Cynthia Kenyon: Indicii catre o viata mai lunga

Ai dorit vreodata sa ramai tanar inca putin? si sa amani batrinetea? Acesta este un vis din vechime. Dar oamenii de stiinta au crezut pentru mult timp ca acest lucru nu va fi niciodata posibil Au crezut ca pur si simplu ne uzam si ca nu avem ce face -- la fel ca in cazul unui pantof vechi Dar daca te uiti in natura, vei vedea ca diferite tipuri de animale pot avea sperante de viata foarte diferite. Aceste animale sunt diferite unele fata de altele, deoarece au gene diferite Aceasta sugereaza ca, printre aceste gene, undeva in ADN-ul lor se gasesc genele responsabile cu imbatrinirea, gene care determina ca speranta lor de viata sa fie diferita. Deci daca exista astfel de gene, atunci iti poti imagina ca daca ai putea modifica o astfel de gena intr-un experiment, o gena responsabila de imbatrinire, poate ca atunci ai putea sa incetinesti imbatrinirea si ai putea mari speranta de viata. Si daca ai putea face asta, atunci ai putea descoperi genele imbatranirii. Si daca acestea exista si le-ai putea gasi, atunci poate ai putea face ceva in aceasta privinta.

Astfel am inceput sa cautam genele care controleaza imbatrinirea. Nu am studiat nici unul dintre aceste animale. In schimb am studiat un mic vierme cilindric numit C. elegans, care este de dimensiunea unei virgule. Eram foarte optimisti ca vom gasi ce cautam deoarece exista un articol despre un mutant longeviv. Astfel am inceput sa modificam gene la intamplare, cautand exemplare longevive. Si am fost norocosi sa gasim ca, mutatii care afectau o gena numita daf-2, dublau speranta de viata a micutului vierme.

Deci dupa cu vedeti cu negru, dupa o luna; acesti viermi traiesc foarte putin si de aceea ne place sa-i folosim in studierea imbatranirii; cu negru, dupa o luna, viermii normali erau morti cu totii. Dar la acelasi moment, cei mai multi mutanti erau inca in viata. Si doar dupa o perioada dubla de timp erau morti cu totii. Iar acum vreau sa va arat in acest film cum arata acesti viermi. Primul lucru pe care-l veti vedea este viermele normal in jurul varstei studentiei, un adult tanar. Este un micut destul de dragut. Iar acum veti vedea mutantul logeviv la tinerete. Deci acest exemplar va trai de doua ori mai mult. Este nefericit? Nu pare a fi. Este activ. Nu poti face diferenta intre ei. Si sunt la fel de fertili, avand acelasi numar de urmasi ca si viermii normali.

Acum scoateti batistele. Veti vedea ca in doar doua saptamani, viermii normali sunt batrani. Ii puteti vedea caputul miscandu-se in partea de jos. Dar restul corpului pur si simplu zace acolo. Acest exemplar este clar la azil. De asemenea, puteti vedea ca tesuturile au inceput sa se deterioreze. Chiar daca nu ati vazut niciodata un astfel de vierme, ceea ce este adevarat pentru majoritatea dintre voi, va puteti da seama ca sunt batrani; interesant nu-i asa?

Deci imbatrinirea este ceva universal. Iar acesta este cel gena daf-2 modificata. O gena din 20,000 este modificata si uitati-va la el. Este la aceeasi varsta, dar nu este la azil, ci schiaza. Cu adevarat remarcabil este ca imbatraneste mai incet. Ii ia acestui vierme doua zile sa imbatraneasca la fel de mult ca celui normal intr-o zi. Iar cand le spun oamenilor despre acest lucru, ei se gandesc la un batran de 80 sau 90 de ani care arata prea bine sa fie de 80 sau 90 de ani. Dar este mai degraba asa: sa zicem ca esti un barbat de 30 sau de maxim 40 de ani si ca esti burlac si te duci la intalniri. Si intalnesti pe cineva care-ti place cu adevarat si vrei sa o cunosti mai bine. Si esti intr-un restaurant si intrebi: "Ei bine, cati ani ai?" Si ea spune: "am 60 de ani" Cam despre asta este vorba. Nu nu ai putea sa stii,

pana nu ti-ar spune.

In regula. Deci ce este gena daf-2? Dupa cum stiti, genele sunt parte a ADN-ului si reprezinta intructiuni de a fabrica o proteina cu o anumita functie. Iar gena daf-2 codeaza un receptor hormonal. Deci ceea ce vedeti in imagine este o celula cu un receptor hormonal, reprezentat cu rosu, care strapunge membrana celulara. Deci o parte a lui este ca o manusa de baseball. Aceasta parte a lui din exterior, prinde hormonul in trecere, reprezentat cu verde. Iar cealalta parte este in interior si transmite semnale in celula.

