Bonnie Bassler: Bakteriler nasıl iletişim kurar?

Bakteriler, yeryüzünde yaşamakta olan en eski canlılardır. Milyarlarca yıldan beri buradalar ve "tek hücreli mikroskobik canlılar" olarak tanımlanabilirler. Tek hücreden oluşurlar ve kendilerine özgü bir özelliğe sahiptirler: Yalnızca bir parça DNA'ları vardır. Kişisel özelliklerini kodlamak için oldukça az sayıda gene ve genetik bilgiye sahiptirler. Bakteriler, ortamdaki besinleri tüketerek boyutlarını iki katına çıkarırlar ve sonra ortadan ikiye bölünürler. Böylece, bir hücreden iki hücre oluşur ve bu böyle devam eder. Büyürler ve bölünürler, büyürler ve bölünürler... Oldukça sıkıcı bir hayat gibi duruyor. Benim savunacağım şey ise, bu yaratıklar ile muhteşem bir etkileşim içinde olduğunuz.

Kendinizi insan olarak gördüğünüzü biliyorum, ben ise sizleri yaklaşık olarak şöyle görüyorum. Bu figür, standart bir insanı temsil ediyor. Adamın içindeki tüm çemberler ise, vücudunuzu oluşturan hücrelerin tümü. Her birimizde, "bizi biz yapan" ve yaptığımız tüm şeyleri yapabilme yeteneğini borçlu olduğumuz yaklaşık bir trilyon insan hücresi var. Ancak, hayatınızın herhangi bir anında vücudunuzun içinde ya da üzerinde 10 trilyon bakteri hücresi bulunuyor. Yani, bir insandaki bakteri hücrelerinin sayısı insan hücrelerinin sayısının 10 katı. Genetik kodunuzu oluşturan ve size o muhteşem özelliklerinizi veren DNA, yani A, T, G ve C'ler ise burada. Yaklaşık 30.000 adet gene sahipsiniz. Ancak, 100 kat daha fazla bakteri geni bütün yaşamınız boyunca vücudunuzun içinde ya da üzerinde bir rol oynuyor. Hücre sayısını baz alırsak, yani en iyimser haliyle, %10 insansınız. Ancak gen sayısını referans alacak olursak, %1 insansınız. Kendinizi "insan" olarak gördüğünüzü biliyorum, ancak ben sizi %90 veya %99 bakteri olarak görüyorum.

(Gülüşmeler)

Bu bakteriler, üzerimizde yolculuk yapan pasif yolcular değil. Aksine, oldukça önemliler ve hayatta kalmamızı sağlıyorlar. Bizi görünmez bir vücut zırhı ile kaplıyorlar ve bu zırh, çevresel etkilerden bizleri koruyarak sağlıklı kalmamızı sağlıyor. Besinimizi sindiriyorlar, vitaminlerimizi üretiyorlar ve hatta kötü mikropları dışarıda tutması için bağışıklık sistemimizi eğitiyorlar. Bize yardımcı olan ve hayatta kalmamızı sağlayan bu müthiş şeyleri yapmalarına rağmen, kimse onlardan övgüyle bahsetmiyor. Ancak oldukça kötü şeylere de neden olabildiklerinde dikkatimizi çekiyorlar. Yeryüzünde her çeşit bakteri bulunuyor. Bu bakterilerden bazıları, vücudunuz üzerinde hiçbir göreve sahip değil. Ama vücudunuza girerlerse sizi oldukça hasta yapabilirler.

O halde, bakterilerin yaptığı iyi şeyleri mi düşünmek istiyorsunuz? Yoksa bakterilerin yaptığı kötü şeyleri mi? Aklımızı kurcalayan ilk soru bakterilerin nasıl olup da herhangi bir şey yapabildikleri idi. Demek istediğim, bakteriler o kadar küçük ki, onları görebilmek için mikroskop gerekiyor. Yalnızca büyümek ve bölünmekten ibaret sıkıcı bir yaşantıları var ve herkes onları asosyal organizmalar olarak tanımlamakta. Dolayısıyla, çevre üzerinde bir etkiye sahip olabilmek için fazla küçük olduklarını düşündük. Ve, başka türlü bir bakteri hayatının imkansız olduğunu varsaydık.

