Džej Bredner: Princip "slobodnog pristupa" u istraživanju raka

Preselio sam se u Boston iz Čikaga, pre 10 godina, zanimali su me rak i hemija. Možda znate da je hemija nauka o pravljenju molekula ili, što se meni sviđa, novih lekova za rak. Možda takođe znate da je, što se nauke i medicine tiče, Boston neka vrsta poslastičarnice. U Kembridžu (u SAD), ne biste mogli da stavite ni saobraćajni znak za stop, a da ne udarite nekog studenta na doktoratu. Čak se i kafić zove "Čudo Nauke". Na bilbordima su oglasi "Imamo poslovni prostor za laboratoriju".

Može se reći da smo, u ovih 10 godina, svedoci samog početka naučne revolucije, koja se odnosi na genomsku medicinu. Sada znamo više nego ikada ranije o pacijentima koji nam dolaze u bolnice. Konačno smo u stanju da odgovorimo na pitanje koje se postavlja već toliko godina: Zašto imam rak? Informacije o tome su prilično zapanjujuće. Možda znate da, iako smo još na početku ove revolucije, znamo da postoji oko 40.000 jedinstvenih mutacija koje pogađaju više od 10.000 gena, i da, među tim genima, ima 500 gena koji zaista i utiču, i izazivaju rak.

Međutim, u poređenju sa tim, imamo oko desetak tzv. ciljanih lekova. Ova nesposobnost u lečenju raka me je lično pogodila, kad je moj otac dobio dijagnozu za rak pankreasa. Nismo ga doveli u Boston. Nismo sekvencionirali njegov genom. Već je decenijama poznato šta izaziva ovaj malignitet. To su tri proteina -- Ras, MIC i P53. To su stare informacije koje znamo još od 80-ih, a ipak ne postoji lek koji mogu da prepišem pacijentu koji ima ovaj ili bilo koji drugi od brojnih čvrstih tumora koje izazivaju ova tri jahača apokalipse koju zovemo rak. Nema leka usmerenog na Ras, MIC ili P53.

Mogli biste, s pravom, da pitate: zbog čega? Vrlo nezadovoljavajući, ali ipak naučni odgovor je da je suviše teško. Iz različitih razloga su, ova tri proteina ušla u jednu sferu u našoj oblasti koja se naziva "genom bez lekova" to je kao da kažemo "kompjuter koji ne pretražuje podatke" ili kad bismo rekli da je nemoguće hodati po Mesecu. To je grozan tehnički termin. Ali, to znači da nismo uspeli da identifikujemo "masni džep" u ovim proteinima, u koji bismo mogli da, kao molekularni bravari, ubacimo aktivni, mali, organski molekul ili komponentu leka.

Za vreme moje specijalizacije za kliničku medicinu hematologiju i onkologiju i transplantaciju matičnih ćelija, ono što je postojalo umesto toga, što je skakutalo kroz mrežu propisa Federalne Agencije za Lekove, su bile ove supstance arsen, talidomid i ovaj hemijski derivativ azotnog tzv. "senfnog gasa". A ovo je 21.vek. Budući da sam bio, u najmanju ruku, nezadovoljan učinkom i kvalitetom ovih lekova, počeo sam da učim hemiju sa idejom da možda, učeći tehniku otkrivanja hemijskih komponenti i pristupajući tome na način ovog vrlo novog sveta korišćenja tzv. koncepta slobodnog pristupa i tzv. grupnog pristupa tj. kolaborativne mreže koju koristimo u naučnim institucijama, da bismo mogli brže da ponudimo moćne i usmerene terapije našim pacijentima.

Molim vas da imate na umu da je ovo posao koji još traje, ali bih danas želeo da vam ispričam priču o vrlo retkom raku koji se zove karcinom srednje linije, i o ciljnom proteinu, proteinu za koji nema lekova koji se naziva BRD4, i o molekulu sintetisanom u mojoj laboratoriji u Dejna Farber Kancer Institutu koji smo nazvali JQ1, u čast Džun Či, hemičara koji je sintetisao ovaj molekul. BRD4 je zanimljiv protein.

Mogli biste da se zapitate, dok rak radi sve te stvari kojima pokušava da nam ubije pacijenta, kako se uopšte seti da je rak? Kada razmota svoj genom, podeli se na dve ćelije i ponovo se zamota, zašto ne postane oko, ili jetra, jer ima sve gene neophodne za to? Ali seća se da je rak. Razlog je taj da rak, kao svaka ćelija u telu, postavlja male molekularne oznake, samolepljive papiriće, koje podsećaju ćeliju, "ja sam rak, treba da nastavim da rastem." Te samolepljive poruke obuhvataju ovaj i druge proteine te klase, takozvane bromodomene. Mi smo razvili ideju, osnovu istraživanja, da, možda, ako bismo napravili molekul koji bi sprečio tu poruku da se zalepi tako što bi ušao u mali džep u osnovi ovog proteina koji se tu obrće, onda bismo mogli da ubedimo ćelije raka, naročito one koje su zavisne od BRD4 proteina, da one nisu ćelije raka, da nisu kancer.

