Mina Bissell: Experiências que apontam para um novo entendimento sobre o cancro

Bom, geralmente não gosto de cartoons, não acho que a maioria deles tenha piada, acho-os estranhos. Mas adoro este cartoon do New Yorker.

(Texto: Nunca, mas nunca penses "fora da caixa") (Risos)

Portanto, o tipo diz ao gato para não se atrever a pensar "fora da caixa". Bem, temo que eu costumava ser o gato. Sempre quis estar fora da caixa. E parte disso provém de eu ter chegado a este campo vinda de uma área diferente, química e geneticista bacteriana. Portanto, aquilo que as pessoas me diziam sobre a causa do cancro, as origens do cancro, ou, no fundo, porque é que somos quem somos, não fazia sentido.

Deixem-me então tentar dizer-vos rapidamente porque é que pensei assim e de que maneira é que procedi. Contudo, para começar, tenho de vos dar uma aula muito muito rápida de biologia do desenvolvimento, e desculpem-me aqueles que sabem alguma biologia. Então, quando a vossa mãe e o vosso pai se conheceram, existiu um óvulo fertilizado, como aquela coisa redonda com aquele pequeno ponto. O óvulo cresce e cresce, e depois torna-se neste belo homem.

(Aplausos)

Então, neste homem, todas as células do seu corpo têm a mesma informação genética. Então como é que o nariz dele se tornou nariz, o cotovelo se tornou cotovelo, e porque é que não há um dia em que se levanta de manhã e o seu nariz está transformado num pé? Poderia. Tem a informação genética para isso. Todos se lembram da Dolly, que veio de uma única célula mamária. Então porque é que aquilo não acontece? Tentem agora adivinhar quantas células é que ele tem no corpo. Qualquer coisa como 10 a 70 triliões de células no seu corpo. Triliões! Agora, como é que estas células, todas com a mesma informação genética, fazem todos estes tecidos? E então a questão que eu levantei antes torna-se ainda mais interessante se pensarem na enormidade disto em cada um dos vossos corpos.

Ora, a teoria dominante sobre o cancro diria que há um único oncogene numa única célula cancerígena e que é isso que vos tornaria numa vítima de cancro. Bem, isto não fazia sentido para mim. Vocês sabem quanto é que é um trilião? Vamos olhar para ele. Aqui vem, zeros atrás de zeros atrás de zeros. Agora, se 0,0001 destas células ficassem mutadas e 0,00001 originassem cancro, nós seríamos uma massa de cancro. Teríamos cancro por todo o lado. E não temos. Porque não?

Bem, decidi ao longo dos anos, à conta de uma série de experiências, que isto é por causa do contexto e da arquitectura.

E deixem-me contar-vos rapidamente uma experiência crucial que foi realmente capaz de mostrar isto. Para começar, eu trabalhava com um vírus que provoca este horrível tumor em galinhas. Rous descobriu isto em 1911. Foi o primeiro vírus oncogénico a ser descoberto e quando eu digo "oncogene" quero dizer "gene de cancro". Então, ele fez e pegou neste filtrado, que era o líquido depois de ter passado o tumor por um filtro e injectou-o noutra galinha e obteve outro tumor.

Os cientistas ficaram muito excitados e disseram que um único oncogene era suficiente. Tudo o que precisamos é de um único oncogene. Então, puseram as células em cultura, células de galinha, adicionavam-lhes o vírus e elas acumulavam-se e eles diziam: isto é maligno, isto é normal.

E, novamente, isto não fazia sentido para mim. Por várias razões, escolhemos este oncogene, juntámos-lhe um marcador azul e injectámo-lo em embriões. Agora olhem para isto. Há aqui esta belíssima pena no embrião. Cada uma daquelas células azuis tem um gene de cancro dentro de uma célula cancerígena e fazem parte da pena. E quando dissociámos a pena e a colocámos em cultura, obtivemos uma massa de células azuis. Portanto, na galinha conseguimos um tumor, no embrião não, dissocia-se, coloca-se em cultura, temos outro tumor. O que é que isto significa? Significa que o microambiente e o contexto que envolvem estas células estão, na verdade, a dizer ao gene do cancro e à célula cancerígena o que fazer.

