Jay Bradner: Cercetare de cancer cu sursă deschisă

M-am mutat la Boston acum 10 ani, din Chicago, având un interes în cancer și chimie. S-ar putea să știți despre chimie că este știința care face molecule -- sau cum îmi place mie să zic, noi medicamente pentru cancer. Și s-ar putea să știți că, pentru știință și medicină, Boston este un fel de magazin de dulciuri. Nu puteți să rostogoliți un semn de oprire în Cambridge fără să loviți un absolvent. Barul se numește Miracolul Științei. Panourile spun 'Spațiu de laborator disponibil.'

Și e corect să spui că în acești 10 ani, am fost sigur martorii începutului unei revoluții științifice -- aceea a medicinei genomului. Știm mai mult acum despre pacienții care intră în clinica noastră decât oricând înainte. Și suntem capabili, în final, să răspundem la întrebarea care a fost așa de disputată de-a lungul timpului: de ce am cancer? Această informație este destul de amețitoare. Poate știți asta, până în prezent doar în zorii acestei revoluții, știm că sunt poate 40,000 de mutații unice care afectează mai mult de 10, 000 de gene, și că sunt 500 din aceste gene care sunt conducători clari, pentru cauzele cancerului.

Totuși comparativ, avem aproape o duzină de medicații țintă. Și această nepotrivire de medicație canceroasă chiar a lovit în sânul familiei mele în momentul în care tatăl meu a fost diagnosticat cu cancer pancreatic. Nu l-am dus în Boston. Nu am secvențat genomul lui. Este știut de zeci de ani ce cauzează această tumoare malignă. Sunt trei proteine -- Ras, MIC și P53. Aceasta este informație veche pe care o știm de prin anii '80, și totuși nu există medicament pe care îl pot prescrie unui pacient cu această sau oricare din numeroasele tumori solide cauzate de acești trei călăreți ai apocalipsei care este cancerul. Nu există medicament nici pentru Ras, nici pentru MIC, nici pentru P53.

Și e relevant să întrebați: de ce oare? Iar răspunsul foarte nesatisfăcător, deși științific este 'pentru că este foarte greu'. De aceea din nu știu ce motiv, aceste trei proteine au intrat într-un spațiu în limbajul domeniului nostru care este numit 'genomul nemedicamentos -- care este ca și cum ai numi un computer 'nefolositor' sau Luna neaccesibilă oamenilor. Este un termen oribil al comerțului. Dar ceea ce înseamnă este că noi nu reușim să identificăm un buzunar unsuros în aceste proteine, în care noi, ca și moleculele lăcătușe, putem să activăm o moleculă mică și organică sau conținutul unui medicament.

Acum că m-am format în medicina clinică și hematologie și oncologie și transplantul de celule stem, ceea ce avem noi în schimb, prin intermediul rețelei de reglementare de la FDA, sunt aceste substanțe -- arsenic, thalidomidă și acest derivat chimic de azot gaz muștar. Și acesta este secolul 21. Și astfel, cred că ați spune, nesatisfăcut de performanța și calitatea acestor medicamente, M-am întors în învățământ în chimie în ideea că poate învățând comerțul descoperirii chimiei și abordând-o în contextul acestei lumi noi și curajoase a sursei libere, sursa- mulțimii, rețeaua de colaborare la care avem acces în cadrul academiei, că am putea mai repede să aducem terapii orientate și puternice pacienților noștri.

Așa că vă rog să considerați această muncă în desfășurare, dar aș dori să vă spun azi o poveste despre un cancer foarte rar numit carcinomul liniei mediane, despre proteina țintă, obiectivul de proteină nemedicamentoasă care cauzează acest cancer, numit BRD4, și despre o moleculă dezvoltată în laboratorul meu la Institutul de Cancer Dana Farber numită JQ1, pe care am numit-o afectuos după Jun Qi, chimistul care a făcut această moleculă. Acum BRD4 este o proteină interesantă.

Ați putea să vă întrebați, cu toate lucrurile pe care cancerul le face ca să ne omoare pacientul, cum își aduce aminte că e cancer? Când se sfârșește genomul său, se împarte în două celule și se răsfiră din nou, de ce nu se transformă într-un ochi, într-un ficat, dacă are toate genele necesare să facă asta? Își aduce aminte că este cancer. Și motivul pentru care este cancer, la fel ca fiecare celulă din organism, plasează niște marcaje moleculare, mici notițe, care îi amintesc celulei ''Sunt cancer, ar trebui să continui să cresc''. Și aceste notițe implică aceasta și alte proteine din grupa sa -- așa-numitele ''domenii bromo''. Așa că am dezvoltat o idee, un raționament, care poate, dacă am face o moleculă care ar împiedica notița să se lipească intrând în buzunărașul de la baza acestei proteine filate, atunci poate am putea convinge celulele canceroase, cu siguranță pe acelea dependente de proteina BRD4, că ele nu sunt cancer.