Bunun için gerekli ipucu, Vibrio fischeri adındaki başka bir deniz bakterisinden geldi. Bu slaytta, labaratuvarımdaki birisinin deney tüpü içindeki sıvı bakteri kültürünü tutarken görüyorsunuz. Okyanustan gelen bu zararsız ve güzel bakterinin adı Vibrio fischeri. Bu bakterinin, tıpkı ateşböcekleri gibi, biyoluminesans yapma, yani ışık üretebilme yeteneği var. Burada hücrelere hiçbir şey yapmıyoruz. Yalnızca odadaki ışıkları kapattık ve fotoğraf çektik. Karşımıza şöyle bir sonuç çıktı.

Bize ilginç gelen şey, bakterilerin ışık üretebilmesi değil, ne zaman ışık ürettikleri idi. Farkına vardık ki, bakteriler yalnız olduğunda yani seyreltik süspansiyondayken, ışık üretmediler. Ancak belli bir hücre sayısına ulaştıklarında, bütün bakteriler aynı anda ışık üretmeye başladılar. Aklımıza gelen soru, bakterilerin, yani bu ilkel organizmaların, yalnız oldukları zaman ile topluluk içinde oldukları zaman arasındaki farkı nasıl bildikleri ve daha sonra nasıl toplu halde bir iş yapabildikleri idi. Bunu yapabilmelerini sağlayan şeyin, bakterilerin birbirleriyle konuşmasına imkan veren bir kimyasal dil olduğunu keşfettik.

Bu, benim bakteri hücremi temsil ediyor. Yalnızken, hiç ışık üretmiyor. Yaptığı şey, küçük moleküller salgılamak. Bu molekülleri hormonlar gibi de düşünebilirsiniz. Bunlar da kırmızı üçgenler. Bakteri yalnızken, bu moleküller serbestçe yüzüyor ve dolayısıyla ışık oluşmuyor. Ancak bakteriler büyüyüp bölündüklerinde ve hep beraber bu molekülü üretmeye başladıklarında, bu molekülün miktarı hücre sayısına bağlı olarak artıyor. Ve molekül miktarı, bakterilere kaç tane komşuları olduğunu söyleyebilecek bir seviyeye ulaştığında, bu molekülü tanıyorlar ve hep beraber ışık üretmeye başlıyorlar. Bioluminesans (canlı hücrelerde ışık enerjisi üretimi) böyle işliyor. Bakteriler, bu kimyasal sözcüklerle konuşuyor.

Vibrio fischeri'nin bunu yapmasının sebebi biyolojiden geliyor. İşte, okyanustaki hayvanlar için başka bir elektrik kaynağı. Vibrio fischeri bu mürekkepbalığının içinde yaşıyor. Bakmakta olduğunuz şey, bir Hawai Kısakuyruklu Mürekkepbalığı. Şu anda arkasını dönmüş vaziyette. Umarım, parlamakta olan iki lobu görebiliyorsunuzdur. Bu lobların içinde Vibro fischeri hücreleri yaşıyor ve çok sayıda olduklarından ışık üretiyorlar. Mürekkepbalığının bu üçkağıtçı bakterilere katlanmasının sebebi, onların ürettiği ışığa ihtiyaç duyması. İkisi arasındaki ortak yaşam şöyle işliyor: Bu küçük mürekkepbalığı, Hawai sahilinin çok yakınında, dizimizi geçmeyecek sığlıkta bir suda yaşıyor. Ve mürekkepbalığımız "noktürnal" olduğundan, yani yalnızca geceleri avlandığından, gündüzleri kendisini kumun içine gizliyor ve uykuya yatıyor. Mürekkepbalığı oldukça sığ bir suda yaşadığından, parlak gecelerde ayın veya yıldızların ışığı, bu sığ sudan geçerek mürekkepbalığına ulaşabiliyor. Mürekkepbalığı, bir çeşit kepenk geliştirmiş. Böylece bakterilerin yaşadığı o özel ışık organının üzerini açıp kapayabiliyor. Ayrıca, sırtında da detektörler var. Bu sayede, sırtına ne kadar ayışığı vurduğunu anlayabiliyor. Ve kepengi açıp kapayarak, ön tarafında bulunan bakterilerin ürettiği ışığın şiddeti ile, sırtına vuran ışığın şiddetini birbirine eşitliyor ki gölge oluşmasın. Yani mürekkepbalığı, bakterilerden gelen ışığı kendisinin açığa çıkmasını engelleyen bir korunma mekanizmasında kullanıyor. Böylece avcılar, mürekkepbalığının gölgesini göremiyor ve gölgenin geldiği yere bakarak mürekkepbalığını yakalayamıyor. Okyanusun "hayalet uçağı" gibi bir şey yani bu.