Vamos pensar num exemplo normal. O exemplo normal, vamos pensar na glândula mamária humana. Eu trabalho em cancro da mama. Portanto, aqui está uma encantadora mama humana. E muitos de vocês conhecem a sua aparência, mas não o seu interior -- há todas estas lindas estruturas a desenvolver-se que parecem árvores. Portanto decidimos que o que queríamos fazer era tirar apenas um pedaço dessa glândula mamária, que se chama "ácino", onde estão todas estas coisinhas dentro da mama para onde o leite vai, e o final do mamilo, vem através daquele pequeno tubo quando o bebé mama.

E pensámos, que maravilha! Olhem para esta linda estrutura. Queremos fazer esta estrutura e colocar a questão: como é que as células fazem isto? Portanto, pegámos nas células vermelhas -- vêem as células vermelhas rodeadas por azul, outras células que as comprimem e atrás delas está um material que se julgava ser sobretudo inerte e apenas contribuía como estrutura para manter a forma, então fotografámo-la primeiro com o microscópio electrónico há muitos, muitos anos e vêem que esta célula até é bastante bonita. Tem uma base, tem um topo, e está a secretar bocadinhos de leite, porque acabou de vir de uma fêmea de ratinho recém-grávida.

Pegamos nestas células, colocamo-las numa placa de cultura, e, em três dias, é assim que se parecem. Esquecem-se completamente. Portanto, quando as retiramos e as colocamos em cultura, não produzem leite. Esquecem-se completamente. Por exemplo, está aqui uma linda partícula amarela de leite à esquerda. Não há nada à direita. Olhem para os núcleos. O núcleo da célula à esquerda está no animal, o da direita está numa placa de cultura. São completamente diferentes um do outro.

O que é que isto nos diz? Isto diz-nos que, também aqui, o contexto domina. Em contextos diferentes, as células fazem coisas diferentes. Mas como é que o contexto emite sinais? Einstein disse que "Se, a princípio, a ideia não é absurda, então não há esperança para ela". Portanto, podem imaginar a quantidade de cepticismo que recebi -- não conseguia obter dinheiro nem fazer uma data de outras coisas, mas estou tão feliz por tudo ter resultado.

Fizemos então cortes da glândula mamária do ratinho e todos aqueles lindos ácinos estão lá, cada um daqueles que tem vermelho à volta é um ácino, e pensámos -- ok, vamos tentar e fazer isto e eu disse: "Talvez aquela coisa vermelha à volta dos ácinos que se pensa ser apenas um molde estrutural, talvez contenha informação, talvez diga às células o que fazer, talvez diga ao núcleo o que fazer. Por isso" - disse eu - "a matriz extracelular, que é esta coisa chamada ECM, sinaliza e, na verdade, diz às células o que fazer."

Portanto, decidimos fazer coisas que se parecessem com isto. Encontrámos um material pegajoso que continha a matriz extracelular adequada, colocámos as células nele, e eis que, em cerca de quatro dias, elas se reorganizaram e, à direita, está aquilo que conseguimos fazer em cultura. À esquerda está o que temos no interior do animal, chamamos-lhe in vivo, e a que está em cultura estava cheia de leite, aquela linda vermelha ali está cheia de leite. Portanto, obtivemos leite! [piada para o público americano] Certo. E aqui está esta linda célula humana, e já imaginam que, também aqui, o contexto importa.

E então o que é que fazemos agora? Formulei uma hipótese radical. Se é verdade que a arquitectura é dominante, se reestabelecermos a arquitectura a uma célula cancerígena ela deverá pensar que é normal. Poderia isto ser feito? Foi o que tentámos. Para fazer isto, no entanto, precisávamos de ter um método para distinguir normal de maligno e à esquerda temos uma célula humana normal, da mama, colocada no gel pegajoso tridimensional que tem matriz extracelular. Faz todas estas lindas estruturas. À direita, vêem que parece muito feio, as células continuam a crescer, as normais param. E vêem aqui numa maior ampliação o ácino normal e o tumor feio.

Perguntámos então, o que é que está na superfície destes tumores feios? Será que poderíamos acalmá-los -- estavam a sinalizar que nem malucos e têm as vias de sinalização todas baralhadas -- e fazê-los regressar aos níveis das células normais? Bem, foi maravilhoso! Surpreendeu-me a mente. Isto foi o que obtivemos. Conseguimos reverter o fenótipo maligno.

(Aplausos)

E para vos mostrar que o fenótipo maligno não foi só um que eu escolhi, aqui estão pequenos filmes, um bocado confusos, mas vêem que à esquerda as células são malignas, todas elas são malignas, adicionamos um só inibidor no início e vejam o que acontece, ficam todas assim. Injectamo-las num ratinho, aquelas à direita e nenhuma delas origina tumores. Injectamos as outras num ratinho, 100% de tumores.

