Ed Boyden: Um interruptor para os neurónios

Pensem no vosso dia por um segundo. Vocês acordaram, sentiram ar fresco na vossa cara quando saíram pela porta, conheceram colegas novos e tiveram discussões interessantes, e sentiram-se maravilhados ao descobrirem algo novo. Mas, eu aposto que há algo em que vocês não pensaram hoje - algo tão familiar que provavelmente nem pensam nisto muitas vezes. É que todas as sensações, sentimentos, decisões e acções são mediadas pelo computador que está nas vossas cabeças chamado cérebro.

Visto de fora, o cérebro pode não parecer grande coisa -- um quilo e pouco de matéria cinzenta-rosa amorfa - mas os últimos 100 anos das Neurociências permitiram-nos 'entrar' no cérebro, e ver a complexidade do que está por dentro. E isso mostrou-nos que este cérebro é um circuito incrivelmente complicado composto por centenas de milhares de milhões de células chamadas neurónios. Ao contrário de um computador desenhado pelo Homem, em que existe um número relativamente pequeno de partes diferentes - nós sabemos como funcionam, porque fomos nós que as concebemos - o cérebro é feito de milhares de tipos de células diferentes, talvez dezenas de milhares. Elas existem em diferentes formas. São feitas de diversas moléculas, e elas projectam e relacionam-se com diferentes regiões cerebrais. E alteram-se consoante o desenvolvimento de diferentes doenças.

Vamos tornar isto concreto. Há uma classe de células, uma célula relativamente pequena, inibitória, que acalma as suas vizinhas. É uma das células que parece estar atrofiada em desordens como a esquizofrenia. Chama-se "basket cell" - célula em forma de cesto. E esta célula é uma dos mil tipos de células sobre as quais estamos a aprender. São descobertas células novas todos os dias. Como segundo exemplo: existem células piramidais, células largas, elas podem ocupar um espaço significativo no cérebro. Elas são excitatórias. E estas são algumas das células que podem estar hiperactivas em doenças como a epilepsia. Cada célula destas é um incrível dispositivo eléctrico. Elas recebem impulsos de milhares de parceiros superiores e calculam as suas próprias respostas eléctricas, que, caso passem um certo campo, chegam a milhares de parceiros inferiores. E este processo, que dura apenas cerca de um milissegundo, acontece milhares de vezes por minuto em cada uma das vossas 100 mil milhões de células, enquanto vocês viverem pensarem e sentirem.

Então, como vamos descobrir o que este circuito faz? Idealmente, nós poderíamos ir através do circuito e ligar e desligar estes diferentes tipos de células para ver se descobríamos quais é que contribuem para certas funções e quais é que funcionam mal em certas patologias. Se pudéssemos activar células, poderíamos ver que poderes podem desencadear, que processos podem iniciar e sustentar. Se pudéssemos desligá-las. então podíamos tentar descobrir para que são necessárias. E esta é a história que vou contar hoje. E honestamente, nós temos andado por aqui nos últimos 11 anos, numa tentativa de encontrar formas de modificar circuitos, células, regiões e circuitos do cérebro ligar e desligar, tanto para entendermos a ciência, como para confrontar algumas questões que dizem respeito a todos os humanos.

Antes de vos falar sobre a tecnologia, a má noticia é que uma parte significante de nós nesta sala, se vivermos tempo suficiente, vai enfrentar, talvez, uma desordem cerebral. Actualmente, mil milhões de pessoas teve algum tipo de desordem cerebral. que os deixou incapacitados. E ainda assim os números não fazem justiça. Estas desordens - esquizofrenia, Alzheimer, depressão, dependência - elas não só nos tiram tempo de vida, como elas mudam quem nós somos; roubam a nossa identidade e modificam as nossas emoções - e mudam quem somos como pessoas. No século 20, havia alguma esperança que surgiu com o desenvolvimento de fármacos para tratar as desordens cerebrais. E enquanto muitos medicamentos foram desenvolvidos que podem aliviar sintomas das desordens cerebrais, praticamente nenhuma delas pode ser considerada curável. E parte disso deve-se a estarmos a banhar o cérebro em químicos. Este circuito elaborado feito de milhares de diferentes tipos de células está a ser banhado numa substância. É também por isso, talvez, que a maior parte das drogas no mercado, não todas, podem apresentar efeitos secundários severos.

