Mina Bissell: Experimente sugerând o nouă perspectivă asupra cancerului

În general, nu-mi plac caricaturile, multe nu mi se par amuzante. Le găsesc ciudate. Însă, îmi place această caricatură din New Yorker.

Text: Niciodată să nu faci în afara cutiei. (Râsete)

Bărbatul îi spune pisicii să nu-i treacă prin cap să iasă din cutie. Ei bine, mă tem că eu am fost ca această pisică. Întotdeauna doream să fiu „în afara cutiei”. Asta, parţial, pentru că am ajuns în acest domeniu dintr-un mediu diferit. Eram chimistă şi geneticiană specializată în bacterii. Ce îmi spuneau oamenii despre cauza cancerului, sursele cancerului şi motivele pentru care oamenii sunt cum sunt nu avea niciun sens.

Voi încerca rapid să vă spun de ce credeam asta şi cum am procedat. La început, totuşi, trebuie să vă ţin o scurtă lecţie despre biologia dezvoltării, cu scuzele de rigoare pentru cei care ştiți ceva biologie. Aşadar, din întâlnirea părinţilor voştri a apărut un ovul fecundat, acel lucru rotund cu codiţă. El creşte şi creşte, apoi se transformă într-un bărbat arătos.

(Aplauze)

Aşadar, toate celulele din corpul acestui tip dispun de aceeaşi informaţie genetică. Cum de nasul său a devenit nas, cotul - cot, de ce dimineaţa când se trezeşte nasul nu i s-a transformat în picior peste noapte? Ar putea. Are informaţie genetică. V-o amintiţi pe Dolly. Ea provenea dintr-o singură celulă mamară. Deci, de ce nu se întâmplă asta? Ghiciţi câte celule are în corp. Între 10 trilioane şi 70 de trilioane de celule. Trilioane! În ce mod aceste celule, toate cu acelaşi material genetic, au făcut toate acele ţesuturi? Întrebarea pe care am pus-o mai devreme devine şi mai interesantă dacă vă gândiţi la acest număr imens din corpurile fiecăruia dintre voi.

Principala teorie legată de cancer spune că dacă există o singură oncogenă într-o singură celulă canceroasă, asta vă poate transforma într-o victimă a cancerului. Pentru mine asta nu prea are sens. Ştiţi cum arată un trilion? Să aruncăm o privire. Iată-l, zerouri după zerouri după zerouri. Dacă 0,0001 din aceste celule ar suferi mutaţii şi 0,00001 dintre ele ar deveni canceroase, aţi fi plini de cancer. Aţi avea cancer peste tot. Dar nu aveţi. De ce nu?

De-a lungul anilor, în urma unei serii de experimente, am ajuns la concluzia că asta se datorează contextului şi arhitecturii.

Daţi-mi voie să vă povestesc repede despre un experiment crucial care a demonstrat asta. Am avut ocazia să lucrez cu un virus care cauzează o tumoare urâtă la găini. Rous a făcut descoperirea asta în 1911. A fost primul virus de cancer descoperit. Îl numesc „oncogen”, însemnând „genă de cancer”. Aşadar, el a făcut un filtrat, a luat acest lichid, lichidul rezultat după trecerea tumorii printr-un filtru, l-a injectat în altă găină şi a obţinut altă tumoră.

Oamenii de ştiinţă au fost foarte entuziasmaţi. Au concluzionat că o singură genă oncogenă poate face asta. Era nevoie doar de o singură oncogenă. Au pus celulele de găină în culturi şi au adăugat virusul. Celulele s-au înmulţit, iar ei observau care e malignă şi care e normală.

Din nou, asta nu prea are sens pentru mine. Astfel, din diferite motive, am luat acest oncogen, i-am ataşat un marker albastru şi l-am injectat în embrioni. Priviţi. Se vede un fel de pană frumoasă în interiorul embrionului. Fiecare dintre acele celule albastre are o genă canceroasă înăuntrul unei celule canceroase şi împreună fac parte din acea pană. După ce am disociat pana şi am pus-o într-un vas, am obţinut o masă de celule albastre. Aşadar, găina a dezvoltat o tumoare, dar embrionul, nu. Dacă o disociezi şi o pui într-un vas, obţii altă tumoare. Ce înseamnă asta? Înseamnă că acel micromediu şi contextul care înconjoară acele celule îi spun, de fapt, genei de cancer şi celulei canceroase ce să facă.

