Danny Hills: Proteomikler aracılığı ile kanseri anlamak

Şu an biraz heyecanlı olduğumu belirtmek istiyorum çünkü seyirciler arasında kanseri benden daha iyi bilen pekçok insan var ve ben de kanser hakkında değişik düşünmemiz gerektiği ile ilgili radikal birşeyler söylemek üzereyim. Ama aslında bir yandan da aslında olmam gerektiğinden daha az heyecanlıyım çünkü bu konuda haklı olduğumdan hemen hemen eminim. (Gülüşmeler) Aslında bence bu, gelecekte kanser tedavisinde esas kullanılan yöntem olacak. Kanserden bahsetmek için, aslında öncelikle-- durun şu büyük slaytı göstereyim. Önce size genomik ile ilgili farklı bir bakış açısı sunmaya çalışacağım. Etrafta olan biten diğer şeylerin yanında büyük resmi de göreceli olarak göstermek istiyorum-- daha sonra da şimdiye kadar çok duymadığınız bir konu olan proteomik'ten bahsedeceğiz. Bunları açıklamak, bence kanseri ne şekilde tedavi etmeye başlayacağımıza ilişkin farklı fikirlerin oluşmasını sağlayacaktır.

Önce genomik ile başlamama izin verin. Çok popüler bir konu. En çok birşeyler öğrendiğimiz alan. En yeni ufuk burası. Ama bazı kısıtları var. Özellikle de, genomun vücudunuzun neredeyse bir ozalit kopyası olduğu benzetmesini duymuşsunuzdur. Eğer gerçek olsaydı çok süper olurdu, ama değil. daha çok vücudunuzdaki parçaların bir listesi. Farklı şeylerin nasıl birleştiğini, neyin neye sebep olduğunu göstermiyor. Eğer bir benzetme yapacak olursam, diyelim ki iyi bir restorantla, sağlıklı bir restorantla sağlıksız bir restorantı birbirinden ayırdetmeye çalışıyorsunuz, ve elinizdeki tek şey de bunların kilerlerindeki malzemelerin listesi. Bu şuna benziyor, bir Fransız restorantına gidiyorsunuz ve kilerı inceliyorsunuz, bakıyorsunuz ki kilerde sadece margarin var ama tereyağı yok, şöyle diyebilirsiniz: ' Ah, burada neyin yanlış gittiğini buldum, onları daha sağlıklı yapabilirim.' Büyük ihtimalle bu duruma uyan özel durumlar da vardır. Mesela sadece kilere bakarak bir Fransız Restorantı ile Çin restorantı arasındaki farkları gösterebilirsiniz. Evet, malzemerin listesi size birşeyler söyler, ama bazen de size yanlış birşeyler söyler. Eğer çok fazla tuz görürseniz, çok tuz kullandıklarını, ya da buna benzer birşeyleri söyleyebilirsiniz. Ama bu çok sınırlıdır, çünkü buranın gerçekten sağlıklı bir restorant olduğunu anlamak için, yemeklerden tatmanız, mutfakta neler olup bittiğini bilmeniz gerekir, tüm bileşenlerin ortak ürününe bakmalısınız.

Yani ben bir insana sonra da o insanın genomuna bakarsam bunun gibi birşey. Genomun okuyabildiğimiz kısmı bir malzeme listesinden farksız. Gerçekten de zaman zaman kötü malzemeler bulduğumuz oluyor. Kistik Fibroz hastalığı bunz güzel bir örnek, kötü bir malzeme var, ve hastalık ortaya çıkıyor, yani hastalıkla malzeme arasında direkt bir bağlantı kurabiliyoruz. Ama çoğu şey için, gerçekte mutfakta ne olup bittiğini bilmeniz gerekir, çünkü genelde, hasta insanlar önceleri sağlıklı oluyorlar -- aynı genoma sahipler. Yani, aslında genom size daha çok yatkınlık hakkında bilgi veriyor. Yani esasında Asyalı biri ile Avrupa'lı biri arasındaki farkı malzemeler listesine bakarak söyleyebilirsiniz. Ama çok özel bazı durumlar haricinde genelde hasta bir insan ile sağlıklı bi insan arasındaki farkı söylemeniz pek mümkün değil.