Algumas pessoas têm tirado algum consolo de estimuladores eléctricos que são implantados no cérebro. E para a Doença de Parkinson, os implantes cocleares, estes têm sido, na verdade, capazes de proporcionar algum tipo de recuperação a pessoas com certo tipo de desordens. Mas a electricidade também se estende em todas as direcções - o caminho da menor resistência, que é de onde, em parte, vem a expressão. E vai afectar tanto os circuitos que se quer consertar como os que funcionam bem. Novamente, nós retomamos a ideia de controlo ultra-preciso. Podemos enviar informação precisamente para onde queremos que ela vá?

Quando comecei nas neurociências, há 11 anos, trabalhei como engenheiro electrotécnico e como físico, e a primeira coisa em que pensei foi, se estes neurónios são dispositivos eléctricos, tudo o que precisamos de fazer é descobrir uma forma de controlar estas mudanças eléctricas à distância. Se pudéssemos activar a electricidade numa célula, mas não nas células vizinhas, isso dar-nos-ia a ferramenta de que necessitamos para activar e desactivar estas diferentes células, descobrir o que elas fazem e como contribuem para as redes de trabalho em que estão implicadas. Para além disso, permitir-nos-ia ter a precisão de controlo de que precisamos com vista a corrigirmos as computações do circuito que começaram a funcionar mal. E como vamos fazer isso? Bem, existem muitas moléculas na natureza, que são capazes de converter luz em electricidade. Vocês podem pensar nelas como pequenas proteínas que funcionam como células solares. Se pudermos instalar estas moléculas em neurónios, então estes neurónios seriam electricamente dirigíveis com luz. E os seus vizinhos, que não teriam esta molécula, não. Há outro truque mágico que é necessário para isto acontecer, que é a habilidade de trazer luz para dentro do cérebro. E para fazer isso - o cérebro não sente dor - pode-se colocar - tirando partido de todo o esforço dirigido para a internet e comunicações e tudo o mais - fibra óptica ligada a lasers que se pode usar para activar (por exemplo, em modelos animais, em estudos pré-clínicos), estes neurónios e ver o que eles fazem.

Como fazemos isto? Por volta de 2004, em colaboração com Gerhard Nagel e Karl Deisseroth, esta visão concretizou-se. Existe uma alga aquática na natureza, que necessita de navegar na direcção da luz para conseguir fotossintetizar optimamente. A alga detecta a luz com uma espécie de olho, que funciona de uma maneira não muito distinta dos nossos olhos. Na sua membrana, ou nos seus limites, existem pequenas proteínas que na verdade convertem luz em electricidade. Estas moléculas chamam-se 'channelrhodospins'. E cada uma destas proteínas actua como a célula solar de que vos falei. Quando a luz azul lhe acerta, abre um pequeno buraco e permite que as partículas carregadas entrem no "olho". Isto faz com que este olho tenha um sinal eléctrico tal como uma pilha solar a carregar uma bateria.

Então o que precisamos de fazer é pegar nestas moléculas e, de alguma maneira, instalá-las nos neurónios. E porque é uma proteína, é codificada pelo ADN deste organismo. Então tudo que precisamos de fazer é pegar nesse ADN, colocá-lo num vector de terapia genética, como um vírus, e introduzi-lo nos neurónios. Este acabou por ser um momento muito produtivo na terapia genética, e muitos vírus colaboraram. E isto tornou-se muito simples de fazer. E assim, numa manhã num dia de Verão de 2004, nós decidimos arriscar, e funcionou à primeira tentativa. Pega-se neste ADN e coloca-se no neurónio. O neurónio utiliza a sua maquinaria natural de produção de proteínas, para fabricar estas proteínas sensíveis à luz e instalá-las em toda a célula, tal como colocar painéis solares num telhado. E a próxima coisa que se sabe, é que temos um neurónio que pode ser activado pela luz. Isto tem muito potencial.

Um dos truques que se tem de fazer é descobrir como colocar estes genes nas células que queremos e não em todas as células vizinhas. E pode fazer-se isso, pode-se ajustar os vírus de forma a atingirem apenas umas células e não as outras. E há outros truques genéticos que se podem usar por forma a ter-se células activadas por luz. Este campo veio a ser designado como Optogenética. E apenas como um exemplo do que se pode fazer, podemos pegar numa rede complexa, usar um destes vírus para entregar o gene apenas num tipo de células desta rede densa. E depois quando se ilumina a rede toda, apenas esse tipo de célula será activada.