(Gülüşmeler)

Ancak, mürekkepbalığının şöyle bir problemi var: Ölmekte olan ve yoğun bir bakteri kültürü onun üzerinde yaşıyor, mürekkepbalığı sürekli olarak bu durumda kalamaz. Bu nedenle mürekkepbalığı her sabah güneş doğduğunda, kendisini kuma gömerek uykuya dalıyor ve sirkadyan(günlük) ritmine bağlı olan bir pompayı kullanarak bakterilerin yaklaşık yüzde 95'ini dışarı atıyor. Böylece bakteriler seyreltik haline geliyor, yani o küçük hormon molekülü yok oluyor ve ışık üretemiyorlar; ancak bu durum, mürekkepbalığının umrunda değil. Çünkü kumun içinde uyuyor. Gün içinde, geriye kalan bakteriler bölünerek molekülü serbest bırakıyorlar ve geceleri, yani mürekkepbalığının ihtiyacı olduğunda, ışık geri geliyor.

Önce, bakterilerin bunu nasıl yaptığını çözdük, daha sonra ise gerçek mekanizmanın ne olduğunu kavrayabilmek için moleküler biyolojinin araçlarını kullandık. Ve bakın ne bulduk: -Bu şekil, yine, bakteri hücremi temsil ediyor.- Vibrio fischeri'ın bir proteini var. Kırmızı kutu ile gösterilen bu protein, şu kırmızı üçgenleri, yani küçük hormon moleküllerini üreten bir enzim. Ve hücreler büyüdükçe, hep beraber o hormon molekülünü ortama serbest bırakıyorlar, böylece o molekülün miktarı artıyor. Bakterilerin hücre yüzeyinde bir de reseptör var. Bu reseptör, o molekül ile anahtar ve kilit gibi uyum içersinde ve tıpkı sizin hücrelerinizin yüzeyindeki reseptörlere benziyor. Molekül miktarı belirli bir seviyeye ulaştığında bu durum, hücre sayısı hakkında bir bilgi veriyor, ve molekül, o reseptöre kitleniyor böylece hücrelere "ışığı açmalarını" söyleyen bilgi iletiliyor ve ışık üretmeleri sağlanıyor.

Bunun ilginç olmasının sebebi ise, geçen 10 yılda bu durumun karanlıkta ışık üreten tuhaf bir bakteri çeşidine ait olmadığını, bütün bakterilerin buna benzer sistemlere sahip olduğunu keşfetmiş olmamız. Şunu anlıyoruz ki, bütün bakteriler birbiriyle konuşabiliyor. Kimyasal sözcükler üretiyorlar ve bu sözcükleri tanıyorlar, ve yalnızca bütün hücreler uyum içinde hareket ettiğinde amacına ulaşan grup davranışları sergiliyorlar. Bu olay için havalı bir ismimiz var: "Quorum sensing." (çoğunluk algılama) Kimyasal zarflarla oy kullanıyorlar, daha sonra oylar sayılıyor ve herkes sonuca bir tepki veriyor.

Bugünün konuşması için önemli olan şey, bakterilerin bu tarz kollektif şekillerde gerçekleştirdiği yüzlerce davranışın mevcut olması. Ama belki de sizin için en önemli olanı virulans, yani zehirlilik. Birkaç tane bakterinin vücudunuza girmesi ve bazı toksinler üretmesiyle olacak bir şey değil bu. Çok büyüksünüz, bunun sizin üzerinizde hiçbir etkisi olmaz. Anlıyoruz ki bakterilerin yaptığı şey, vücudunuza girmek, beklemek ve büyümek. Daha sonra bu küçük moleküller yardımıyla kendi sayılarını ölçüyorlar ve yeterli sayıya ulaştıklarını anladıkları zaman, hep beraber zehir salgılamaya başlıyorlar ve böylece oldukça büyük bir konağın bile üstesinden gelebiliyorlar. Bakteriler, hastalık yapma yetilerini daima çoğunluk algılama(quorum sensing) yöntemi ile kontrol ediyor. Bu mekanizmanın işleyiş şekli böyle.