Tako smo počeli da radimo na tom problemu. Napravili smo biblioteke hemijskih jedinjenja i, na kraju smo stigli do ove, i nekih sličnih supstanci nazvane JQ1. Budući da nismo farmaceutska kompanija, mogli smo da radimo neke stvari, imali smo izvesnu fleksibilnost, koju farmaceutska industrija nema. Jednostavno smo počeli da ovu supstancu šaljemo prijateljima. Moja laboratorija je mala. Pomislili smo da samo pošaljemo ovaj molekul drugima i vidimo kako se ponaša. Poslali smo ga u Oksford, u Englesku, gde je grupa talentovanih kristalografa napravila ovu sliku, što nam je pomoglo da shvatimo zašto je, u stvari, ovaj molekul tako efikasan za ovaj ciljani protein. To je ono što nazivamo savršenim uklapanjem komplementarnih delova, kao ruka u rukavici.

Ovo je vrlo redak rak, ovaj rak zavistan od BRD4. Radili smo sa uzorcima materijala koji su sakupili mladi patolozi u Brigam ženskoj bolnici. Kada smo ove ćelije tretirali tim molekulom, primetili smo nešto zaista zadivljujuće. Ćelije raka, male, okrugle ćelije koje se brzo dele, su formirale ove produžetke. Menjale su oblik. U stvari, ćelija raka je počela da zaboravlja da je kancerozna i postajala je normalna ćelija.

Bili smo veoma uzbuđeni zbog toga. Sledeći korak bi bio da se ovaj molekul upotrebi na miševima. Jedini problem je bio što, za ovaj redak rak, nema modela na miševima. U vreme kada smo radili ovo istraživanje, brinuo sam se o 29-godišnjem vatrogascu iz Konektikata koji je bio maltene na samrti zbog ovog neizlečivog raka. Ovaj BRD4-zavisni rak mu je rastao kroz levo plućno krilo, i imao je kateter u grudima za dreniranje otpadnih materija. U svakoj smeni ovaj materijal se bacao. Došli smo kod ovog pacijenta i pitali da li bi sarađivao sa nama. Da li bismo mogli da uzmemo te dragocene, retke kancerozne materije iz grudnog katetera, da ih prevezemo na drugi deo grada i ubacimo u miševe i pokušamo da izvedemo kliničku studiju i stignemo do stupnja prototipa za lek? To bi bilo i nemoguće i protivzakonito, s pravom, da se uradi na ljudima. On se složio. U Centru za vizuelizaciju procesa kod životinja "Porodica Luri" moj kolega, Endrju Kang, je uspešno formirao ovaj kancer kod miševa i to bez korišćenja plastike.

Možete videti ovaj PET sken miša, mi ga zovemo "ljubimac PETko". Rak se povećava, što se vidi kao ova crvena, ogromna masa u zadnjoj nozi životinje. A kada primenimo tretman našom supstancom, ova zavisnost od šećera, ovaj brzi rast, iščezava. I kod životinje sa desne strane, vidite da rak reaguje na tretman. Sada završavamo kliničke studije na četiri mišja modela ove bolesti. Svaki put primećujemo istu stvar. Miševi sa rakom koji prime lek preživljavaju, dok oni koji ne prime lek, brzo uginu.

Tu smo se zapitali, šta bi farmaceutska kompanija uradila na tom stupnju? Pa, oni bi to verovatno držali u tajnosti dok ne prevedu ovaj prototip leka u aktivnu farmaceutsku supstancu. Mi smo uradili upravo suprotno. Objavili smo rad koji opisuje ovo otkriće na najranijem stupnju prototipa za lek. Dali smo celom svetu hemijski identitet ovog molekula, što je obično tajna u našoj oblasti. Tačno smo objasnili ljudima kako da ga naprave. Dali smo im našu imejl adresu, i tako nagovestili da, ako nam pišu, da ćemo im besplatno poslati molekul. U suštini, pokušali smo da stvorimo najveću moguću konkurenciju našoj laboratoriji. I to nam je, na žalost, uspelo.

