Sintija Kenjon (Cynthia Kenyon): Eksperimenti koji naslućuju duži život

Da li ste ikada poželeli da malo duže budete mladi i odložite starenje? Ovaj san postoji već vekovima. Naučnici su jako dugo vremena mislili da je ovo nemoguće. Mislili su da se jednostavno istrošimo i da ne postoji ništa što možemo uraditi povodom toga - kao stara cipela. Ali ako pogledate prirodu vidite da različite vrste životinja imaju jako različit životni vek. Ove životinje se razlikuju jedna od druge zato što imaju različite gene. Ovo nam ukazuje da su negde u ovim genima, negde u DNK, geni starenja, geni koji im dozvoljavaju da imaju različit životni vek. Pa, ako postoje takvi geni, možemo zamisliti da, ako bismo mogli da promenimo jedan od gena u eksperimentu, gen starenja, možda bismo mogli da usporimo starenje i produžimo životni vek. Ako biste mogli da uradite to, onda biste mogli i da nađete gen starenja. A ako oni postoje i vi ih možete naći onda bi eventualno mogli uraditi nešto sa time.

Tako smo započeli potragu za genima koji kontrolišu starenje. Nismo proučavali nijednu od ovih životinja. Umesto toga, proučavali smo male, sićušne okrugle gliste, nazvane C. elegans, koje su veličine zapete u rečenici. Bili smo optimistični da ćemo nešto pronaći jer su postojali izveštaji o dugovečnim mutantima. Tako smo nasumice počeli da menjamo gene, tražeći dugovečne životinje. Imali smo puno sreće da otkrijemo da mutacije koje oštećuju samo gen nazvan daf-2 udvostručuju životni vek ovog malog crva.

Možete videti u crnoj boji, nakon mesec dana -- oni žive jako kratko, zato volimo da ih proučavamo za studije o starenju -- u crnoj boji, nakon jednog meseca, normalni crvi su mrtvi. Ali u to vreme, većina glisti-mutanata je bila živa. Treba da protekne dva puta više vremena da bi svi oni umrli. Sada bih želela da vam pokažem kako oni zapravo izgledaju u ovom filmu. Prva stvar koju ćete videti je normalan crv, kada je u studentskim godinama -- znači mlada odrasla osoba. Baš je sladak mališa. Sledeće što ćete videti je dugovečni mutant kada je mlad. Ova životinja će živeti dva puta duže. Da li je nesrećan? Svakako ne izgleda tako. Aktivan je. Zapravo ih ne možete razlikovati. Oni mogu biti potpuno plodni -- imaju isti broj potomaka kao i normalne gliste.

Sada izvadite vaše maramice. Videćete da su za samo dve nedelje normalni crvi već stari. Možete videti malu glavu kako se pomera tamo u dnu. Ali sve ostalo jednostavno leži. Životinja je očigledno u staračkom domu. Ako pogledate tkiva ove životinje, videćete da im se stanje pogoršava. Znate, čak iako nikada niste videli jednog od ovih C. elegansa -- koje verovatno većina vas nikada nije videla -- možete reći da su stari -- zar to nije interesantno?

Dakle, postoji nešto u vezi sa starenjem što je univerzalno. Ovde vidimo daf-2 mutanta. Promenjen je samo jedan od 20.000 gena i pogledajte ga. Iste je starosti, ali nije u staračkom domu; skija se. Ovo je ono što je zapravo sjajno: on sporije stari. Ovoj glisti su neophodna dva dana da ostari onoliko koliko normalna glista ostari za jedan dan. Kada ljudima kažem za ovo, oni obično pomisle na osobu staru 80 ili 90 godina koja jako dobro izgleda za osobu te starosti. Ali to bi u stvari izgledalo ovako: Recimo da imate trideset godina -- ili da ste možda u vašim tridesetim -- i da ste neženja i da viđate druge ljude. Onda upoznate nekoga ko vam se sviđa i želite da je bolje upoznate. I tako ste u restoranu i kažete: "Koliko godina imaš?" A ona vam odgovori: "Imam 60 godina." To tako izgleda. A vi to nikada ne biste pretpostavili. Ne biste znali da vam ona nije rekla.

(Smeh)

U redu. Pa, šta je to daf-2 gen? Kao što znate, geni, koji su deo DNK, su instrukcije za pravljenje proteina koji nešto čine. A daf-2 gen šifrira receptor hormona. Ovo što sada možete videti na slici je ćelija sa receptorom hormona prikazanim crvenom bojom koji prodire kroz ćelijski zid. Jedan njegov deo je kao bejzbol rukavica. To je njegov spoljašnji deo i on hvata hormone, označene zelenom bojom, kako nailaze. Drugi deo je u unutrašnjosti ćelije i šalje joj signale.