Deci ce anume spune receptorul daf-2 interiorului celulei? Tocmai v-am spus ca daca realizezi o mutatie in gena daf-2, si obtii un receptor care nu functioneaza la fel de bine, atunci animalul traieste mai mult. Asta insemna ca functia normala a acestui receptor hormonal este de a accelera imbatranirea. Aceasta este semnificatia sagetii. Ca accelereaza imbatranirea. O grabeste. Ceea ce este similar cu a avea in corp pe doamna cu coasa, graband imbatranirea. Aceasta concluzie este foarte, foarte interesanta. Si ne spune ca imbatranirea este in parte controlata de gene, mai exact de hormoni. Despre ce fel de hormoni este vorba? Exista o multime de hormoni, printre care testosteronul si adrenalina. Cunoasteti multi astfel de hormoni. Acesti hormoni sunt similari cu cei pe care-i gasim in corpul omenesc. Receptorul hormonal daf-2 este foarte similar cu receptorul pentru insulina si IGF-1.

Cu totii am auzit cel putin de insulina. Insulina este un hormon care stimuleaza asimilarea nutrientilor in tesuturi dupa masa. Iar hormonul IGF-1 stimuleaza cresterea. Aceste functii erau cunoscute de mult, dar studiile noastre au sugerat ca acestia ar putea avea si o a treia functie, legata de procesul de imbatranire. Si se pare ca asa este.

Deci dupa ce am facut descoperirile noastre pe micul C. elegans, cercetatori lucrand cu alte tipuri de animale au inceput sa se intrebe daca nu cumva, realizand aceeasi mutatie a receptorului hormonal daf-2 la alte animale, acestea vor trai mai mult? Si s-a dovedit ca este valabil in cazul mustelor. Daca modifici acest traseu hormonal la muste, acestea traiesc mai mult. Si de asemenea la soareci, iar soarecii sunt mamifere ca si noi. Deci este vorba de un traseu foarte vechi, care trebuie sa se fi manifestat acum foarte mult timp in evolutie ca sa fie inca activ in toate aceste animale. De asemenea, acest stramos comun a dat nastere si oamenilor.

Deci este posibil sa functioneze si la oameni in acelasi mod. Exista indicii in acest sens. De exemplu, exista un studiu facut pe o populatie de evrei Ashkenazi din New York. Si ca in orice alta populatie, cei mai multi traiesc pana la 70 - 80 de ani, dar sunt unii care traiesc pana la 90 sau 100 de ani. Si au descoperit ca oamenii care traiau pana la 90 - 100 de ani erau mai predispusi la mutatia genei daf-2, adica modificarea genei care codifica receptorul pentru IGF-1. Iar aceste modificari faceau ca gena sa nu functioneze la fel de bine ca gena normala. Avem de-a face cu o gena defecta. Deci aceste indicii sugereaza ca oameni sunt susceptibili la efectele hormonilor asupra imbatranirii.

Deci urmatoarea intrebare este bineinteles: exista efecte asupra bolilor batranetii? Odata cu anii, este mai probabil sa faci cancer, Alzheimer, boli ce inima, tot felul de boli. S-a dovedit ca acest mutanti longevivi sunt mai rezistenti fata de toate aceste boli. Fac cancer in numar foarte mic, iar cand il fac nu este la fel de agresiv Este foarte interesant si logic pana la urma, avand in vedere ca sunt inca tineri, de ce sa sufere deja de bolile batranetii? Asta sugereaza ca daca am avea un tratament sau o pastila care sa replice aceste efecte la oameni, poate ca atunci am avea o cale de a combate o multime de afectiuni ale batranetii, dintr-o data. Cum ar putea un hormon sa afecteze imbatranirea? Care ar fi mecanismul?

Ei bine, se pare ca la mutantii daf-2, sunt activate in ADN foarte multe gene care codifica proteine care protejeaza celulele, tesuturile si care repara defectele. Iar activarea acestora se face printr-un regulator proteic al genelor numit FOXO. Deci la un mutant daf-2; dupa cum vedeti am taiat receptorul; receptorul nu functioneaza la fel de bine. In aceste conditii, FOXO proteina colorata cu albastru a intrat in nucleul celulei, acel mic compartiment din mijlocul celulei, si s-a legat de gena. Vedeti o singura gena. Sunt multe gene care se leaga de FOXO. Iar aceasta sta pe una dintre ele.