Bu moleküllerin, yani kırmızı üçgenler ile betimlediklerimizin, ne olduklarını da araştırdık. Bu, Vibrio fischeri molekülü. Bu ise Vibrio fischeri'ın konuşurken kullandığı sözcük. Daha sonra diğer bakterilere bakmaya başladık. Bunlar, keşfettiğimiz moleküllerden yalnızca birkaçı. Umarım, moleküllerin birbirine benzediğini fark edebiliyorsunuz. Molekülün sol kısmı, bütün bakteri türleri için tıpatıp aynı. Ancak molekülün sağ tarafı, her bakteri türünde biraz değişik. Bu durum, her bakteri türünün kendilerine özgü bir dile sahip olmalarını sağlıyor. Her molekül yalnızca ve yalnızca kendi partneri ile uyum sağlayabiliyor. Yani bu konuşmalar, özel ve gizli konuşmalar. Bu konuşmalar, yalnızca tür içi iletişim için kullanılıyor. Her bakteri, kendi dili olan özel bir molekül kullanıyor ve böylece etrafta kendi türünden kaç tane bakteri olduğunu sayabiliyor.

Bu kısma kadar geldiğimizde, bakterilerin bu sosyal davranışlara sahip olmasını anlamaya başladığımızı düşündük. Ancak çoğu zaman aklımıza takılan şey, bakterilerin tek başlarına değil, yüzlerce farklı türden bakteri ile birlikte devasa bir karışım içinde yaşıyor olduklarıydı. Slaytta gösterilen şey de o. Bu, sizin cildiniz. Cildinizin mikroskop ile çekilmiş bir fotoğrafı bu şekilde. Vücudunuzun tamamı, buna benzer bir yapıda. Umarım ki resimde her türden bakterinin bulunduğunu görebiliyorsunuz. Düşünmeye başladık ki, eğer bu olay gerçekten bakteriler arası iletişim ve komşularınızın sayısını öğrenmek ile ilgiliyse, yalnızca kendi türünüzdekilerle konuşabilmek yeterli olamaz. Popülasyon içindeki diğer türden bakterilerin sayısını öğrenmenin de bir yolu olmalı.

Böylece, moleküler biyolojiye geri döndük ve farklı bakterileri incelemeye başladık. Ve öğrendik ki aslında, bakteriler birden fazla dil konuşabiliyor. Hepsinin kendi türlerine özgü bir sistemleri, yani "o benim" diyen bir molekülleri var. Ancak keşfettik ki, buna parelel olan bir ikinci sistem daha var, ve bu sistem tüm bakterilerde ortak. Bakterilerin, ikinci bir sinyal üreten ikinci bir enzimleri daha var ve bu enzimin kendi ayrı reseptörü mevcut. Yani bu molekül, bakterilerin ortak dili. Bütün bakteriler tarafından kullanılan bu dil, türler arası iletişimin aracı. Bu sayede bakteriler, kendi türlerinden kaç tane olduğunu ve diğer türlerden kaç tane olduğunu sayabiliyor. Daha sonra bu bilgiyi kullanıyorlar ve kimin azınlık ve kimin çoğunluk olduğuna bağlı olarak, hangi görevleri yapmaları gerektiğine karar veriyorlar.

Tekrar kimyaya dönüyoruz. Bu ortak molekülün ne olduğunu bulduk, son slaytımdaki pembe yuvarlaklar, o ortak moleküllerdi. Beş karbonlu oldukça küçük bir molekül bu. Önemli bir şey öğrendik ki, her bakteride tıpatıp aynı molekülü yapan tıpatıp aynı enzim var. Yani, bakterilerin tamamı türler arası iletişim için bu molekülü kullanıyor. Yani bu, bakterilerin Esperanto'su.