Peki, o zaman genetik ile ilgili bu acayip popülerlik neden? En önemlisi, onu okuyabiliyoruz, ki bu müthiş bir şey. Bazı özel durumlara çok faydalı. Aynı zamanda biyolojinin müthiş bir teorik zaferi. Biyologların tam ve doğru olarak ortaya koyabildikleri bir teori. Darwin ve Mendel, ve benzerleri için temel bir teori. Teorik altyapıyı öngörmemizi sağlayan tek şey bu. Mendel'in kafasındaki gen fikri soyut bir fikirdi. Dawrın ise genlerin var olduğunu kabul ederek üzerlerine tamamlanmış bir teori kurdu. Daha sonra Watson ve Crick genleri aramaya başladılar ve aslında bulmayı da başardılar. Buna benzer şeyler fizikte her zaman olur. Bir kara delik öngörüsünde bulunursunuz, derken teleskopla bakarsınız ve oradadır, tam olacağını söylediğiniz yerde. Ama bu biyolojide oldukça nadir olur. Bu nedenle bu büyük başarı -- çok ama çok büyük-- neredeyse biyolojide yaşanan ulvi bir deneyim diyebiliriz. Darwin'in Evrim Teorsi de gerçekte çok temel bir teori.

Bu kadar popğler olmasının bir diğer nedeni onu ölçebiliyor olmamız, dijital. Ve aslında, Kary Mulis sayesinde, kendi mutfağınızda bile birkaç ilave malzeme ile, kendi genomunuzu ölçebilirsiniz. Mesela, genomu ölçerek, başka hayvanlara ne kadar yakın akraba olduğunuzu öğrendik bunu genoumuzun benzerliği ile yaptık, ya da yaşam ağacında, aile ağacındaki yakın akrabalarımızı öğrendik. Sadece genetik benzerliği karşılaştırarak bile genetik biliminden inanılmaz miktarda bilgi edinebilirsiniz. Elbette, tıbbi uygulamalarda, bu çok faydalı, çünkü bu doktorunuzun sizden aile öykünüzü alırken sorduğu bilgilerle aynı türde bir bilgi -- tek farkı büyük ihtimalle, genomunuzun tıbbi özgeçmişinizi sizden daha iyi biliyor olması. Yani genomunuzu okuyarak, aileniz hakkında sizin bildiğinizden çok daha fazlasını öğrenebiliriz. Ve büyük ihtimalle akrabalarınıza bakarak bulabileceğiniz bazı şeyleri genomunuza bakarak keşfedebiliriz, bazıları epey şaşırtıcı olabilir. ben 23veBen testini yaptım sonucunda şişman ve kel olduğum ortaya çıkınca epey şaşırdım. (Gülüşmeler) Ama bazen bundan gerçekten çok daha anlamlı ve faydalı şeyler öğrenebilirsiniz.

Ama genelde hastalandığınızda esas bilmek istediğiniz hangi hastalıklara yatın olduğunuzdan ziyade o an vücudunuzda neler olup bittiğidir. Bunu yapabilmek için de, esas yapmanız gereken genetik kısmından sonra olan bitenler genlerin ürettiği diğer şeylere bakmaktır. Proteomik işte bununla ilgili bir şey. Nasıl genom, tüm genleri bir araya getiren bir bilim dalı ise proteomik de tüm proteinleri inceleyen bilim dalı. Proteinler, vücudunuzda, hücreler arası sinyalleri taşıyan ufak maddeler -- aslında çalışan ufak birer makinalar. Olayın esas yaşandığı yer burası. Aslında, insan vücudunda sürekli bir karşılıklı iletişim mevcut. hücrelerin içinde ve aralarında sürüp gidiyor, birbirlerine ne zaman büyümeleri veya ölmeleri gerektiğini söylüyorlar. hastalandığınızda ise bu iletişimde bir bozukluk ortaya çıkıyor. Burada zor olan şu, ne yazık ki, elimizde bunları genomu ölçtüğümüz gibi ölçebilecek bir yöntem yok.