Assim, por exemplo, vamos imaginar aquela 'basket cell' de que vos falei antes - aquela que está atrofiada na esquizofrenia e que é inibitória. Se pudermos colocar esse gene nestas células - e, claro, elas não serão alteradas pela expressão do gene - e depois fizermos incidir luz azul sobre toda a rede cerebral, apenas estas células serão dirigidas. E quando a luz se apaga, estas células voltam ao normal, e elas não parecem ser adversas a este procedimento. Podemos não só usar este procedimento para estudar o que as células fazem, qual é o seu papel no funcionamento cerebral, como também podemos usar isto para tentar descobrir - bem, talvez nós pudéssemos animar a actividade destas células, caso elas estejam verdadeiramente atrofiadas.

Agora, eu quero contar-vos algumas histórias sobre como estamos a aplicar isto, tanto a nível científico, como clínico e pré-clínico. Uma das questões com que nos temos confrontado é: quais são os sinais cerebrais que medeiam a sensação de recompensa? Porque se pudéssemos encontrá-los, esses seriam alguns dos sinais que poderiam orientar a aprendizagem. O cérebro fará mais daquilo que conseguir essa recompensa. E, ainda, estes são sinais que funcionam mal em desordens como a dependência. Se pudéssemos descobrir quais são estas células, nós talvez pudéssemos encontrar novos alvos para os quais os medicamentos poderiam ser direccionados ou adaptados, ou talvez os pontos em que os eléctrodos seriam colocados, em pessoas com dificuldades severas. Assim, para fazer isto, nós inventámos um paradigma muito simples em colaboração com o grupo Fiorella onde num lado desta pequena caixa, se o animal for lá, o animal recebe um dose de luz a fim de tornar diferentes células cerebrais sensíveis à luz. Assim, se estas células puderem mediar a recompensa, o animal deverá aproximar-se cada vez mais. E é isto que acontece.

Este animal vai para o lado direito e coloca lá o nariz, e recebe um flash de luz azul de cada vez que o faz. E ele fará isso centenas e centenas de vezes. Estes são neurónios de dopamina, dos quais alguns de vocês já terão ter ouvido falar como estando associados a centros de prazer no cérebro. Nós mostramos que uma breve activação destes neurónios é suficiente, na verdade, para guiar a aprendizagem. Podemos generalizar esta ideia. Em vez de um ponto no cérebro, podemos criar dispositivos que abarcam o cérebro todo, que podem levar luz em moldes tridimensionais - matrizes de fibra óptica, cada uma acoplada à sua pequena fonte de luz independente. E então podemos tentar fazer coisas 'in vivo', que até à data só foram feitas num prato - como selecção de alta qualidade em todo o cérebro dos sinais que podem levar a que certas coisas aconteçam. Ou eles podem ser bom alvos clínicos para tratar desordens cerebrais.

E uma coisa que vos quero dizer sobre isto é como podemos encontrar alvos para tratar a desordem de stress pós-traumático - uma forma de ansiedade e medo descontrolados. E uma das coisas que fizemos foi adoptar o modelo clássico de medo. Isto remonta ao tempo de Pavlov. É chamado Condicionamento do Medo de Pavlov - onde um som termina com a introdução de um pequeno choque. O choque não é doloroso, mas é um pouco atordoante. E com o tempo - um rato neste caso, que é um bom modelo animal, frequentemente utilizado neste tipo de experiências - o animal aprende a recear o som. O animal vai paralizar como uma espécie de veado perante faróis de um carro. Agora, a questão é, que alvos podemos encontrar no cérebro que nos permitem superar este medo? Assim o que fazemos é reproduzir outra vez o som depois de ele ter sido associado ao medo. Mas nós activamos diferentes alvos cerebrais, usando a matriz de fibra óptica de que vos falei nos slides anteriores, no sentido de descobrir que alvos podem levar o cérebro a apagar essa memória do medo.

E este pequeno vídeo mostra-vos um destes pequenos alvos em que estamos a trabalhar agora. Esta é uma área no cortex pré-frontal uma região em que podemos usar a cognição para tentar superar estados emocionais aversivos. E o animal vai ouvir um som - e um flash de luz aparece. Não há audio no vídeo, mas vocês podem ver o animal assustado. Este som costumava significar más notícias. E há um pequeno relógio no canto esquerdo inferior, assim vocês podem ver que o animal está nisto há dois minutos. E este próximo slide é de 8 minutos depois. E o mesmo som vai ser reproduzido, e a luz vai aparecer outra vez. Ok, aqui está. Agora mesmo. E aqui vocês podem ver, 10 minutos após o início da experiência, que nós equipámos o cérebro pela fotoactivação desta área para suprimir a expressão da memória deste medo.