(Gülüşmeler)

Buraya geldiğimizde, bakterilerin bu kimyasal dil yardımıyla birbirleriyle konuşabildiğini öğrenmeye başladık. Ancak bu noktada aklmıza gelen şey, belki de bu durumu lehimize kullanabilecek olmamızdı. Bakterilerin tüm bu sosyal davranışlara sahip olduğunu ve bu moleküller yardımıyla iletişim kurduğunu anlattım. Bakterilerin yaptığını önemli işlerden birisinin de çoğunluk algılamayı kullanarak zehir salgılamaya başlamaları olduğunu da anlatmıştım. Düşündük ki, bu bakterileri sağır ve dilsiz hale getirirsek ne olur? Bu, yeni bir çeşit antibiyotik olamaz mı?

Hepinizin bildiği üzere, elimizdeki işe yarayan antibiyotiklerin sayısı azalıyor. Bakteriler ilaçlara karşı artık oldukça dirençliler; bunun nedeni de kullandığımız antibiyotiklerin tamamının bakterileri öldürüyor olması. Ya bakteri zarını patlatıyorlar, ya da bakteriyi, DNA'sını kopyalayamaz hale getiriyorlar. Bakterileri geleneksel antibiyotiklerle öldürüyoruz ve bu durum dirençli mutantların seçilmesine neden oluyor. Dolayısıyla, bulaşıcı hastalıkların tedavisinde küresel bir kriz ile karşı karşıyayız. Düşündük ki, bu bakterileri konuşamaz ve sayamaz hale getirecek birtakım davranışsal modifikasyonlar yaparak ne zaman zehir salgılayacaklarını bilmelerini engellersek ne olur?

Tam olayarak yaptığımız şey de buydu. İki farklı strateji izledik. İlkinde, türler içi iletişim sistemini hedef aldık. Gerçek moleküller gibi görünen, ama biraz farklı olan moleküller ürettik. Böylece ürettiğimiz moleküller, reseptörlere kitlendi ve bakterinin çevresinde gerçekten ne olup bittiğini öğrenmesini engelledi. Kırmızı sistemi hedef alarak, türe özgü ya da hastalığa özgü, anti-çoğunluk algılama molekülleri üretebilme imkânı bulduk. Aynı şeyi pembe sistem için de yaptık. Ortak molekülü alarak üzerinde biraz oynadık ve böylece türler arası iletişim sisteminin işlevini bozacak moleküller ürettik. Amaç, bunların bakterilere karşı geniş spektrumlu antibiyotikler olarak kullanılmaları.

Son olarak, size yalnızca stratejiyi göstereyim. Burada, yalnızca türler arası molekülü kullanıyorum ancak mantık tamamen aynı. Bildiğiniz üzere, bakteriler bir hayvana yerleştiğinde, -örneğimizdeki hayvan, bir fare- zehir üretmeye hemen başlamıyor. İçeri girdikten sonra büyümeye ve çoğunluk algılama moleküllerini salgılamaya başlıyor. Yeterli sayıda bakteri olduğunun farkına vardığında ise saldırıya başlayacaklar ve hayvan ölecek. Bu zehirli enfeksiyonları, tıpkı gerçek moleküller gibi görünen, ancak bu slaytta da gösteriğim üzere biraz farklı olan, anti-çoğunluk algılama molekülleri ile birlikte enjekte etmeyi başardık. Şimdi biliyoruz ki, eğer hayvana ilaçlara karşı dirençli bir zehirli bakteri ile birlikte üretmiş olduğumuz anti-çoğunluk algılama moleküllerini enjekte edersek, hayvan hayatta kalıyor.

Bunun, yeni nesil bir antibiyotik olduğunu ve en azından başlangıçta, direnç problemini çözmemizi sağlayacağını düşünüyoruz. Umuyorum ki, bakterilerin birbirleriyle konuştuğunu, kimyasal sözcükler kullandıklarını, ve yeni yeni öğrenmeye başladığımız üzere, oldukça karmaşık bir kimyasal sözlüğe sahip olduklarını düşünüyorsunuzdur. Elbette bu durum, bakteriye çok hücreli olma yeteneği kazandırıyor. Yani, TED ruhuyla, işleri birlikte yapıyorlar çünkü işbirliği fark yaratıyor. Böylece bakteriler, tek başlarına olsalar asla yapamayacakları görevlerin üstesinden işbirliği yardımıyla gelebiliyorlar.

