Джей Бреднер: Відкрите дослідження раку

Я переїхав в Бостон десять років тому з Чікаго, зацікавлений у вивченні хімії та розвитку раку. Ви напевне знаєте, що хімія - це наука про створення молекул або в моєму розумінні, нових ліків від раку. І ви напевне також знаєте, що стосовно науки і медицини Бостон як кондитерська. Ви не можете розгорнути знак зупинки в Кембриджі не зачіпаючи випускника. Бар називається Дзеркало Науки. На бігбордах написано "Лабораторія доступна".

І правдиво буде сказати, що за ці 10 років ми звичайно стали свідками початку наукової революції медицини геному. Тепер ми більше знаємо про пацієнтів, які відвідують нашу клініку, ніж будь-коли раніше. І нарешті ми спроможні дати відповідь на запитання яке було таким актуальним багато років: чому у мене рак? Ця інформація також доволі приголомшуюча. Ви також можете знати, до тепер, на самому світанку цієї революції ми знаємо, що існує близько 40 000 унікальних мутацій які негативно впливають на більше ніж 10 000 генів, і що 500 з цих генів є справжніми рушіями причин захворування на рак.

Досі, до порівняння - ми маємо близько десятка намічених засобів для лікування. І оця неспроможність ракової медицини справді далась взнаки, коли у мого батька діагностували рак підшлункової залози. Ми не відправили його до Бостона. Ми не прослідковували його геному. Десятиліттями відомо, що спричиняє цю злоякісність. Це три протеїни: Ras, MIC та P53. Це стара інформація, яку ми знаємо десь з вісімдесятих, на даний час не існує ліків, які можна приписати пацієнту з цією, чи будь-якою з інших, чисельних щільних пухлин, спричиненою цими трьома вершниками апокаліпсису, яким є рак. Не існує ліків ні від Ras, ні від MIC, ні від P53.

І ви явно можете запитати: чому так є? І дуже невтішне, однак наукове пояснення, це занадто складно. З будь-якої причини, ці три протеїни увійшли в мовний простір нашого питання, який називається невиліковним геномом; це як комп'ютер непридатний для пошуку чи місяць, до якого неможливо дійти пішки. Це жахливі реалії. Однак це означає, що ми не в змозі виявити ділянки цих білків, в які ми, як молекулярні слюсарі можемо приладнати активну, маленьку, органічну молекулу або лікувальну речовину.

Тепер, оскільки я мав практику з клінчної медицини, і гематології та онкології, і трансплантації стовбурових клітин, що ми маємо натомість, що струменіє крізь регуляторну мережу FDA, де ці субстанції - миш'як, талідомід і ці хімічні похідні азотистого іприту. І це 21-ше століття. Відтак, гадаю ви б сказали - невдоволений виконанням і якістю цих видів медикації я повернувся до вивчення хімії з ідеєю, що, можливо, вивчаючи галузь дослідної хімії і наближаючись до неї, в контексті цього чудового нового світу з відкритим вихідним кодом, краудсорсінгом, мережею для спільної роботи, до якої ми маємо доступ всередині університету, ми можемо значно швидше надати сильнодіючі і цільові терапії нашим пацієнтам.

І тому, будь ласка, розглядайте це як не завершену працю, але сьогодні я хочу розповісти вам історію про дуже рідкісний вид раку, який називається карцинома середньої лінії, про білкову мішень, яка не підлягає лікуванню і спричиняє цей рак, яка називається BRD4, і про молекулу, розроблену в моїй лабораторії в Інституті раку Дани Фарбер, яка називається JQ1, яку ми лагідно назвали в честь Джана К'юі, хіміка, що створив цю молекулу. Зараз BRD4 - цікавий протеїн.

Ви можете запитати себе, з усіма тими речами, якими рак намагається вбити нашого пацієнта, як він пам’ятає, що він є раком? Коли він згортає свій геном, ділиться на дві клітини і знову розмотується, чому він не перетворюється на око, на печінку, адже має всі необхідні для цього гени? Він пам'ятає що є раком. І справа в тому, що рак, як кожна клітина тіла, розміщує маленькі молекулярні закладки, маленькі наліпки, які нагадують клітині "Я рак. Я повинен продовжувати рости." І ті наліпки включають цей та інші протеїни цього класу, так звані бромодомени. Отже ми розвинули ідею, припущення, що можливо, якби ми зробили молекулу, що б запобігала наклеюванню наліпок, заходячи в маленьку западину в основі цього згорнутого білка, тоді можливо вдастся переконати ракові клітини, звичайно ж ті залежні від протеїну BRD4, що вони не ракові.