Și așa că am început să lucrăm la această problemă. Am dezvoltat biblioteci de compuși și eventual am ajuns la asta și la substanțe similare numite JQ1. Acum nefiind o companie de medicamente, am putea face anumite lucruri, avem anumite flexibilități, pe care le respect, că o industrie farmaceutică nu le are. Doar am început să îl trimitem prietenilor noștri. Am un laborator mic. Ne-am gândit doar să îl trimit oamenilor și să vedem cum se comportă moleculele. Și l-am trimis la Oxford, Anglia unde un grup de graficieni de cristale talentați ne-a oferit această imagine, care ne-a ajutat să înțelegem exact cum această moleculă este așa potentă pentru acest obiectiv al proteinei. Este ceea ce numim potrivire perfectă de formă a complementarității , sau se potrivește ca o mănușă.

Acum acesta este un cancer foarte rar, acest cancer dependent de BRD4. Așa că am lucrat cu mostre de material care au fost colectate de tineri patologi la Spitalul Brigham Women's. Și pe parcurs ce am tratat aceste celule cu această moleculă, am observat ceva cu adevărat frapant. Celulele canceroase, mici, rotunde și care se înmulțesc rapid, au crescut aceste brațe și extensii. Ele își schimbau forma. De fapt, celula canceroasă a uitat că era cancer și a devenit o celulă normală.

Asta ne-a entuziasmat foarte tare. Următorul pas ar fi să punem această moleculă în șoareci. Singura problemă era că nu exista un model de șoarece pentru acest cancer rar. Și astfel, în timpul în care făceam această cercetare, îngrijeam un pompier de 29 de ani din Connecticut care era foarte aproape de sfârșitul vieții cu acest cancer incurabil. Acest cancer dependent de BRD4 creștea prin tot plămânul său stâng, și el avea un tub în piept prin care se scurgea fărâmițe de reziduuri. asistenta fiecărei noi ture arunca aceste substanțe afară. Și noi am abordat acest pacient și l-am întrebat dacă ar colabora cu noi. Am putea noi să luăm acest material canceros rar și prețios din tubul din pieptul lui și să-l ducem prin tot orașul și să îl punem în șoareci și să încercăm să facem un studiu clinic și să îl aducem într-o altă etapă cu un medicament prototip? Ei asta ar fi imposibil și , chiar ilegal ca să îl facem pe oameni. Și el ne-a facut pe plac. La Centrul de Familie Lurie pentru Imaginea Animalelor, colegul meu, Andrew Kung, a crescut cu succes acest cancer în șoareci fără să atingă vreodată plasticul.

Și puteți să vedeți această scanare PET a unui șoarece -- ceea ce numim scanare de emisii de pozitroni pe un animal de companie.(nt.joc de cuvinte) Cancerul crește ca această masă roșie, uriașă la nivelul membrelor superioare ale acestui animal. Și pe măsură ce îl tratăm cu compusele noastre, această dependență de zahăr, această creștere rapidă, s-a stins. Și pe animalul din dreapta, vedeți că a răspuns cancerul. Am completat acum studii clinice în patru modele de șoareci cu această boală. Și de fiecare dată, vedem același lucru. Șoarecii cu acest cancer care au luat medicamentele pe viu, și acei care nu mor rapid.

Așa că am început să ne întrebăm, ce ar face o companie de medicamente în acest moment? Probabil ei ar ține asta secret până când ar transforma prototipul unui medicament într-o substanță activă farmaceutică. Așa că am făcut exact opusul. Am publicat o lucrare care a descris această descoperire la cel mai devreme stadiu de prototip. Am oferit lumii identitatea chimică a acestei molecule, în mod normal, un secret în disciplina noastră. Am spus oamenilor exact cum să o facă. Le-am oferit adresa noastră de e-mail, sugerând că, dacă ne scriu, o să le trimitem o moleculă gratis. Practic am încercat să creăm cel mai competitiv mediu posibil pentru laboratorul nostru. Și asta a fost, din nefericire, plină de succes.