yani esas sorun ölçümleme -- eğer tüm proteinleri ölçmeye çalışırsanız bu çok karmaşık bir süreçtir. Yüzlerce adım gerektirir, ve çok ama çok uzun zaman alır. Vep proteinin ne kadarını ölçtüğünüz sonucu etkiler. Bir proteinin %10 değişmesi epek kayda değer olabilir, yani DNA gibi hoş, dijital bir şey değil. Ve basitçe en büyük problemlemimiz şu ki, biri bu sürecin içindeki herhangi bir aşamada bir dakikacık beklerse bir enzimi bir yerde bir saniye bırakırsa o andan itibaren yapılan tüm ölçümler işe yaramaz olacaktır. Bu nedenle insanlar bu şekilde ölçüm yaptıklarında çok tutarsız sonuçlara ulaşırlar. Çoğu kişi bunu yapmak için çok çalıştı. Ben de birkaç kez denedim bu probleme baktım, ve sonunda vaz geçtim.

Sonra David Agus isimli bir onkolog (kanser uzmanı) beni aramaya başladı. Applied Minds, sorunlarının çözülmesini isteyen çok kişiden pek çok telefon alır, ben de bu telefonun geri aranma ihtimalinin düşük olduğunu düşündüm ve aramayı sürekli erteledim. Sonra bir gün, aynı gün içinde John Doerr, Bill Berkman ve Al Gore beni aradı ve hepsi David Agus'un telefonuna cevap vermemi söyledi. (Gülüşmeler) Ben de "En azından epey bağlantısı olan bir adam" diye düşündüm. (Gülüşmeler) Böylece konuşmaya başladık, Bana " Proteinleri ölçümlemenin daha iyi bir yoluna ihtiyacım var." dedi. Ben de ona "Ben de çok denedim, pek kolay olmayacak." dedim. O da bana "Yo, yo, buna gerçekten ihtiyacım var. Her gün, içlerinde neler olup bittiğini göremediğimizden pekçok hastanın ölümünü izliyorum. Bunu yapmanın bir yolu olmalı." dedi. Ve bana ne zaman ihtiyacı olduğunu gösteren özel örnekleri bir bir gösterdi. Ve fark ettim ki, vay canına, bunu başarabilirsek gerçekten bir fark yaratabiliriz. Sonunda dedim ki, " Tamam, bir bakalım."

Applied Minds'da herhangi birinden gelecek fon veya izine ihtiyaç duymadan ilgilendiğimiz bir konuya eğilmemizi sağlayacak kadar birikim mevcut. Biz de bu fikir ile uğraşmaya başladık. Ve bunu yaptıkça, fark ettik ki esas sorun -- kahveden bir yudum almak bile olabilir-- karmaşık süreçleri insanlar yürütüyor ama esas yapılması gereken şey bir nevi montaj bantı yapar gibi süreci otomatik hale getirerek, proteomikleri ölçecek robotlar üretmek. Biz de bunu yaptık. David ile birlikte, önce Uygulamaları Proteomik adında ufak bir şirket kurduk, bu şirketle proteinleri çok tutarlı bir şekilde ölçebilen robotik iş bantlarını ürettik. Size protein ölçümünün nasıl olduğunu göstereceğim.