Deci FOXO activeaza multe gene. Printre care si genele antioxidante, gene pe care le numesc "datatoare de caroten", ale caror proteine ajuta alte proteine sa functioneze bine, sa se asambleze corect si sa functioneze bine. De asemenea le pot escorta la cosul de gunoi al celulei pentru reciclare daca sunt defecte. Genele cu functie de reparare a ADN-ului sunt mai active la aceste animale. Si sistemul imunitar este mai activ. Am aratat ca multe dintre aceste gene, contribuie la speranta de viata crescuta a mutantilor daf-2. Este cu adevarat interesant ca, aceste animale au in interiorul lor capacitatea latenta de a trai mult mai mult decat o fac de obicei. Au capacitatea de a se proteja de multe feluri de vatamari, ceea ce ne face sa credem ca le ajuta sa traiasca mai mult.

Ce se intampla la viermele normal? Ei bine, cand receptorul daf-2 este activ, declanseaza o succesiune de evenimente care impiedica FOXO sa intre in nucleu, acolo unde se afla ADN-ul. Deci acesta nu poate activa gene. Asa functioneaza. De aceea nu vedem o speranta de viata crescuta, pana nu avem mutatia daf-2. Dar cu ce ajuta asta pe vierme? Noi credem ca insulina si IGF-1 sunt hormoni care sunt activi in mod special in conditii favorabile, in vremuri bune, cand mancarea este foarte disponibila si cand mediul nu este stresant. Atunci ei incurajeaza absorptia de nutrienti. Poti stoca nutrientii si folosii pentru energie, pentru crestere, etc.

Iar noi credem ca in conditii de stres, nivelul acestor hormoni scade, de exemplu cand mancarea este limitata. Iar acest lucru, credem noi, este interpretat de animal ca un semnal de alarma, un semnal ca lucrurile nu sunt in ordine si ca trebuie sa activeze functiunile de conservare. Deci acesta activeaza FOXO, FOXO acceseaza ADN-ul, si declanseaza exprimarea acelor gene care imbunatatesc capacitatea celulei de a se proteja si repara. Si de aceea, credem noi, aceste animale traiesc mai mult.

Deci te poti gandi la FOXO ca la administratorul unei cladiri. Poate ca este putin lenes, dar este prezent si are grija de cladire. Aceasta se deterioreaza. Si deodata, afla ca se pregateste un uragan. El nu face nimic cu mana lui. Pune mana pe telefon, la fel cum FOXO acceseaza ADN-ul, si suna diversi specialisti, pe cel care repara acoperisuri, cel cu ferestrele, zugravul, cel cu podelele. Iar acestia vin si consolideaza cladirea. Astfel incat atunci cand vine uraganul, cladirea este intr-o stare mult mai buna decat ar fi fost in mod normal. Si pe langa asta, cladirea poate rezista mai mult chiar daca nu vine uraganul. Deci acesta este modul in care credem ca functioneaza aceasta abilitate de marire a longevitatii.

Iar lucrul cel mai fain referitor la FOXO este ca exista mai multe forme ale sale. Cu totii avem gene FOXO, dar nu avem toti fix aceeasi forma a genei FOXO. La fel cum toti avem ochi, dar unii dintre noi avem ochi albastrii iar altii ii au caprui. Si sunt anumite forme ale genei FOXO care au fost mai des gasite la oamenii care traiesc 90 sau 100 ani. Iar acest lucru este valabil in toata lumea, dupa cum vedeti cu ajutorul acestor stele. Fiecare stea reprezinta o populatie unde oamenii de stiinta au intrebat: "Exista pana la urma diferite tipuri de gene FOXO printre oamenii foarte longevivi?". Si se pare ca sunt. Nu avem detalii despre mecanismul implicat, dar stim ca genele FOXO influenteaza speranta de viata a oamenilor. Iar asta inseamna ca, daca am putea-o regla, atunci am putea imbunatatii sanatatea si longevitatea oamenilor.

Pentru mine acest lucru este cu adevarat incitant. Am descoperit ca FOXO influenteaza speranta de viata in acesti viermi cilindrici si iata ca influenteaza speranta de viata si la oameni. Deci acum incercam sa dezvoltam, in laboratorul nostru, compusi care sa activeze FOXO in celulele umane, astfel incat sa putem descoperii medicamente care sa amane imbatranirea si bolile batranetii. Si sunt foarte optimista ca va functiona.