Dobro, šta gen daf-2 poručuje unutrašnjosti ćelije? Već sam vam rekla da, ako napravite mutaciju na daf-2 genu, da dobijete receptor koji ne radi kako treba; životinja živi duže. To znači da je uobičajena funkcija ovog receptora hormona da ubrza starenje. To ta strelica označava. Ubrzava starenje. Čini ga ubrzanim. To je kao da životinja nosi smrt u sebi, koja ubrzava starenje. Ovo je u celosti veoma, veoma interesantno. Govori nam da je starenje pod uticajem gena i pogotovo hormona. Pa kakvi su to hormoni? Postoji mnoštvo hormona. Postoji testosteron, adrenalin. Znate puno njih. Ovi hormoni su slični hormonima koji su u našim telima. Receptor za daf-2 hormon veoma je sličan receptoru za hormon insulina i IGF-1.

Sigurno ste svi čuli makar za insulin. Insulin je hormon koji omogućava preuzimanje nutrijenata u vašim tkivima nakon što pojedete obrok. A hormon IGF-1 promoviše rast. Dakle ove funkcije ovih hormona su poznate već dugo vremena, ali naše studije pokazuju da oni možda imaju i treću funkciju za koju niko nije znao -- možda takođe utiču na starenje. A izgleda da je to slučaj.

Nakon što smo napravili ovo otkriće sa malenim C. elegansom, ljudi koji su radili sa drugim životinjama su počeli da se pitaju, ako napravimo istu daf-2 mutaciju, mutaciju receptora hormona kod drugih životinja, da li će one živeti duže? To je slučaj sa muvama. Ako promenite obrazac ovog hormona kod muva, one žive duže. Isti je slučaj i sa miševima -- a miševi su sisari, kao i mi. Dakle to je jedna stara staza, zato što mora da je nastala pre mnogo vremena u evoluciji tako da i dalje radi za ove životinje. Takođe, iz zajedničkog pretka su nastali i ljudi.

Tako da možda i kod ljudi isto funkcioniše. Postoje nagoveštaji ovoga. Tako je, na primer, sprovedena jedna studija među populacijom Aškenazi Jevreja u Njujorku. Kao i kod svake druge populacije, većina ljudi živi 70 do 80 godina, ali neki dočekaju i 90 ili 100 godina. Ono što su oni otkrili jeste da su ljudi koji su dočekali 90. ili 100. najverovatnije imali daf-2 mutacije -- to jest, promene u genu koji šifrira receptor za IGF-1. Ove promene su navele gen da se ne ponaša tako dobro kako bi se ponašali drugi geni. Oštetile su gen. Ovo su tragovi koji nam ukazuju da su ljudi podložni efektima ovog hormona starenja.

Sledeće pitanje, naravno, je: Postoji li ikakav efekat na bolesti uzrokovane godinama? Kako starite, raste verovatnoća da ćete dobiti rak, Alchajmerovu bolest, bolesti srca, svakakve bolesti. Ispostavilo se da su ovi dugovečni mutanti otporniji na sve ove bolesti. Jedva da oboljevaju od raka i kada ga dobiju on nije tako ozbiljan. Dakle, veoma je interesantno, a donekle ima i smisla, da su oni još uvek mladi, pa zašto bi oboleli od bolesti starenja dok ne ostare? Ovo nam govori da, kada bismo imali lek ili pilulu koju bismo popili da bi ponovili neke od ovih efekata kod ljudi možda bismo pronašli način da pobedimo mnoge bolesti uzrokovanih starenjem odjednom. Kako hormon može na kraju da utiče na brzinu starenja? Kako bi to moglo da radi?

Ispostavilo se da je kod daf-2 mutanata, mnoštvo gena aktivirano u DNK koji šifriraju proteine koji štite ćelije i tkiva i popravljaju oštećenja. Oni su uključeni uz pomoć gena regulatora proteina nazvanog FOXO. Kod daf-2 mutanata -- vidite da ovde imam znak X nacrtan preko receptora. Receptor ne radi kako treba. Pod ovim uslovima, FOXO protein označen plavom bojom je premešten u nukleus -- taj maleni pregradak u sredini ćelije -- i sedi na genu sa kojim je povezan. Vidite jedan gen. Postoji mnoštvo gena koji se vezuju za FOXO. I jednostavno stoji na jednom od njih.