Portanto, é uma nova forma de pensar no cancro, é uma forma optimista de pensar sobre o cancro. Deveríamos ser capazes de lidar com estas coisas a este nível e estas conclusões dizem que o crescimento e o comportamento maligno são regulados ao nível da organização dos tecidos e que a organização dos tecidos depende da matriz extracelular e do microambiente. Ou seja, forma e função interagem dinâmica e reciprocamente. E aqui estão outros cinco segundos de repouso, o meu mantra. Forma e função.

E, claro, perguntamos agora, para onde é que vamos? Gostaríamos de levar este tipo de pensamento para a clínica. Mas antes de o fazermos, gostaria que pensassem que em todos os momentos enquanto estão aqui sentados, nos vossos 70 triliões de células, a matriz extracelular está a sinalizar para os vossos núcleos, os núcleos estão a sinalizar para a vossa matriz extracelular e é assim que o vosso equilíbrio é mantido e reestabelecido.

Temos feito muitas descobertas, mostrámos que a matriz extracelular fala com a cromatina. Mostrámos que há pequenos bocados de DNA em genes específicos da glândula mamária que respondem realmente à matriz extracelular. Levou muitos anos, mas tem sido muito recompensador.

E antes de passar para o próximo slide, tenho de vos dizer que há tantas mais descobertas para serem feitas. Há tanto mistério que nós não conhecemos. E digo sempre aos estudantes e pós-docs aos quais dou aulas, não sejam arrogantes, porque a arrogância mata a curiosidade. A curiosidade e a paixão. Temos sempre de pensar: que mais tem de ser descoberto? E talvez a minha descoberta tenha de ser completada ou talvez tenha de ser alterada.

Bem, fizemos agora uma descoberta espantosa, uma pós-doc no laboratório, que é física, perguntou-me: o que é que estas células fazem quando as injecta? O que é que elas fazem no início, quando é que o fazem? E eu disse-lhe, não sei, não conseguíamos vê-las. Não tínhamos óptimas imagens nos velhos tempos. Portanto, ela, sendo uma física e imagiologista, fez esta coisa incrível. Isto é uma única célula humana da mama em três dimensões. Olhem para ela. Está constantemente a fazer isto. Tem um movimento coerente. Pomos ali as células tumorais e elas vão mesmo para todo o lado e fazem isto. Não fazem isto. E quando revertemos as células cancerígenas, fazem isto outra vez. Deixa-me completamente estupefacta. Ou seja, a célula age como um embrião. Que coisa excitante!

Gostava então de concluir com um poema. Bem, eu adorava literatura inglesa e fiquei na dúvida sobre o que escolher na universidade. E, feliz ou infelizmente, a química ganhou. Mas aqui está um poema de Yeats. Vou só ler-vos as últimas duas linhas. Chama-se "Entre as Crianças de Escola". "Ó olhar brilhante / Ó corpo que com música balança / Como podemos conhecer o bailarino pela dança?" E aqui está Merce Cunningham, tive a sorte de dançar com ele quando era mais nova e aqui está ele como bailarino e enquanto ele dança, ele é o bailarino e a dança. No minuto em que ele pára, não temos nenhum. Assim, é como a forma e a função.

Agora gostava de vos mostrar uma foto actual do meu grupo. Tenho a sorte de ter tido estes magníficos estudantes e pós-docs, que me ensinaram tanto, e tive vários grupos assim que vieram e foram. Eles são o futuro e eu tento fazer com que não temam ser o gato e que lhes digam para não pensar "fora da caixa".

E gostava de vos deixar com este pensamento. À esquerda temos água a vir da margem, tirada por um satélite da NASA. À direita, temos um coral. Se retirarmos a glândula mamária e a estendermos e retirarmos a gordura, numa placa ela parece-se assim. Parecem iguais? Têm os mesmos padrões? Porque é que a Natureza faz isto uma e outra vez?

E gostaria de mencionar que sequenciámos o genoma humano, sabemos tudo sobre a sequência de um gene, a linguagem do gene, o alfabeto do gene. Mas não sabemos nada, mas nada, sobre a linguagem e o alfabeto da forma. Portanto, é um novo horizonte maravilhoso, é uma coisa maravilhosa a descobrir pelos jovens e pelos velhos apaixonados, como eu.

Por isso vão atrás disso!

(Aplausos)