển đến cho loài chuột rồi thử nghiệm lâm sàng với nguyên mẫu thuốc? Điều này có thể vô lý, và thực sự là bất hợp pháp nếu áp dụng trên người. Và anh ta đã đồng ý. Ở Trung Tâm Gia Đình Lurie cho Hình Ảnh Động Vật, đồng nghiệp của tôi, Andrew Kung, thành công đưa loại ung thư này lên chuột mà không cần phải chạm vào nhựa.

Và bạn có thể nhìn thấy mẫu chụp cắt lớp giải phóng Pezitron (PET) của một con chuột -- cái mà chúng tôi gọi là thú PET. Ung thư đang phát triển ở cái khối màu đỏ khổng lồ phía sau chi của loài vật. Và khi chúng tôi áp dụng hợp chất, sự liên kết với đường, thì sự phát triển nhanh chóng dần biến mất. Và trên cái con ở bên phải, bạn có thể thấy rằng tế bào ung thư đang phản ứng. Chúng tôi đã đang hoàn thiện các thí nghiệm lâm sàng trên bốn mẫu chuột của loại bệnh này. Và mỗi lần, chúng tôi đều nhìn thấy chỉ một thứ chung. Những con chuột bị ung thư mà sử dụng loại thuốc này sống, và những con mà không dùng thuốc bị chết.

Vì vậy chúng tôi bắt đầu suy nghĩ, một công ty dược phẩm sẽ làm gì ở thời điểm đó? Chắc là họ sẽ giữ bí mật cho đến khi họ mang nguyên mẫu thuốc biến nó thành một dược phẩm hoạt tính. Và chúng tôi đã làm ngược lại. Chúng tôi xuất bản một tài liệu miêu tả tìm tòi này từ giai đoạn nguyên mẫu sơ khai nhất. Chúng tôi cung cấp cho thế giới đặc tính hóa học của phân tử này, nhìn chung theo quy tắc thì là một bí mật. Chúng tôi nói cho mọi người chính xác làm thế nào để tạo ra nó. Chúng tôi đưa cho họ địa chỉ thư điện tử của mình, gợi ý rằng nếu họ viết cho chúng tôi, chúng tôi sẽ gửi cho họ miễn phí một mẫu phân tử. Chúng tôi cơ bản đã cố tạo ra một môi trường cạnh tranh hết mức có thể cho nghiên cứu này. Và điều này, thật không may, đã thành công.

(Cười)

Bởi vì bây giờ khi chúng tôi chia sẻ phân tử này, chỉ mới tháng 12 năm ngoái, tới 40 phòng thí nghiệm trên toàn Hoa Kì và hơn 30 phòng ở Châu Âu -- rất nhiều trong số họ là những công ty dược phẩm đang tìm cách để len vào bộ môn này, để chữa được căn bệnh ung thư hiểm nghèo đã, ơn trời, khá là mong muốn được nghiên cứu trong ngành đó. Nhưng thứ khoa học mà trở lại từ tất cả những phòng thí nghiệm về việc sử dụng loại phân tử này đã mang đến cho chúng tôi thông tin mà chúng tôi không thể một mình tìm ra được. Tế bào bạch cầu được chữa với loại hợp chất này chuyển thành những tế bào bạch cầu khỏe mạnh. Chuột bị bệnh u tủy, một loại bệnh không thể chữa được trong tuỷ xương, phản ứng mạnh mẽ với cách chữa trị bằng loại thuốc này. Bạn có thể biết rằng chất béo có trí nhớ. Thật tuyệt là có thể diễn đạt điều đó cho bạn. Và trong thực tế, loại phân tử này ngăn ngừa chất béo ở tế bào gốc này, khỏi việc nhớ là làm thế nào để béo lên cũng như việc chuột theo một chế độ ăn giàu chất béo, giống như bạn bè ở quê hương Chicago của tôi, thất bại trong việc chế tạo gan béo, một vấn đề y học lớn.

Điều mà nghiên cứu này dạy chúng tôi -- không chỉ với phòng thí nghiệm của tôi, mà cả học viện của chúng tôi, và Trường Y Harvard một cách tổng quát -- đó là việc chúng tôi có những nguồn đặc biệt ở các học viện cho việc phát minh ra thuốc -- các trung trâm của chúng ta mà đã thử nghiệm các tế bào ung thư một cách khoa học nhiều hơn bất kì nơi nào khác, chưa hề tạo ra được điều này. Với tất cả các lí do bạn thấy liệt kê ở đây, chúng tôi nghĩ rằng có một cơ hội lớn cho các trung tâm giáo dục tham gia vào việc nghiên cứu sớm nhất, đau đầu, và sáng tạo trong việc sản xuất nguyên mẫu thuốc.