Dakle, FOXO uključuje mnogo gena. Geni koje aktivira uključuju gene antioksidanasa, gene koje ja nazivam genima-namamljivačima čiji proizvodi proteina zapravo pomažu drugim proteinima da normalno funkcionišu -- da se tačno slažu i funkcionišu tačno. Takođe ih mogu i otpratiti do korpi za smeće unutar ćelija i reciklirati ih ukoliko su oštećeni. DNK geni za popravke su mnogo aktivniji kod ovih životinja. I njihov imuni sistem je aktivniji. Mnogi od ovih gena, kako smo već pokazali, zapravo doprinose dugovečnosti daf-2 mutanata. To je veoma zanimljivo. Ove životinje u sebi nose latentni kapacitet da žive mnogo duže nego inače. Imaju sposobnost da se zaštite od raznih oštećenja, i mislimo da im to omogućava da žive duže.

Pa, šta je sa normalnom glistom? Kada je daf-2 receptor aktivan on aktivira niz događaja koja FOXO-u onemogućava da prodre u nukleus gde se DNK nalazi. Tako da ne može da aktivira gene. Tako radi. Zato ne vidimo dugi životni vek sve dok nemamo daf-2 mutanta. Ali od kakve je to koristi za glistu? Mislimo da su insulin i IGF-1 hormoni oni hormoni koji su naročito aktivni pod povoljnim uslovima -- u dobrim vremenima -- kada hrane ima u izobilju i kada nema puno pritiska iz životnoj sredini. Onda oni promovišu preuzimanje hranljivih materija. Možete da skladištite hranu, koristite je za energiju, rast i tako dalje.

Smatramo da, u uslovima stresa, nivo ovih hormona opada -- na primer, kada imamo ograničeni pristup hrani. I to, po našem mišljenju, neke životinje registruju kao znak za opasnost, signal koji nam kaže da nije sve u redu i da treba da aktiviramo svoj zaštitni kapacitet. Tako aktivira FOXO, FOXO odlazi u DNK, i to aktivira izražavanje ovih gena koji poboljšavaju mogućnost ćelije da se zaštiti i popravi. Mislimo da zato životinje žive duže.

Možete zamisliti FOXO-a kao nadzornika zgrade. Možda je pomalo lenj, ali on je tu, stara se o zgradi. Međutim, zgrada propada. Odjednom, on sazna da nailazi uragan. On zapravo ništa ne radi sam. On je na telefonskoj liniji -- baš kao što je FOXO na DNK -- i on poziva tesare, stolare, molere, parketare. I oni svi dođu i ojačaju kuću. A kada uragan prođe, kuća je u mnogo boljem stanju nego što bi inače bila. I ne samo to, ona može i da traje duže, čak iako uragana nema. To je pojam našeg viđenja o postojanju sposobnosti za produžetak života.

Zaista dobra stvar u vezi sa FOXO-m jeste da postoji u različitim oblicima. Mi svi imamo FOXO gene ali nemamo svi potpuno istu formu FOXO gena. Baš kao što svi imamo oči, ali neki od nas imaju plave, a neki braon oči. Izvesne forme FOXO gena su češće prisutne kod ljudi koji žive do 90. ili 100. godine. To je slučaj širom sveta, kao što možete videti po ovim zvezdicama. Svaka od ovih zvezdica predstavlja populaciju gde su naučnici pitali: "Dobro, postoje li razlike u tipu FOXO gena među ljudima koji žive jako dugo?" I postoje. Nismo upućeni u detalje funkcionisanja ovoga, ali ono što znamo je da FOXO geni imaju uticaj na ljudski vek. To znači da, ako se možda malo pozabavimo njim, možemo unaprediti zdravlje i dugovečnost ljudi.

Zato je ovo tako uzbudljivo za mene. FOXO je protein koji smo našli u ovim malim, okruglim glistama a koji utiče na životni vek, a ovde utiče i na životni vek ljudi. U našoj laboratoriji pokušavamo da razvijemo lekove koji bi aktivirali ovu FOXO ćeliju, koristeći ljudske ćelije, da bismo isprobali i otkrili lekove koji bi odložili starenje i bolesti povezane sa njim. Veoma sam optimistična povodom ovoga.

Postoji mnogo različitih proteina za koje se zna da utiču na starenje. I za makar jednog od njih, postoji lek. Postoji jedan nazvan TOR, koji je još jedan senzor nutrijenata, poput insulinske staze. Mutacije koje oštećuju TOR gen -- baš kao i daf-2 mutacije -- produžavaju život glista, mušica i miševa. Ali u ovom slučaju, već postoji lek nazvan rapamicin koji se vezuje za TOR protein i sprečava njegovu aktivnost. Možete uzeti rapamicin i dati ga mišu -- čak i ako je veoma star, kao ljudi u 60. godini, tako star miš -- ako mu date rapamicin, živeće duže.