Basitçe yaptığımız şu hastadan bir damla an alıyoruz ve bu bir damla kanın içindeki proteinleri ağırlıklarına ne kadar kaygan olduklarına göre sıralıyoruz ve bir görsel oluşturuyoruz. Böylece, gerçek anlamda bir damlacık kanı kullanarak binlerce özelliğe bakabiliyoruz. yarın bir örnek daha alabiliriz, proteinlerinizin yarınki örnekte daha farklı olduğunu görebilirsiniz -- yemek yedikten sonra ya da uykudan sonra da farklı olacaklardır. Bize gerçekten içeride ne olup bittiğni söylüyorlar. Bu resim size bulanık koca bir leke gibi görünüyor olabilir, ama aslında beni bu konuda çok heyecanlandıran resimlerden biri doğru yolda olduğumuzu hissetmemi sağladı. Bu resimi yaklaştırırsam size ne demek istediğimi gösterebilirim. Proteinleri sıralıyoruz -- soldan sağa doğru elde ettiğimiz parçacıkların ağırlıklarına göre sıralanmış durumdalar. YUkarıdan aşağıya ise kayganlıkları sıralanmış durumda. Size birazını gösterebilmek için yaklaştırıyorum. Bu çizgilerden her biri bir proteinin bir parçasından elde ettiğimiz sinyalleri temsil ediyor. Bu ufak gruplar içinde çizgilerin nasıl oluştuğunu görebilirsiniz....bum...bum....bum.... Bunun nedeni ağırlığı çok hassas bir şekilde ölçüyor olmamız -- karbon atomunun farklı izotopları var ve eğer üzerinde fazladan bir nötron varsa onu aslında farklı bir kimyasal olarak ölçüyoruz. Yani aslında her bir izotopu farklı ölçüyoruz.

Bu, size yaptığımız şeyin ne kadar ince bir hassasiyette olduğunu gösteriyor. Bu resme bakmak aslında bir nevi Galileo olmak gibi birşey, teleskop kullanarak yıldızlara ilk defa bakıyorsunuz, ve sonrasında da birden "Vay canına, tahmin ettiğimizden çok daha karmaşıkmış" diyorsunuz. Ama oradaki şeyleri görebiliyorsunuz yani onların özelliklerini görebiliyorsunuz. Paternler bulmak için aramanız gereken özgül işaretler bunlar. Bununla şunu yapabilirizi mesela iki hastaya bakabiliriz, bunlardan biri bir ilaca cevap vermiş, diğeri ise cevap vermemiş olsun, ve şu soruyu sorabiliriz "Bu hastaların içlerinde olup biten şeydeki fark nedir?" ve böylece bu ölçümleri yeterince hassas yaparak iki hastanın sonuçlarını üst üste koyup aralarındaki farka bakabiliriz.

Burada Alice'in sonuçları yeşil renkli Bob'unkiler ise kırmızı. Bunları üst üste koyuyoruz. Bu erçek bir veri. Burada görebildiğiniz gibi çoğu üstüste geliyor, sarı renkte. Ama sadece Alice'de olan şeyler ya da sadece Bob'da olan şeyler de var. Ve bu ilaca cevap verelenlerde bunların belirli paternleri olduğunu buluyoruz. Gördüğümüz şu, kanlarında bu ilaca yanıt vermelerine neden olan bir durum mevcut. Bu proteinin hangi protein olduğunu bilmeyebiliriz ama bu hastalığa karşı verilecek yanıtı gösterebilecek bir marker bu. Bence bu şu hali ile bile tıbbın pekçok alanında inanılmaz faydalı. Ama aslında, bence bu gelecekte kanseri nasıl tedavi edeceğimizin de bir başlangıç noktası. Kanser konusuna girelim biraz da.

Kanser ile ilgili olan şu -- bu konulara el attığımda kanser ile ilgili hiçbir şey bilmiyordum, ama David Agus ile çalışırken kenserin çu anda nasıl tedavi edildiğini izlemeye başladım ve kanserli dokunun alındığı ameliyatlara girdim. Buna baktığımda, kansere olan yaklaşımımız bana çok mantıklı gelmedi. Bunun kafama yatması için nereden geldiğini anlamam şart. Bizler, kanseri bir bulaşıcı hastalık gibi tedavi ediyoruz. Sanki içinize girmiş ve öldürülmesi gereken bir şey gibi. Bu önemli bir model. Bu teorik modelin biyolojide gerçekten de çok iyi çalıştığı bir durum var --, o da hastalıklardaki mikrop teorisi. Doktorların genelde eğitim aldığı konu tanı koymak -- yani sizi bir nevi kategorize etmek ve o tanıya özgü bilimsel olarak kantılanmış bir tedavi uygulamaktır. Bu, bulaşıcı haslatıklar için çok iyi çalışan bir model. Eğer sifiliz (frengi) hastasıysanız sizi bu kategoriye dahil edebilir ve size pensilin verebiliriz. İşe yaradığını biliyoruz. Eğer sıtma olursanız, size kinin ya da benzer bir türevini veririz. Doktorların eğitim aldıkları temel konular bunlar. Bu, enfeksiyon hastalıklarında adeta bir mucize gibi çalışıyor. Doktorlar bunu yapmamış olsaydı, şu anda bu konuşmayı dinleyen pekçok kişi hayatta olmazdı.