(Râsete)

Pentru că acum când am împărțit această moleculă doar din Decembrie, anul trecut, cu 40 de laboratoare în Statele Unite și mai mult de 30 în Europa -- multe dintre ele companii farmaceutice caută acum să intre în acest spațiu, să vizeze acest cancer rar care, mulțumitor chiar acum, este destul de dorit să fie studiat în acea industrie. Dar știința care vine înapoi din toate aceste laboratoare despre folosirea acestei molecule ne-a oferit perspective pe care nu le-am fi putut avea. Celulele leucemiei tratate cu această componentă se transformă în leucocite normale. Șoareci cu mielom multiplu, o tumoare incurabilă a măduvei osoase, răspunde în mod dramatic la tratamentul cu acest medicament. S-ar putea să știți că grăsimea are memorie. E bine că am putut să vă demonstrez asta vouă. Și de fapt, această moleculă împiedică această adipocită, această celulă stem grasă, din a-și aminti cum să îngrașe în așa fel că șoarecii la o dietă ridicată de îngrășare, ca locuitorii din orașul meu natal Chicago, nu reușesc să dezvolte ficat gras, care este o problemă medicală majoră.

Ceea ce această cercetare ne-a învățat -- nu doar laboratorul meu, dar institutul nostru, și Școala Medicală de la Harvard în general -- este faptul că noi avem resurse unice în academie pentru descoperirea medicamentelor -- că centrul nostru care a testat poate mai multe celule canceroase într-un mod științific decât oricare altul, nu a făcut niciodată unul de unul singur. Pentru toate motivele pe care le vedeți enumerate aici, credem că este o șansă mare pentru centrele academice să participe în această primă, conceptual-dificilă și creativă disciplină a descoperirii medicamentului prototip.

Deci, ce urmează? Avem această moleculă, dar nu este încă o pastilă. Nu este disponibilă oral. Trebuie să o pregătim, pentru a o putea trimite pacienților noștri. Și fiecare din laborator, în mod special urmând interacțiunea cu acești pacienți, se simte destul de obligat să ofere o substanță medicamentoasă bazată pe această moleculă. Aici trebuie să spun că am putea să oferim ajutorul vostru și perspectivele voastre, participarea voastră colaboratoare. Spre deosebire de o companie medicamentoasă, noi nu avem o conductă în care putem depozita aceste molecule. Noi nu avem o echipă de vânzători și agenți de marketing care ne pot spune cum să poziționăm acest medicament împotriva altora. Ceea ce avem noi este flexibilitatea centrului academic de a munci cu oameni competenți, motivați, entuziaști, din fericire bine-finanțați pentru a transmite aceste molecule în clinică în timp ce păstrează abilitatea noastră de a împărți medicamentul prototip în întreaga lume.

Această moleculă în curând va părăsi băncile noastre și va intra într-o companie aflată la început, numită Tensha Therapeutics. Și într-adevăr aceasta este a patra dintre aceste molecule care aproape a absolvit din mica noastră conductă de descoperire de medicamente, două dintre care -- un medicament de actualitate pentru limfomul pielii, o substanță orală pentru tratamentul mielomului multiplu -- va ajunge de fapt pe noptieră pentru primul studiu clinic în luna Iulie a acestui an. Pentru noi, este un important și interesant punct de reper. Vreau să vă las cu doar două idei. Prima este că dacă este ceva unic la această cercetare, este mai puțin știința decât strategia -- că asta pentru noi a fost un experiment social, un experiment în care am vrut sa vedem ce s-ar întâmpla dacă noi am fi așa de deschiși și sinceri la prima fază a descoperirii cercetării chimice pe cât am putea fi.

Acest șir de litere și numere și simboluri și paranteze care pot fi scrise, bănuiesc, sau ciripite în lumea întreagă, este identitatea chimică a noastră de compuși pro. Este informația de care avem cea mai mare nevoie din companiile farmaceutice, informația despre cum aceste prime medicamente prototip ar putea funcționa. Totuși această informație este în mare parte un secret. Și astfel căutăm noi într-adevăr să descărcăm din succesele uimitoare ale industriei științei computerelor, două principii: acela al sursei deschise și acela al sursei din mulțime pentru a accelera repede, responsabil livrarea terapeutică vizată pacienților cu cancer.

Acum modelul afacerilor vă implică pe voi toți. Această cercetare este finanțată de public. Este finanțată de fundații. Și un lucru pe care l-am învățat în Boston este că voi oamenii nu veți face orice pentru cancer -- și îmi place asta. Voi mergeți cu bicicleta de-a lungul țării. Voi mergeți pe jos de-a lungul râului. (Râsete) Chiar nu am văzut nicăieri această susținere unică pentru cercetarea cancerului. Și astfel vreau să vă mulțumesc pentru participare și colaborare și nu în ultimul rând pentru încrederea voastră în ideile noastre.

(Aplauze)