Ne želim da sada svi odete i uzmete rapamicin. To jeste lek za ljude, ali vam to kažem zato što oslabljuje imuni sistem. Ljudi ga uzimaju da bi sprečili odbacivanje presađenih organa. Ovo možda nije savršeni lek za produženje mladosti. I dalje, u 2011. godini, postoji lek koji možete dati miševima u dubokoj starosti koji će produžiti njihov vek, koji je rezultat ove nauke koja se pozabavila svim ovim različitim životinjama.

Zaista sam optimistična i mislim da neće proći puno vremena, nadam se, pre nego što ovaj pradavni san počne da se ostvaruje.

Hvala vam.

(Aplauz)

Met Ridli: Hvala ti, Sintija. Hajde da razjasnimo ovo. Iako tragaš za lekom koji može rešiti starenje kod starih ljudi kao što sam ja, ono što bi sada mogla da uradiš u laboratoriji, kada bi ti to bilo etički dozvoljeno, jeste da od nule započneš ljudski život sa izmenjenim genima koji bi mu omogućili da živi mnogo duže?

SK: Ah, pa vrste lekova o kojima sam govorila ne bi promenile gene, već bi se vezale za protein i promenile njegovu aktivnost. Ako biste prestali sa uzimanjem leka, protein bi se vratio u normalu. U principu, možete izmeniti gene. Ali ne postoji tehnologija za tako nešto. Međutim, ja smatram da to nije dobra ideja. Razlog za to je što su ovi hormoni, kao insulin, IGF hormoni i TOR staza, osnovni. Ako ih potpuno uklonite, bićete veoma bolesni. Verovatno biste morali veoma pažljivo i fino da ih podesite da biste dobili beneficije, bez stvaranja problema. Mislim da je to mnogo bolje, takva vrsta kontrole bila bi mnogo bolja kao lek. Takođe, postoje drugi načini aktiviranja FOXO-a koji ne uključuju insulin i IGF-1 koji su verovatno i bezbedniji.

MR: Nisam sugerisao da ću to i uraditi, ali... (Smeh) Postoji fenomen o kome ste pisali i govorili, a to je zanemarljivo starenje. Već sada postoje stvorenja na našoj planeti koja zapravo ne stare. Samo se malo pomeri u stranu, da li bi htela?

SK: Postoje. Postoje neka stvorenja koja naizgled ne stare. Na primer, postoje kornjače nazvane Blandingove kornjače. One rastu do otprilike ove visine. One su obeležene, i starost im je procenjena na 70 godina. Kada gledate ove kornjače stare 70 godina, samo pogledom ne možete uvideti razliku između onih starih 70 i 20 godina. Ove kornjače, stare 70 godina, su zapravo bolje u nalaženju dobrih mesta za polaganje jaja i svake godine daju više potomaka. Postoje i drugi primerci ovih vrsta životinje, poput čigre; neke ptice imaju te osobine. Niko zapravo ne zna da li one mogu da žive doveka i šta kod njih zaustavlja starenje. To nam nije jasno.

Ako pogledate ptice, koje žive jako dugo, videćete da njihove ćelije mogu biti otpornije na mnoštvo nepovoljnih uslova u životnoj sredini, poput visokih temperatura, ili hidrogen peroksida i sličnih stvari. Isti su takvi i naši mutanti. Oni su otporniji na ove vrste nepovoljnih uslova. Moguće je da staze o kojima sam govorila, a koje su kod glisti tako postavljene da se kreću veoma brzo, imaju drugačiju postavku u nečemu poput ptica, tako da ptice mogu da žive duže. Možda su čak postavljene veoma različito kod organizama kod kojih uopšte nema starenja -- ali to ne znamo.

MR: Ali ono o čemu vi sada govorite nije produženje života kroz sprečavanje smrti, već kroz produženje mladosti.

SK: Da, upravo tako. Više je kao da ste, recimo, pas. Primećujete da starite i gledate ljude, i mislite: "Zašto ovaj čovek ne stari?" Oni ne stare u životnom veku psa. Više je nalik tome. Ali mi smo ljudi koji gledaju unapred i koji zamišljaju druge ljude.

MR: Zaista ti mnogo hvala, Sintija Kenjon.

(Aplauz)