І відтак ми почали працювати над цїєю проблемою. Ми створили бібліотеку сполук і нарешті досягли успіху в цій та схожих речовинах, які носять назву JQ1. Тепер, не маючи статусу фармацевтичної компанії, ми могли зробити певні речі, зробити певні поступки, і я поважаю, що такі поступки не допускає фармацевтична індустрія. Ми тільки почали відсилати листи з ідеєю до наших дузів. Я маю маленьку лабораторію. Ми думали, що тільки відішлемо молекулу цим людям і побачимо як вона буде поводитись. І ми відіслали її до Оксфорда в Англії, де група талановитих кристалографів надали зображення, яке допомогло нам точно зрозуміти як саме ця молекула є такою ефективною проти білка-мішені. Це саме те, що ми називаємо ідеальною відповідністю форми взаємодоповнюваності або рука в рукавичці.

Тепер, це дуже рідкісний вид раку цей BRD4-залежний рак . Тож ми працювали зі зразками матеріалу, які були зібрані молодими патологами в лікарні Brigham Women's. Поки ми лікували ці клітини цією молекулою, ми спостерігали щось справді вражаюче. Клітини раку, маленкі, округлі й що швидко діляться, пускали відростки і відгалуження. Вони змінювали форму. По суті клітини раку забували, що вони ракові і ставали цілком здоровими клітинами.

Це нас дуже схвилювало. Наступним кроком було б випробування цієї модекули на мишах. Єдиною проблемою було те, що немає зразка цього рідкісного раку в мишей. І під час того як ми проводили ці дослідження, я піклувався про 29-річного пожежника з Конектикута, який був майже прсмерті від цього невиліковного раку. Цей BRD4-залежний рак ріс в його лівій легені, де була вставлена грудна трубка, що осушувала залишки розпаду. І після кожної зміни медсестр ми все це викидали. Відтак ми звернулись до цього пацієнта і запропонували співпрацювати з нами. Чи могли б ми взяти цей дорогоцінний матеріал рідкісного виду раку з його грудної трубки і перевести його через місто, ввести його в мишей, і спробувати провести клінічне дослідження та імітувати процес з прототипом препарату? Ну, це б було неможливо і точно - незаконно - робити це на людині. І він зробив нам цю ласку. В Lurie Family Center for Animal Imaging мій колега, Ендрю Кунг, виростив цей рак успішно в мишей навіть не торкаючись пластику.

І ви бачите це сканування позитронно-емісійної томографії миші, яку ми називаємо тваринною позитронно-емісійною томографією. Рак росте у вигляді цієї червоної величезної маси в задній кінцівці тварини. І після того як ми піддали її дії нашої сполуки, ця залежність від цукру, цей швидкий ріст сповільнився. А в тварини праворуч, ви бачите, що рак прореагував. Ми вже завершили клінічні випробування на чотирьох моделях цієї хвороби в мишей. І кожного разу ми спостерігали те саме. Миші з цим раковим захворюванням, що одержують ліки - живуть, і ті, які не одержують - швидко гинуть.

І ми почали розмірковувати що б зробила фармацевтична компанія в цьому випадку? Ну, напевне вони б тримали це в таємниці, доки б не перетворили свого дослідного зразка ліків на діючу фармацевтичну речовину. Тому ми зробили все навпаки. Ми надрукували статтю, в якій описали відкриття на самій ранній стадії прототипу. Ми відкрили світові хімічні особливості цієї молекули, типово - таємницю в нашій галузі. Ми сказали людям як саме її виготовити. Ми роздали наші поштові адреси, пропонуючи, якщо вони напишуть нам - надіслати їм безкоштовну молекулу. Ми фактично намагалися створити найбільш змагальне оточення для нашої лабораторії, яке тільки можна було створити. І це, нажаль, стало успішним.