Nos últimos anos, nós voltámos à árvore da vida, porque queríamos encontrar maneiras de desligar circuitos cerebrais. Se pudessemos fazê-lo, isto seria extremamente importante. Se pudéssemos apagar algumas células por apenas alguns milissegundos ou segundos, podíamos descobrir qual o papel que elas desempenham nos circuitos em que estão implicadas. E até agora nós investigámos em todos os organismos da árvore da vida - todos os reinos da vida excepto o dos animais, que vemos ligeiramente diferente. E nós encontrámos todo o tipo de moléculas, são chamadas 'halorhodopsins' ou 'archaerhodopsins', que respondem à luz verde e amarela. E elas fazem o oposto da molécula de que vos falei antes com o activador da luz azul channelrhodopsin.

Vamos dar um exemplo de onde achamos que isto vai dar. Considerem por exemplo uma condição como a epilepsia, onde o cérebro é hiperactivo. Se os medicamentos falharem no tratamento da epilepsia, uma das estratégias é remover parte do cérebro. Mas isso é obviamente irreversível, e podem existir efeitos secundários. E se pudéssemos desligar esse cérebro por um certo tempo, até a convulsão passar, e levar o cérebro a ser restaurado até ao seu estado inicial - uma espécie de sistema dinâmico que está a ser levado até um estado estável. Esta animação tenta explicar este conceito em que tornámos estas células sensíveis de modo a serem desligadas com a luz, e inserimos luz no interior. e apenas pelo tempo necessário para deter a convulsão, esperamos ser capazes de as desligar. Nós não temos dados para vos mostrar neste aspecto, mas estamos muito entusiasmados com isto.

Agora, quero terminar com uma história, que nós achamos que é outra possibilidade - talvez estas moléculas, se tivermos controlo ultra-preciso, possam ser usadas no próprio cérebro para fazer um novo tipo de próteses, uma prótese óptica. Eu já vos disse que os estimuladores eléctricos não são raros. 75.000 pessoas têm estimuladores Parkinsoniandos cerebrais implantados. Talvez 100.000 pesssoas tenham implantes cocleares, que lhes permitem ouvir. Este é outro exemplo, onde podemos introduzir estes genes nas células. E uma nova esperança na terapia genética tem-se desenvolvido porque vírus como o Vírus Adeno-Associado, que provavelmente a maioria de nós nesta sala possuímos, sem manifestação de qualquer sintoma, que tem sido usado em centenas de pacientes para introduzir genes no cérebro ou no corpo. E até agora, não ocorreram efeitos adversos graves associados ao vírus.

Há um último elefante na sala, as próprias proteínas, que vêm das algas, bactérias e fungos, e de toda a árvore da vida. A maioria de nós não tem fungos ou algas no cérebro, então, o que irá o nosso cérebro fazer se nós os colocarmos lá? Será que as células vão tolerá-lo? O sistema imunitário irá reagir? Nesta fase inicial - isto ainda não foi tentado em humanos - nós estamos a trabalhar numa série de estudos para experimentar e examinar isto. E até agora ainda não vimos nenhuma grande reacção severa a acontecer a estas moléculas ou à iluminação do cérebro com luz. Ainda é cedo, mas estamos entusiasmados com isto.

Eu quero fechar com uma história, que achamos que poderá ter potencial para aplicação clínica. Existem muitos tipos de cegueira onde os fotorreceptores, os nossos sensores de luz que estão na parte de trás do olho, já não funcionam. E claro, a retina é uma estrutura complexa. Agora vamo-nos focar aqui, para podermos ver detalhadamente. As células fotorreceptoras aparecem aqui no topo, e depois, os sinais que são detectados pelos fotorreceptores são transformados por vários processos, até que a última camada de células do fundo, as células gangliais, transmitem a informação ao cérebro, onde vemos isso como uma percepção. Em muitas formas de cegueira, como a retinite pigmentosa, ou a degeneração macular, as células fotorreceptoras atrofiaram ou foram destruídas. Como podemos reparar isto? Não é sequer claro que um medicamento possa restaurar isto, porque não há nada onde a substância se possa ligar. Por outro lado, a luz continua a chegar até ao olho. O olho ainda é transparente e recebe luz no interior. Então, e se nós pudermos pegar nestas channelrhodopsins e em outras moléculas e instalá-las em algumas destas outras células de reserva e convertê-las em pequenas câmaras. E como existem tantas células destas no olho, provavelmente, elas poderiam ser câmaras de alta-resolução.