Sunt multe proteine despre care se cunoaste ca afecteaza imbatranirea. Si pentru cel putin una dintre ele exista un medicament. Exista una numita TOR, care este tot un senzor de nutrienti, la fel ca si insulina. Iar mutatii care afecteaza gena TOR, la fel ca in cazul mutatiilor daf-2, maresc speranta de viata a viermilor, mustelor si soarecilor. Exista deja un medicament numit rapamycin care se leaga de proteina TOR si ii inhiba activitatea. Si poti da rapamycin unui soarece destul de batran, cam la 60 de ani pentru un om, atat de batran, si daca dai rapamycin soarecelui, acesta va trai mai mult.

Ce-i drept, nu as vrea sa va apucati sa luati rapamycin. Este intradevar un medicament pentru oameni, dar este folosit pentru suprimarea sistemului imunitar. Iar oamenii il iau pentru a preveni respingerea transplantului de organe. Deci nu este medicamentul perfect pentru a ramane tanar. Dar totusi, acum in anul 2011, exista un medicament pe care-l poti da soarecilor in varsta marindu-le astfel speranta de viata, medicament care provine din cercetarile care au fost realizate pe toate aceste animale.

Deci sunt cu adevarat optimista, si sper ca nu va mai dura mult, pana cand aceast vis din vechime se va indeplini.

Va multumesc.

Matt Ridley: Multumim Cynthia. Permite-mi sa clarific. Desi voi cautati un medicament care sa rezolve problema imbatranirii, la batrani ca mine, ati putea chiar acum in laborator, daca v-ar permite etica, sa porniti de la zero viata unui om cu genele modificate, ceea ce i-ar permite sa traiasca foarte mult?

CK: Deci, tipul de medicamente despre care vorbeam nu ar modifica genele, doar s-ar lega de proteine si le-ar modifica functionarea. Iar daca nu le-ai mai lua, atunci proteinele ar reveni la normal. Ai putea in principiu sa modifici genele. Nu avem tehnologia care sa ne permita acest lucru. Dar nu cred ca ar fi o ideea buna. Iar motivul este ca acesti hormoni, cum ar fi insulina, IGF si TOR, sunt esentiali. Daca ii elimini complet, atunci ai deveni foarte bolnav. Deci este posibil sa fie nevoie sa reglezi foarte bine lucrurile pentru a te bucura de avantaje fara a avea probleme. Si cred ca este mult mai bine ca acest tip de control sa fie obtinut printr-un medicament. De asemenea, exista alte moduri de activare a FOXO care nu implica insulina sau IGF-1 care s-ar putea dovedi mai sigure.

MR: Nu sugeram ca m-as fi apucat sa o fac, dar... Exista un fenomen despre care ai scris si vorbit, care se numeste imbatranire neglijabila. Exista deja anumite creaturi pe acest pamant care nu imbatranesc. Muta-te pe partea noastra te rog.

CK: Intradevar, exista anumite animale care par sa nu imbatraneasca. De exemplu, anumite testoasele Emydoidea blandingii. Iar acestea cresc de marimea aceasta. Si au fost marcate si s-a descoperit ca sunt in varsta de 70 de ani. Si cand te uiti la aceste testoase de 70 de ani, nu poti sa faci diferenta vizual intre aceste testoase si unele de 20 de ani. Iar acestea de 70 de ani, sunt mai pricepute sa descopere zonele bune de depus ouale, astfel incat au mai multi urmasi in fiecare an. Exista si alte exemple de astfel de animale, cum ar fi anumite specii de pasari. Nimeni nu stie daca sunt cu adevarat nemuritoare, sau ce le face sa nu imbatraneasca. Nu este clar.

Daca studiezi pasarile, care sunt longevive, celulele pasarilor tind sa fie mai rezistente la o multime de factori de stres de mediu, cum ar fi temperatura ridicata, sau apa oxigenata (perhidrol), lucruri de acest gen. Si mutantii nostri longevivi sunt rezistenti. Sunt mai rezistenti la aceste tipuri de stres. Deci s-ar putea ca mecanismele despre care am vorbit, care sunt setate la o viteza foarte mare la viermi, sa fie reglate la alt nivel in cazul pasarilor, ceea ce le permite acestora sa fie mai longevive. Si ar putea fi reglate complet diferit la animalele care nu imbatranesc, dar nu stim.

MR: Dar tu nu ai vorbit aici despre despre marirea sperantei de viata a oamenilor prin prevenirea mortii, ci mai degraba prin extinterea tineretii oamenilor.

CK: Intradevar, asa este. Ca sa facem o comparatie cu un caine, realizezi ca imbatranesti si te uiti la stapan si te intrebi: "De ce nu imbatraneste acest om?" Ei nu imbatranesc in timpul vietii cainelui. Cam asa este. Dar acum suntem oameni si ne imaginam altfel de oameni.

MR: Iti multumim foarte mult Cynthia Kenyon.