Vậy cái gì tiếp đây? Chúng ta có phân tử này, nhưng nó hiện chưa phải là một loại thuốc. Và nó không có sẵn. Chúng ta cần phải sửa đổi nó sao cho chúng ta có thể kê cho các bệnh nhân. Và mọi người trong phòng thí nghiệm, theo dõi sát sao phản ứng với bệnh nhân, cảm thấy khá miễn cưỡng khi tạo ra một y phẩm tạo nên từ phân tử này. Ở đây tôi phải nói rằng chúng tôi có thể sử dụng sự giúp đỡ, am hiểu và sự tham gia hợp tác của bạn. Không giống như một công ty dược phẩm, chúng tôi không có nguồn hàng để có thể đặt cọc những phân tử này vào. Chúng tôi không có một đội ngũ bán hàng và nhân viên marketing có thể bảo chúng tôi làm thế nào để cạnh tranh loại thuốc này với các loại khác. Cái mà chúng tôi có chính là sự linh hoạt của một trung tâm học thuật để làm việc với những con người cạnh tranh, tâm huyết, năng nổ, hy vọng là được tài trợ đầy đủ để có thể mang những tế bào này đến các phòng khám khi cùng lúc duy trì khả năng để chia sẻ mẫu thuốc này toàn cầu.

Phân tử này sẽ sớm rời khỏi những chiếc ghế và đi vào một công ty mới thành lập nhỏ tên là Dược Phẩm Tensha. Và đây thực sự là phân tử thứ 4 đại khái là tốt nghiệp từ những ống tiêm nhỏ trong quá trình tìm kiếm thuốc của chúng tôi, hai trong số đó -- một loại thuốc tại chỗ cho các tế bào bạch huyết của da, một chất miệng cho việc điều trị hàng loạt u tủy -- sẽ thực sự đến bên giường bệnh cho lần thử lâm sàng đầu tiên tháng 7 năm nay. Đối với chúng ta, đây là một cột mốc lớn và đáng quan tâm. Tôi muốn để lại với các bạn chỉ hai ý. Đầu tiên là nếu có bất kì cái gì đặc biệt ở nghiên cứu này, thì nó ít tính khoa học hơn là tính chiến lược -- rằng điều này đối với chúng ta là một thí nghiệm mang tính xã hội, một thí nghiệm mà chỉ xảy ra nếu chúng ta cởi mở và trung thực trong giai đoạn sớm nhất của nghiên cứu hóa học phát minh nếu có thể.

Dãy số và chữ và biểu tượng và đóng mở ngoặc mà có thể được nhắn tin, tôi giả dụ, hoặc thông qua Twitter trên toàn cầu, là đặc tính hóa học của hợp chất đặc biệt. Và đó là những thông tin mà ta cần nhất từ các công ty dược phẩm, những thông tin về cơ chế hoạt động của những loại thuốc nguyên mẫu đầu tiên. Nhưng những thông tin này vẫn còn là điều bí mật. Và tôi thật sự tìm kiếm để tải về hai quy luật từ những thành công tuyệt vời của ngành công nghiệp khoa học máy tính: một của nguồn mở và một của nguồn số đông để nhanh chóng, một cách trách nhiệm tăng tốc cho sự ra đời của phương pháp chữa bệnh nan y cho bệnh nhân bị ung thư.

Bây giờ mô hình kinh doanh sẽ bao gồm tất cả các bạn. Nghiên cứu này được tài trợ bởi cộng đồng. Nó được tài trợ bởi các tổ chức. Và một điều tôi học được ở Boston rằng bạn, con người sẽ làm tất cả mọi điều cho ung thư -- và tôi trân trọng tất cả điều đó. Bạn đạp xe xuyên bang. Bạn đi bộ xuôi và ngược dòng sông. (Cười) Tôi chưa bao giờ thấy sự ủng hộ đặc biệt này cho việc nghiên cứu ung thư ở đâu cả. Và vì vậy tôi muốn cảm ơn các bạn vì đã tham gia, hợp tác và trên hết tin tưởng vào những ý tưởng của chúng tôi.

(Vỗ tay)