Мина Бисселл: Эксперименты, ведущие к новому пониманию рака

Я не очень люблю карикатуры. Большинство из них кажутся мне не смешными, а странными. Но эта карикатура из «Нью-Йоркера» мне нравится.

(Текст: Не смей выходить за рамки этой коробки) (Смех)

Человек говорит коту: «Не смей выходить за рамки этой коробки». Я очень похожа на этого кота. Мне всегда хотелось выйти за рамки привычных суждений. Вот почему я пришла в эту сферу науки из совершенно другой профессии — химик и бактериальный генетик. Всё, что люди говорили мне о причинах рака, источниках рака или об образе жизни, приводящем к болезни — потому что это тоже имеет значение — казалось мне глупостью.

Сейчас я постараюсь объяснить вам, почему я так считала, и как я размышляла. Мы начнём с очень краткого экскурса в биологию развития. Прошу прощения у знатоков биологии. Когда ваши родители встретились, получилась оплодотворённая яйцеклетка — вот эта круглая штучка с пимпочкой. Она становится всё больше и больше, и получается этот симпатичный мужчина.

(Аплодисменты)

Все клетки в теле этого человека являются носителями одинаковой генетической информации. Как же его нос стал именно носом, а локоть — локтем? Почему его нос в один прекрасный день не превратился в пятку? Такое возможно. У него есть генетическая информация. Мы все помним Долли. Её создали из одной клетки вымени. Так почему же этого не произошло? Угадайте, сколько клеток в организме этого человека? Там примерно от 10 до 70 триллионов клеток. Триллионов! Как все эти клетки с одинаковой генетической информацией образуют разные ткани? Этот вопрос становится ещё интереснее, если задуматься о том, какое огромное количество клеток есть в каждом из нас.

Основная теория появления рака гласит, что если один онкоген превратит одну клетку тела в раковую клетку, то человек заболеет раком. Для меня это — полнейшая бессмыслица. Вы знаете, как выглядит триллион, хотя бы на бумаге? Давайте посмотрим. Вот сколько нулей! Получается, если .0001 из этих клеток мутирует, и .00001 из этих клеток станет раковой, все клетки станут раковыми. Заболеет весь организм. Но этого не происходит. Почему?

Проведя серию многолетних экспериментов, я пришла к выводу, что главными причинами этого являются структура и среда клетки.

Сейчас я кратко расскажу Вам об очень важном эксперименте, который привёл меня к такому выводу. Сначала я работала с вирусом, который образует в цыплёнке эту уродливую опухоль. Этот вирус был открыт Раусом в 1911 году. Это было первое открытие вируса рака — когда я говорю «онкоген», это означает «ген рака». Раус пропустил опухоль через фильтр, а потом взял полученную жидкость и через шприц ввёл её ещё одному цыплёнку — и у того тоже образовалась опухоль.

Учёные были потрясены этим открытием. Они сказали: «Это произошло от одного онкогена. Нужен всего 1 онкоген, чтобы возникла опухоль». Они брали клетки цыплят, помещали их в определённую бактериальную среду, капали на них вирусом, и клетки начинали множиться. В итоге они могли отличить злокачественную опухоль от нормального деления клеток.

Это тоже казалось мне бессмыслицей. По разным причинам мы взяли онкоген, обозначили его синим маркером и ввели в эмбрион цыплёнка. И в эмбрионе образовалось вот такое красивое пёрышко. Эти синие клеточки — гены рака внутри раковой клетки — являются частью пера. Когда мы отделили пёрышко и положили его в ванночку, то синих клеток стало невероятно много. Т.е. в цыплёнке образуется опухоль, а в эмбрионе её нет. Перо отделяют, кладут в ванночку, получают ещё 1 опухоль. Что это значит? Это значит, что микросреда и окружение клеток сигнализируют раковым генам и клеткам, что им делать.

Рассмотрим пример на здоровых клетках. Возьмём молочную железу человека. Я работаю с проблемой рака груди. Вот прелестная женская грудь. Многие из вас знают, как она выглядит, а внутри груди находятся вот такие красивые древовидные образования. Мы решили поставить эксперимент: взяли частичку молочной железы, которая называется «ацинус»; по этим маленьким веточкам внутри груди молоко поступает к концу соска и выходит через эту трубочку, когда младенец начинает сосать.