(Сміх)

Тому після того як ми поділились модекулою, тільки з грудня минулого року 40 лабораторій в США і ще 30 в Європі багато з яких - фармацевтичних компаній шукають зараз шляхів проникнення в цей простір, полюючи за цим рідкісним раком, який, на щастя, зараз є доволі бажаним предметом вивчення в цій індустрії. Але результати дослідження, які повертались з усіх цих лабораторій стосовно використання цієї молекули надали нам розуміння, якого б ми не мали продовжуючи це самостійно. Лейкозні клітини, які лікували цією сполукою, ставали нормальними білими кров'яними тільцями. Миші з множинною мієломою, невиліковною злоякісністю кісткового мозку різко відповідали на лікування цими ліками. Можливо ви знаєте, що жири володіють пам'яттю. Приємно бути спроможним продемонструвати це для вас. Насправді ця молекула запобігає цьому адипоциту, цьому жиру стовбурних клітин запам'ятати як продукувати жири, в миші на високожировій дієті, як люди з мого рідного міста Чикаго, не розвинули ожиріння печінки, що є головною проблемою медицини.

Чого ж навчило нас це розслідування, не тільки мою лабораторію, але й наш інститут і Гарвардську медичну школу, в загальному того, що ми маємо унікальні ресурси для наукової розробки лікарських засобів, що наш центр, який протестував можливо більше ракових молекур в науковий спосіб аніж будь-який інший, - ніколи не створив жодної самостійно. З усіх підстав перелічених тут ми думаємо, що існує велика можливість для наукових центрів брати участь в цій самій ранній, концептуально-складній і креативній дисципліні розробки прототипу меликаменту.

То що ж далі? Ми маємо цю молекулу, але це ще не таблетка. Пероральне застосування неможливе. Необхідно владнати це, а відтак ми зможемо забезпечити ліками наших пацієнтів. І всі в лабораторії, особливо після взаємодії з цими пацієнтами, почуваються змушеними виготовити ліки на основі цієї молекули. Саме тут я повинен сказати, що ми можемо використати вашу допомогу і ваше розуміння, вашу співпрацю. Навідміну від фармацевтичної компанії, в нас немає системи, куди б ми могли вносити наші молекули. В нас немає команд з продажу та маркетингу, які б могли нам сказати, як позиціонувати цей препарат проти іншого. Що у нас є так це - пристосованість академічного центру працювати з компетентними, вмотивованими, палкими, маю надію - добре фінансованими людьми, щоб перевезти ці молекули в клініку, зберігаючи нащу спроможність поділитись прототипом препарату з усім світом.

Ця молекула скоро залишить наші лави і перейде до малої починаючої компанії, яка називається Tensha Therapeutics. І насправді це четверта з цих молекул, що ніби випускається з нашої системи відкриття нових ліків, два з яких - ліки місцевого застосування від лімфоми шкіри, пероральна речовина для лікування множинної мієломи насправді надійде до моменту першого клінічного випробування в липні цього року. Для нас це головний і хвилюючий рубіж. Я хочу залишити вас тільки з двома уявленнями. Перше-це: якщо що-небудь є унікальним в цьому дослідженні, тоді тут менше науки аніж стратегії, що це для нас був соціальний експеримент, експеримент для з'ясування, що б сталося якби ми були такими відкритими і чесними, на самій ранній фазі відкриття хімічного досліду, якими ми тільки могли б бути.

Ця низка букв і цифр, символів та інтервалів, які можна було б написати, я припускаю, або опублікувати на Твітері по всьому світі, є хімічною тотожністю нашої пробної сполуки. Це інформація, яка найбільш потрібна нам від фармацевтичної компанії, інформація, як ці ранні прототипи ліків можуть працювати. Досі ця інформація, в основному, є таємною. І таким чином ми дійсно прагнемо почерпнути з дивовижного успіху наукової комп'ютерної індустрії два основних правила: опенсорсингу і краудсорсингу швидко, відповідально прискорити доставку цільової терапії пацієнтам хворим на рак.

Тепер модель бізнесу зачіпає всіх вас. Це дослідження фінансується громадськістю. Воно фінансується фондами. І ще про одну річ я дізнався в Бостоні, що ви, люди, зробите все заради раку, і мені це подобається. Ви їдете на велосипеді по всьому штату. Ви йдете вгору і вниз по річці. (Сміх) Я ніколи не бачив взагалі ніде цієї унікальної підтримки дослідження раку. І тому я хочу вам подякувати за вашу участь, співпрацю і найбільше за все за вашу впевненість в наших ідеях.

(Оплески)