Umuyorum ki, bu durumun çok hücreli yaşamın başlangıcı olduğuna sizleri de ikna edebilirim. Bakteriler, milyarlarca yıldan beri dünya üzerindeler. İnsanlar ise yalnızca birkaç yüz bin yıldan beri. Bakterilerin, çok hücreli organizasyon yapısının kurallarını belirlediğini düşünüyoruz. Düşünüyoruz ki, bakteriler üzerinde çalışma yaparak, insan vücundaki çok hücresellik ile ilgili çeşitli şeyler öğrenebiliriz. Prensipleri ve kuralları biliyoruz. Eğer onların işleyişini bu tarz ilkel canlılarda anlayabilirsek, umut ediyoruz ki bu bilgilerimiz diğer insan hastalıkları ve insan davranışlarını anlamamıza da yardımcı olacaktır. Bakterilerin, kendi türleri ile diğer türler arasındaki farkı ayırt edebildiğini öğrendiniz umarım. Bakteriler, bu iki molekülü kullanarak "ben" ve "sen" diyebiliyorlar. Bu, tıpkı bizlerin hem moleküler olarak hem de dışarıdan iletişim kurmamıza benziyor. Ben, moleküler iletişim kısmıyla ilgileniyorum.

Vücudunuzda tam olarak olan şey bu. Kalp hücreleriniz ile böbrek hücreleriniz her gün birbirine karışmaz. Bunun sebebi de, hücre gruplarının kim olduğunu ve görevlerinin ne olduğunu söyleyen bu moleküllerin işleyişinin arkasındaki kimyasal süreçlerdir. Tekrar etmek gerekirse, bu yöntemi bakteriler icat etti. Siz ise yalnızca fazladan birkaç zil sesi ve ıslık evrimleştirdiniz. Ancak tüm bu fikirler, inceleyebileceğimiz basit sistemler içersinde yer alıyor.

Son olarak tekrar etmek gerekirse, bu keşfin bizlere pratik yarar sağlayan bir tarafı var. Yeni bir ilaç türü olan anti-çoğunluk algılama moleküllerini de bu sayede ürettik. Ayrıca, bizlere faydalı olan bakteriler için çoğunluk algılamayı geliştiren moleküller de ürettik. Yani, moleküllerin daha iyi çalışması için o sistemleri hedef aldık. Vücudunuzun içinde ya da üzerinde 10 kat daha fazla bakteri hücresi olduğunu ve onların sizi koruduğunu hatırlayın. Yapmaya çalıştığımız başka bir şey de, bizlerle mutualist biçimde yaşayan ve daha sağlıklı olmanızı sağlayan bakteriler ile aramızdaki diyaloğu güçlendirerek bakterilere bu soylu görevlerinde yardımcı olmak.

Son olarak sizlere, Princeton, New Jersey'deki takım arkadaşlarımı göstermek istiyorum. Sizlere anlatmış olduğum her şey, bu resimdeki biri tarafından keşfedildi. Umuyorum ki yeni bir şeyler öğrendiğinizde, -doğal yaşamın nasıl işlediği mesela- gazetede bir şeyler okuduğunuzda, ya da birilerini doğal yaşam hakkında gülünç şeyler söylerken duyduğunuzda, o keşfin bir çocuk tarafından yapıldığını aklınıza getirirsiniz. Bilim, bu yaş grubu tarafından yapılıyor. Tüm bu insanlar 20-30 yaş arasındalar ve bu ülkedeki bilimsel keşiflerin arkasındaki esas gücü oluşturuyorlar. Onlarla çalıştığım için kendimi oldukça şanslı hissediyorum. Ben sürekli yaşlanıyorum ancak onlar hep aynı yaştalar. Ve bu yaptığım gerçekten çılgınca eğlenceli bir iş. Beni buraya davet ettiğiniz için sizlere teşekkür etmek istiyorum. Bu konferansa katılmak benim için büyük bir ayrıcalık.

(Alkış)

Teşekkürler.

(Alkış)