Мы были восхищены этим процессом. Мы захотели воссоздать эту структуру сами и спросили себя: как клетки это делают? Мы взяли красные клетки — посмотрите, красные клетки окружены голубыми клетками, которые сжимают их, а за этими клетками находится ткань, которую раньше считали инертной, и думали, что эта структура просто поддерживает форму груди. Мы впервые сфотографировали её через электронный микроскоп много лет назад. Посмотрите, какая симпатичная клетка! У неё есть низ, у неё есть верх, она выделяет много молока, потому что мы взяли её от беременной мыши.

Мы взяли эти клетки, положили их в ванночку, и через 3 дня они выглядели вот так. Они полностью утратили свою структуру и функцию. Мы достали их из груди, положили в ванночку, и они перестали образовывать молоко. Они полностью утратили свою функцию. Слева есть прелестная жёлтая капелька молока, справа нет ничего подобного. Взгляните на ядро. Ядро из клетки слева находится в животном, справа же оно в ванночке. Они совершенно не похожи друг на друга.

О чём это говорит? Это говорит о том, что здесь тоже преобладает влияние среды. В разной среде клетки выполняют разные функции. Но как среда отдаёт указания клетке? Эйнштейн сказал: «Если идея с самого начала не кажется безумной, то нет никакой надежды, что она осуществится». Представьте себе, с каким скепсисом ко мне отнеслись. Я никак не могла получить деньги и продолжить исследования, но я очень рада, что у меня всё получилось.

Мы сделали срез молочной железы мыши и увидели там эти прелестные ацинусы, жёлтые линии с красными клетками вокруг — это ацинусы. Мы решили попытаться заставить клетку давать молоко. Я сказала: «Может быть, в этих красных клетках вокруг ацинусов, которые люди считают просто каркасом для создания формы груди, заложена вся информация? Может, они указывают клеткам и ядру, что им нужно делать?» Я сформулировала гипотезу: «Внеклеточный матрикс отдаёт клеткам сигналы и указывает им, что нужно делать».

Мы решили сделать такие клетки сами. Мы нашли вязкую среду с подходящим внеклеточным матриксом, поместили туда клетки и вот, пожалуйста, через 4 дня они преобразились! Справа то, что мы сделали искусственно. Слева клетки в организме животного — in vivo. И в искусственной клетке было полно молока! Вот в этой красненькой полно молока. Вот так мы сделали молоко для американской публики. Вот красивая клетка человека, здесь тоже среда играет главную роль.

Мы пошли дальше. Я сделала радикальную гипотезу: если строение клетки влияет на её функцию, то, если раковой клетке придать строение нормальной клетки, она будет вести себя как нормальная клетка. Можно ли этого достичь? Мы решились на этот эксперимент. Но сначала нам нужен был метод различения нормальной клетки и болезнетворной. Слева — нормальная клетка груди человека, помещённая в трёхмерный вязкий гель, у которого есть внеклеточный матрикс, образующий все эти красивые структуры. Клетка справа выглядит очень уродливой — болезнетворные клетки продолжают расти, а нормальные останавливаются. Здесь то же самое в увеличенном виде, нормальный ацинус и уродливая опухоль.

Мы спросили себя: «Что находится на поверхности этих уродливых опухолей? Можно ли их утихомирить — они отдают сумасшедшие приказы, и из-за этого всё перепуталось — и уменьшить их до уровня нормальных клеток?» Результаты были ошеломительными! Вот что у нас получилось. Мы смогли вернуть болезнетворный фенотип в нормальное состояние.

(Аплодисменты)

Чтобы вы убедились, что этот болезнетворный фенотип был не просто выбран мной, вот небольшие фрагменты, немного нечёткие, но здесь видно, что клетки слева — болезнетворные. Они все болезнетворные. Мы добавляем всего один ингибитор, и посмотрите, что происходит — они все становятся такими. Мы вводим их в мышь — те, которые справа — и ни одна из них не образует опухолей. Мы вводим в мышь другие клетки — 100% опухолей.