Să luăm un exemplu obişnuit. Să zicem, glanda mamară umană. Eu lucrez în domeniul cancerului la sân. Iată un sân minunat. Mulţi dintre voi ştiu cum arată. În interior există o varietate de structuri de formă arborescentă care se dezvoltă. Am hotarât să recoltăm un fragment din acea glandă mamară, care se numeşte acin, unde se află toate aceste formațiuni mici din interiorul sânului, pe unde trece laptele, iar capătul sfârcului iese prin acel mic tub atunci când bebeluşul suge.

Ne-am zis: Minunat! Uite ce structură drăguţă. Vroiam să facem o asemenea structură şi ne-am întrebat cum fac celulele asta? Aşa că am luat celulele roşii - vedeţi celulele roşii înconjurate de unele albastre, alte celule care le comprimă, iar în spatele lor se află o materie pe care oamenii o credeau inertă, având o structură doar pentru a menţine forma. La început, am fotografiat-o cu microscopul electronic cu ani în urmă, şi vedeţi, această celulă e chiar drăguţă. Are un capăt, are un vârf, secretă mult lapte, deoarece provine de la un şoarece gestant.

Luăm aceste celule, le punem într-un vas şi după trei zile arată astfel. Uită complet. Le scoatem, le punem într-un alt vas şi de data asta nu mai secretă lapte. Au uitat complet. De exemplu, aici avem o picătură galbenă de lapte, pe când în dreapta nu e nimic. Priviţi nucleele. Nucleul celulei din stânga este în animal, cel din dreapta e într-un vas. Sunt complet diferite.

Ce ne spune asta? Ne spune că şi aici contextul prevalează. În contexte diferite, celulele se comportă diferit. În ce mod semnalizează contextul? Einstein spunea: "Pentru o idee care nu pare nebunească la început nu există speranţă." Imaginaţi-vă cu cât scepticism am fost privită, nu puteam obţine fonduri, nu puteam face o grămadă de lucruri, dar sunt bucuroasă că s-au rezolvat toate.

Am secţionat glanda mamară a şoarecelui şi toţi acei acini sunt acolo. Aceia înconjuraţi de roşu sunt acini. Am decis să încercăm să facem asta. M-am gândit, poate porțiunea roşie din jurul acinului, despre care se crede că e doar suport structural, conţine informaţii, poate că spune celulelor sau nucleului ce să facă. Matricea extracelulară semnalizează şi spune celulelor ce să facă.

Am hotărât să facem lucruri care arată astfel. Am găsit nişte materie vâscoasă care avea matricea extracelulară potrivită, am pus celulele în ea şi, iată, în patru zile s-au reorganizat. În dreapta avem ceea ce obţinem din cultură. În stânga e ceea ce-i în interiorul animalului - pe care-l numim in vivo. Cea din cultură era plină de lapte, cea roşie de acolo. Aşadar, am obţinut lapte. În regulă. Aici avem o minunată celulă umană. Şi în acest caz contextul funcţionează.

Aşadar, ce facem acum? Am făcut o ipoteză radicală. Am presupus că dacă arhitectura e dominantă, arhitectura restaurată a unei celule canceroase ar trebui să facă celula să „creadă” că e normală. Se poate realiza asta? Noi am încercat. Pentru a face asta, însă, aveam nevoie de o metodă de a distinge normalul de malign. În stânga avem o celulă normală din sân pusă într-un gel tridimensional, care are matrice extracelulară ce ajută la crearea acestor minunate structuri. În dreapta, vedeţi, nu arată deloc bine. Celulele continuă să crească. Cele normale se opresc. Aici vedeți amplificat acinul normal şi tumora cea urâtă.

Ne-am întrebat ce se află pe suprafaţa acestor tumori. Am putea să le „liniştim”? Semnalizau puternic, căile de semnal erau date peste cap. Am putea să le facem să revină la normal? Ei bine, a fost minunat. Incredibil. Iată ce am obţinut. Putem inversa fenotipul malign.

(Aplauze)

Ca să vă arăt fenotipul malign, nu am ales unul singur. Iată nişte clipuri, un pic cam neclare, în care vedeți în stânga celulele maligne. Toate acestea sunt maligne. Adăugăm un singur inhibitor la început şi iată ce se întâmplă. Toate arată aşa. Le injectăm în şoarece pe cele din dreapta. Niciuna nu dă naştere la tumori. Le injectăm pe celelalte în şoarece. 100% tumori.