Şimdi bunu bakış açısını kanser gibi sistemik bir hastalığa uygulayalım. Kanser ile ilgili olan sorun şu, o vücudunuzun içindeki yabancı bir madde değil. Vücudunuzun ta kendisi, sadece bozulmuş durumda. Vücut içindeki iletişiminiz bir şekilde karşımış. Bu iletişimi ne şekilde tanıyabiliriz? Şu an yapmakta olduğumuz şey, vücudu bölgelerine ayırmak -- biliyorsunuz, kanserin nereden çıktığına göre. -- ve sizi kanserin hangi vücut bölgesinde çıktığına göre farklı sınıflara ayırıyoruz. Daha sonra da akciğer kanseri prostat kanseri ve mem kanseri için farklı farklı klinik deneyler yapıyoruz, bunlara sanki farklı hastalıklarmış gibi davranıyoruz, ve bu hastalıkları bu şekilde ayırmak esas ters giden şeyle de ilgili. Elbette, ter giden şeyin ne olduğu ile çok fazla ilgisi yok. Çünkü kanser sistemin iflasıdır. Aslında, düşünüyorum da, sanırım kanserden bir nesne gibi bahsetmek bile hata. Bence bu büyük bir hata. Bence kanser bir sıfat olmalı. Sahip olduğumuz bir yapının kanserleşmesinden bahsetmeliyiz sahip olmadığımız değil. Bu tümörler, bunlar kanserin belirtileri. Büyük ihtimalle vücudunuz her an kanserleşiyor. Ama vücudunuzda bu durumu kontrol altında tutacak çok fazla savunma sistemi de var.

Size kanseri bir fiil olarak kullanma konusunda bir fikir vermesi açısından bir örnek vereyim. Düşünün ki sıhhi tesisatçılık hakkında hiç bilgimiz yok, ama onun hakkında şöyle konuşuyoruz, bir gün eve geliyoruz ve mutfakta bir sızıntı keşfediyoruz ve diyoruz ki "Of, evimde su var." Onu ayrıştırabilriz.-- muslukçu şöyle diyebilir, "Eee, peki su nerede?" "Mutfakta". "Ah o zaman sizin sorununuz mutfak suyu olmalı." Burada olan şey hemen hemen bu seviyede. "Mutfak suyu mu?" Herşeyden önce mutfağa girip orayı paspaslamamız gerek. Ayrıca eğer mutfakta lavabo açıcı kullanırsak bunun işe yarayacağını biliyoruz. Ama sorun oturma odası suyu ise daha doğru olan çatıdaki katranı tamir etmek." Aptalca geliyor, biliyorum, ama yaptığımız hemen hemen bu. Eğer kanser olduysanız yerdeki suyu paspaslamayın demiyorum. Söylemeye çalıştığım bunun esas problem olmadığı; sadece problemin bir belirtisi.

Esas anlamamız gereken sürecin ne olduğu, ve bu da aslında proteonomik hareketler seviyesinde oluşuyor, vücudunuzun normalde yaptığı gibi neden kendi kendini tamir edemediği ile ilgili bir seviyede. Çünkü normalde, vücudunuz bu sorunla sürekli yüzleşiyor. Ya da evinizde sürekli bir su sızıntısı sorunu var. Ama ev onları tamir ediyor, süzüyor vesaire. demek ki esas ihtiyacımız olan esas olup biteni gösteren bir bir nedensel model. ve Proteomik, bize aslında böyle bir model kurma şansı veriyor.