Este é algum do trabalho que temos andado a fazer. Está a ser liderado por um dos nossos colaboradores, Alan Horsager da USC, e procurado para comercialização por uma empresa recente, Eos Neuroscience, criada pelo NIH. E o que vocês vêem aqui é um rato a tentar resolver um labirinto. É um labirinto de seis braços. E há alguma água no labirinto para motivar o rato a mover-se, ou então ele ficaria apenas ali parado. E o objectivo deste labirinto é, claro, sair da água e ir para uma pequena plataforma que está sob a porta de cima. Os ratos são espertos, por isso este rato vai acabar por sair deste labirinto, mas ele faz uma pesquisa exaustiva. Ele nada por todas as avenidas até que entra finalmente na plataforma. Ele não está a usar a visão para isso. Estes ratos são o resultado de mutações diferentes que retratam diferentes tipos de cegueira que afecta os humanos. E nós temos sidos cuidadosos em olhar para estes modelos diferentes, e por isso temos uma abordagem generalizada.

Então como vamos resolver isto? Nós vamos fazer exactamente o que mostrei no slide anterior. Vamos usar estes fotossensores de luz azul e instalá-los numa camada de células no meio da retina na parte de trás do olho e convertê-los numa câmara. É como instalar células solares em todos aqueles neurónios para os fazer sensíveis à luz. Neles, a luz é convertida em electricidade. Umas semanas antes desta experiência este rato era cego e recebeu uma dose desta molécula fotosensitiva num vírus. E agora vocês podem ver que o animal está a evitar as paredes e vai para esta pequena plataforma e faz uso cognitivo dos seus olhos outra vez. E para realçar o valor disto: estes animais são capazes de chegar à plataforma tão depressa quanto os animais que sempre viram. Então eu penso que este estudo pré-clínico, augura esperança para todo o tipo de coisas que esperamos fazer no futuro.

Para terminar, eu quero realçar que nós também estamos a explorar novos modelos de negócios para este novo campo da neurotecnologia. Nós estamos a desenvolver estas ferramentas, mas nós partilhamo-las gratuitamente com grupos por todo o mundo, de modo a que as pessoas possam estudar e tentar curar diversas doenças. E a nossa esperança é que, descobrindo os circuitos cerebrais a um nível de abstracção tal que nos permita repará-los e modificá-los, possamos pegar em algumas destas doenças incuráveis de que vos falei antes, praticamente nenhuma delas curável, e fazê-las passar à história no século XXI.

Obrigado.

(Aplausos)

Juan Enriquez: algumas destas coisas são um pouco densas. (Risos) Mas as implicações de ser possível controlar as convulsões ou a epilepsia com luz em vez de medicamentos, e ser possível atingi-los especificamente é um primeiro passo. A segunda coisa que eu acho que o ouvi dizer é que você agora pode controlar o cérebro com duas cores. Como ligar/desligar.

Ed Boyen: É isso mesmo.

JE: O que faz com que cada impulso que viaja pelo cérebro seja um código binário.

EB: Sim. Assim com luz azul nós podemos guiar informação, e isso é como um 1. E ao desligar, é mais ou menos como um zero. Assim a nossa esperança é que eventualmente construamos coprocessadores cerebrais. que trabalhem com o cérebro, de forma a podermos ampliar as funções em pessoas com deficiências.

JE: E em teoria, isso quer dizer que, tal como um rato sente, cheira, ouve, toca, você pode modular isso como uma sequência de 1 e 0.

EB: Sim, pois. Nós esperamos poder usar isto como uma forma de testar que códigos neuronais podem levar a certos comportamentos e a certos pensamentos e certos sentimentos, e usar isso para compreender mais sobre o cérebro.

JE: Isso quer dizer que um dia poderemos fazer o download de memórias e talvez o upload delas?

EB: Bem, isso é algo em que estamos a começar de trabalhar fortemente. Estamos agora a trabalhar em algo onde tentamos colocar lado a lado o cérebro com elementos registados. Assim nós podemos registar informação e depois devolvê-la - o tipo de computação de que o cérebro precisa para aumentar o processamento da informação.

JE: Bem, isso pode mudar algumas coisas. Obrigado. (EB: Obrigado.)

(Aplausos)