Aşadar, acesta e un nou mod de a concepe cancerul, care ne dă speranţă. Ar trebui să putem controla lucrurile la acest nivel. Aceste concluzii arată că creşterea şi comportamentul malign sunt reglate la nivelul organizării ţesutului, care, la rândul său, este dependentă de matricea extracelulară şi de micromediu. Deci, forma şi funcţia interacţionează dinamic şi reciproc. Iată, în cinci secunde de repaus, mantra mea: „Formă şi funcţie”.

Bineînţeles, urmează întrebarea: de aici, încotro? Am dori să aducem genul ăsta de gândire în clinici. Dar, înainte de a face asta, aş vrea să vă gândiţi că în orice moment, când staţi aici, în cele 70 de trilioane de celule ale voastre, matricea extracelulară trimite semnale nucleului, iar nucleul semnalizează înapoi matricei extracelulare şi în felul acesta echilibrul corpului vostru este păstrat şi refăcut.

Am făcut multe descoperiri. Am demonstrat că matricea celulară comunică cu cromatina. Am arătat că există fragmente mici de ADN pe genele specifice glandei mamare, care răspund matricei extracelulare. Ne-a luat mulţi ani să ajungem aici, dar avem şi multe satisfacţii.

Înainte să trec la următorul diapozitiv, trebuie să vă spun că mai sunt atâtea descoperiri de făcut. Sunt atâtea mistere despre care nu ştim nimic. Întotdeauna le spun studenţilor şi cercetătorilor postdoctorali cu care am cursuri: nu fiți aroganţi, căci aroganţa ucide curiozitatea. Curiozitate şi pasiune. Mereu întreabă-te: ce mai trebuie descoperit? Oare descoperirea mea necesită completări sau modificări?

Am făcut o descoperire uimitoare de curând. O fiziciană postdoctorală din laborator m-a întrebat ce fac celulele când le pui înăuntru. Ce fac la început? I-am spus, nu ştiu, nu le-am putut vedea. Nu aveam imagini de mare detaliu în trecut. Aşa că ea, fiind specialistă în imagistică şi fiziciană, a făcut ceva incredibil. Asta e o singură celulă tridimensională de sân uman. Priviţi. Face aşa în mod constant. Are o mişcare coerentă. Dacă punem celule canceroase acolo, se mişcă aleator, Așa. Nu aşa. Iar când își revin fac din nou aşa. Îţi stă mintea-n loc. Aşadar, celula se comportă ca un embrion. Cât de interesant!

Aş dori să închei cu o poezie. Mi-a plăcut mult literatura engleză, mă tot gândeam în facultate ce studii să urmez. Şi din fericire sau nefericire, chimia a învins. Iată o poezie de Yeats. O să vă citesc doar ultimele două rânduri. Se numeşte „Printre elevi”. „O, trup dansând, de muzică vrăjit, / Au poţi - cu ochiul tău strălucitor - Din dans să mi-l distingi pe dansator?” (trad. Aurel Covaci) Iată-l aici pe Merce Cunningham. Am avut şansa să dansez cu el când eram tânără. Iată-l aici, dansând, în timp ce dansează, el este, în acelaşi timp, şi dansator şi dans. În clipa în care se opreşte, nu mai avem nici dansator, nici dans. La fel este cu forma şi funcţia.

Acum aş dori să vă arăt o poză cu grupul meu. Am avut norocul să lucrez cu aceşti minunaţi studenţi şi cercetători postdoctorali, care m-au învăţat atât de multe. Am avut multe astfel de grupuri. Ei sunt viitorul şi eu încerc să-i fac să nu se teamă să fie pisica aceea căreia i se spune să nu iasă în afara cutiei.

Aş dori să vă las cu acest gând. În stânga vedem apa venind spre mal, o imagine luată de un satelit NASA. În dreapta, avem un coral. Dacă luăm glanda mamară, o întindem şi îndepărtăm ţesutul gras, arată aşa. Arată la fel? Au acelaşi model reticular? De ce natura reia forma asta la nesfârşit?

Aş vrea să vă reamintesc că am identificat harta genomului uman, ştim totul despre secvenţa genelor, limbajul genelor, alfabetul genelor. Dar nu ştim absolut nimic despre limbajul şi alfabetul formei. Iată un nou orizont minunat, un lucru minunat de descoperit pentru cei tineri sau cei pasionaţi mai în vârstă, ca mine.

Aşa că, la treabă!

(Aplauze)