David, benim Ulusal Kanser Enstitü'sünde bir konuşmaya davet etti. Anna Barker de oradaydı. Ben de bir konuşma yaptım ve dedim ki "Neden bunu yapmıyorsunuz?" diye sordum. Anna bana dedi ki, "Çünkü kanser hastaları asla bu şekilde konuya bakmazlar. Esas yapacağımız şey, kanser alanı dışında çalışan insanlardan kanser ile ilgili çok şey bilen doktorlarla bir araya gelmelerini sağlayarak bir program hazırlamak ve farklı araştırma programları planlamak. Böylece David ve ben, bir program baş vurduk ve USC'de bir kurul oluşturuk. Bu kurulda dünyadaki en iyi onkologlarından bazıları dğnyanın en iyi biyologlarından bazıları mevcut, Cold Spring Harbor'dan Stanford, Austin'e kadar -- Tek tek yerleri ve isimleri saymayacağım-- Bunu beş yıl sürecek ve kanser hastalığı için bahsettiğim gibi bir model kuracak bir proje için oluşturduk. Şu an fareler üzerinden çalışıyoruz. Bu süreç içinde pek çok fareyi öldüreceğiz, ama hepsi insanlığa bir fayda sağlayarak ölecekler. Aslında illeride ulaşmak isteyeceğimiz nokta kanserin ne zaman orataya çıktığı ortaya çıkarken ne gibi değişikliklere neden olduğu, ve hangi tedavilerin kanseri tedavi edebildiği bilgilerini içeren bir öngörü modeli.

Size, gelecekte kanser tedavisinin nasıl olacağını temsil eden bir resim öizmeme izin verin. Bence sonunda, bir kez bu tip insan modellerinie sahip olursak, ki mutlaka bir gün olacağız -- Yani bizim ekibimiz tam bu noktaya varamayabilir ama en sonunda aynen hava durumu için kullandığımız global iklim modeli gibi bir model olacak. Model içinde bu proteomik dönüşüm sırasında ortaya çıkan süreçlere ait çok fazla sayıda ve çok fazla seviyede bilgi olacak. Ve bu modeli kullanarak sizin özel kanserinizi simüle edebileceğiz. Aynı şey ALS için de ya da diğer sistemik nörodejeneratif hastalılar, ve benzerleri için de geçerli -- Size özel bir simülasyon yapacağız, herkese uyarlanabilir genel bir sümülasyon değil, aksine vücudunuzun içinde nele olup bittiğini gösterecek.

Bu simülasyonu kullanarak size özel bir grup ardışık tedavi seansı yapmamız mümkün olacak, bunlar çok hafif tedaviler olacak, çok düşük dozlu ilaçlar. Ya da diğer ufak şeyler "Bugün yemek yeme" gibi, ya da ufak dozlu kemoterapiler, belki biraz radyasyon tedavisi. Elbette gerektikçe cerrahi de uygulayacağız. Ama sizi sağlığınıza geri döndürmek ve vücudunuza yardımcı olmak için size özel bir tedavi programı tasarlanmış olacak. Çünkü, eğer düzgün destek verirsek vücudunuz bu durumu düzeltmek için elinden geleni yapacak. Bir nevi alçıya almak gibi. Yani aslında vücudunuzun kanseri tamir etmek için halihazırda pekçok mekanızması mevcut bize düşen sadece onları işlerini yapabilmeleri için doğu şekilde desteklemek.

ben, kanserin gelecekteki tedavi yönteminin bu şekilde olacağına inanıyorum. Elbette çok fazla çalışma ve araştırma gerelkiyor. Bu konuda , bizim takımımıza benzer çok fazla sayıda farklı grup oluşacaktır. Ama eninde sonunda herkes için, kişiye özel bir kanser tedavi yöntemi geliştireceğiz.

Çok teşekkür ederim.

(Alkışlar)