(smeh)

Jer sada, pošto smo podelili ovaj molekul, samo od decembra prošle godine, 40 laboratorija iz SAD-a i još 30 iz Evrope -- mnoge od njih su farmaceutske kompanije sada pokušavaju da uđu u ovu oblast, usmerenu na ovaj retki rak koji je, upravo sada, na sreću,sasvim poželjna tema za ispitivanje u toj industriji. Ali naučni podaci, koji zauzvrat, stižu iz svih tih laboratorija o primeni ovog molekula pružaju nam uvid, koji možda nikada ne bismo imali da smo radili sami. Ćelije leukemije tretirane ovim jedinjenjem postaju normalna bela krvna zrnca. Miševi sa višestrukim mijelomima, neizlečivim malignitetom koštane srži, reaguju vrlo dramatično na tretman ovim lekom. Možda znate da masno tkivo može da pamti. Baš lepo što mogu to da vam demonstriram. I, zapravo, ovaj molekul sprečava taj adipocit, tu masnu matičnu ćeliju. da se seti kako da pravi mast tako da miševi sa ishranom bogatom mastima, kao što jedu ljudi u mom rodnom gradu Čikagu, ipak ne razvijaju tzv. "masnu jetru", što, inače, predstavlja veliki medicinski problem.

Ono što smo naučili iz ovog istraživanja ne samo moja laboratorija, nego naš institut, i generalno, ceo Harvard medicinski fakultet, je da imamo posebne akademske resurse za otkrivanje lekova i to da naš centar, koji je, ispitao više kancer-molekula, na naučni način, nego bilo koji drugi, nije nikada napravio nijedan sopstveni. Iz svih ovih razloga koje vidite ovde navedene, mislimo da postoji odlična prilika za akademske centre da učestvuju u ovoj mladoj, konceptualno nedefinisanoj i kreativnoj disciplini pronalaženja prototipova za lekove.

I šta dalje? Imamo ovaj molekul, ali to još nije pilula. Ne može se uzimati oralnim putem. Moramo to da sredimo, da bismo mogli da ga dajemo našim pacijentima. Svi u laboratoriji se, naročito posle kontakta sa ovim pacijentima, osećaju posebno motivisani da naprave lek baziran na ovom molekulu. Ovo je trenutak kad moram da kažem da nam treba vaša pomoć i vaša pronicljivost, vaše kolaborativno učestvovanje. Za razliku od farmaceutske kompanije, mi nemamo proizvodnu liniju u koju možemo ubaciti ove molekule. Nemamo tim prodavaca i snabdevača koji nam mogu reći kako da postavimo ovaj lek u odnosu na druge. Ono što mi imamo je fleksibilnost akademskog centra u radu sa kompetentnim, motivisanim, ljudima sa puno entuzijazma i sa, nadajmo se, puno novca, da ove molekule prenesu do kliničke upotrebe, pri tome čuvajući sposobnost za razmenu prototipova lekova među naučnicima širom sveta.

Ovaj molekul će uskoro izaći iz laboratorije i otići u malu novo-formiranu kompaniju pod nazivom "Tenša Terapije". Zapravo, to je četvrti od ovih molekula, koji, na neki način, maturira iz naše male produkcije novih lekova, od koji će dva -- topični lek za kožne limfome, i oralna supstanca za tretman višestrukih mijeloma zaista i stići do bolnica za prvu kliničku studiju u julu ove godine. Za nas, to je veliko i uzbudljivo dostignuće. Za kraj, želim da vam prenesem ove dve ideje. Prva je to da, ako je išta specifično u vezi sa ovim istraživanjem, to je manje naučne, a više strateške prirode za nas je ovo bio društveni eksperiment, o tome šta se dešava kada pokušamo da budemo otvoreni i iskreni, u najranijoj fazi istraživanja hemijskog otkrivanja lekova, i to u najvećoj mogućoj meri.

Ovaj niz slova i brojeva, simbola i zagrada, koji mislim da može da se pošalje SMS porukom, ili preko Tvitera, širom sveta, je hemijski identitet našeg prototip-jedinjenja. Informacija koja nam najviše treba od farmaceutskih kompanija, informacija o tome kako ovi rani prototipovi lekova mogu da rade. A ipak, ova informacija je najčešće tajna. Mi zapravo težimo tome, da primenimo neverovatne uspehe 2 principa informatičke industrije: tzv. "slobodnog pristupa" i tzv. "grupnog pristupa" da bismo efikasno i odgovorno ubrzali proces dopremanja ciljanih terapija do pacijenata sa rakom.

I taj poslovni model uključuje sve vas. Ovo istraživanje je finansirano od strane celog društva. Finansiraju ga fondacije. Jednu stvar sam naučio u Bostonu, a to je, da će građani Bostona uraditi sve za kancer, i to mi se jako sviđa. Vozite bicikl preko cele države. Idete u organizovane šetnje celom dužinom reke. (smeh) Zaista, nigde do sada nisam video ovako jedinstvenu podršku istraživanjima raka. Zato bih želeo da vam zahvalim za učestvovanje, vašu saradnju i, pre svega, za poverenje u naše ideje.

(aplauz)