Так что мы нашли новую точку зрения на рак, она более оптимистична. Мы сможем разобраться с этой болезнью на клеточном уровне. Вывод эксперимента: ростом и болезнетворным поведением клеток можно управлять на уровне строения тканей, а строение тканей зависит от внеклеточного матрикса и микросреды. Т.о. форма и функция взаимодействуют и взаимовлияют друг на друга. Передохните немного. Это моя мантра. Форма и функция.

Сейчас мы спрашиваем себя: «Куда мы пойдём дальше?» Нам очень нравится думать над этим вопросом. Но перед нашими новыми открытиями я бы хотела, чтобы вы представили себе, что в любой момент, даже сейчас, в 70 триллионах ваших клеток внеклеточный матрикс отдаёт сигналы ядру клетки, а ядро клетки отдаёт сигналы внеклеточному матриксу, и таким образом поддерживается и восстанавливается внутреннее равновесие.

Мы уже сделали много открытий: мы увидели, что внеклеточный матрикс взаимодействует с хроматином. Мы увидели, что небольшие отрезки ДНК особенных генов молочной железы реагируют на сигналы внеклеточного матрикса. Для этого потребовалось много лет, но результат стоил того.

Прежде чем перейти к следующему слайду, я хочу сказать вам, что нам предстоит сделать ещё столько открытий! В мире так много тайн, о которых мы не знаем. На лекциях я всегда говорю своим студентам и аспирантам: «Не будьте высокомерными, потому что высокомерие убивает любознательность». Любознательность и энтузиазм. Всегда нужно думать: «Что ещё можно открыть? Возможно, моё открытие нужно дополнить или изменить?»

Недавно мы сделали потрясающее открытие. Моя аспирантка — физик — спросила меня: «А что делают клетки, когда их помещают в ванночку? Что они делают в самом начале процесса деления?» Я ответила: «Не знаю, мы не могли их рассмотреть. Раньше у нас не было такой аппаратуры». Она занимается физикой и графикой, и она сделала вот это чудо. Это клетка человеческой груди в трёхмерном изображении. Посмотрите. Она постоянно делает так. У неё поступательное движение. А раковые клетки двигаются в разные стороны, они делают вот так. Они не делают вот так. А когда мы возвращаем раковую клетку в исходное состояние, она снова делает так. Поразительно! Клетка ведёт себя, как эмбрион. Это удивительное открытие!

Я хотела бы закончить выступление стихотворением. Раньше я любила английскую литературу; в колледже я долго думала, что мне выбрать. К сожалению или к счастью, выбрала химию. Но сейчас я прочту вам последние 2 строчки стихотворения Йейтса. Оно называется «Среди школьников». «О тело, что влекомо музыкой, о взор, В той пляске, где неразличим танцор». А это Мерс Каннингем. В молодости мне посчастливилось танцевать с ним. Танцуя, он является одновременно танцором и воплощением танца. Остановился — и нет уже ни того, ни другого. Так и здесь: форма и функция нераздельны.

А это фотография группы моих студентов. Мне посчастливилось учить этих прекрасных студентов и аспирантов, и самой многому учиться у них. У меня было уже очень много подобных групп. Они наше будущее, и я стараюсь научить их не бояться, когда им, как этому коту, говорят: «Не смейте выходить за рамки!»

Напоследок я поделюсь с вами удивительной мыслью. Слева — вода во время прилива, снятая со спутника НАСА. Справа — коралл. Если мы возьмём молочную железу, растянем её и уберём жир в ванночке, она выглядит вот так. Похоже, правда? Один и тот же рисунок! Почему же природа раз за разом воспроизводит одно и то же?

Мне хочется рассказать вам о том, что мы разгадали тайну генома человека. Мы знаем всё о последовательности генов, языке генов, алфавите генов, но мы не знаем ровным счётом ничего о языке и алфавите формы. Это чудесный новый горизонт восхитительных новых открытий для молодёжи и увлечённых наукой стариков — то есть для меня.

Так что вперёд!

(Аплодисменты)