Cynthia Kenyon: Experiências que dão pistas para vidas mais longas

Alguma vez desejaram ficar jovens mais um pouco e adiar o envelhecimento? Este é um sonho de todos os tempos. Mas os cientistas durante muito tempo pensaram que isto nunca iria ser possível. Pensaram que simplesmente nos desgastamos, não há nada a fazer -- tal como um sapato velho. Mas se olharmos para a natureza, vemos que diferentes tipos de animais podem ter tempos de vida mesmo diferentes. Ora estes animais são diferentes uns dos outros, porque têm genes diferentes. E isso sugere que algures nesses genes, algures no ADN, estão genes para o envelhecimento, genes que lhes permitem ter diferentes tempos de vida. Então, se há genes assim, então podemos imaginar que, se pudéssemos mudar um dos genes numa experiência, um gene do envelhecimento, talvez pudéssemos desacelerar o envelhecimento e prolongar o tempo de vida. E se pudéssemos fazer isso, então poderíamos encontrar os genes do envelhecimento. E se eles existirem e os conseguirmos encontrar, então talvez pudéssemos fazer algo com eles, eventualmente.

Então fomos à procura de genes que regulassem o envelhecimento. E não estudámos nenhum destes animais. Em vez disso, estudámos um pequeno, minúsculo, verme redondo, chamado Caenorhabditis elegans, que é apenas do tamanho de uma vírgula numa frase. E estávamos bastante optimistas que conseguiríamos encontrar algo porque tinha havido um relatório sobre um mutante de vida longa. Por isso começámos a mudar genes aleatoriamente, procurando animais de vida longa. E tivemos bastante sorte em descobrir que as mutações que danificam um único gene chamado daf-2 duplicam o tempo de vida daquele pequeno verme.

Podem ver em preto, depois de um mês -- eles têm uma vida muito curta; é por isso que gostamos de estudá-los em estudos sobre envelhecimento -- em preto, depois de um mês, os vermes normais estão todos mortos. Mas nessa altura, a maioria dos vermes mutantes ainda está viva. E só depois do dobro do tempo é que todos morrem. E agora quero mostrar-vos qual o seu verdadeiro aspecto neste filme aqui. Então a primeira coisa que vão ver é o verme normal quando tem mais ou menos a idade de um estudante universitário -- um jovem adulto. É um tipo bastante giro. E a seguir vão ver o mutante de vida longa quando jovem. Então, este animal vai viver o dobro do tempo. Será infeliz? Não parece ser. É activo. Não se conseguem ver diferenças, na verdade. E conseguem ser completamente férteis -- ter o mesmo número de descendentes que os vermes normais.

Agora peguem nos vossos lenços. Irão ver, em apenas duas semanas, que os vermes normais estão velhos. Podem ver a pequena cabeça movendo-se para baixo ali ao fundo. Mas tudo o resto simplesmente está ali parado. O animal claramente está no lar de terceira idade. E se olharmos para os tecidos do animal, estão a começar a deteriorar-se. Sabem, mesmo se nunca tiverem visto um destes pequenos Caenorhabditis elegans -- e provavelmente a maior parte nunca viu um -- conseguem perceber que são velhos -- o que é interessante, não é?

Ora aqui está algo sobre o envelhecimento que é um pouco universal. E agora aqui está o mutante daf-2. É mudado um gene em 20.000, e olhem para ele. É da mesma idade, mas não está no lar de terceira idade; está a esquiar. É isto que é realmente interessante: está a envelhecer mais lentamente. Este verme demora dois dias a envelhecer tanto como o verme normal envelhece num dia. E quando eu digo isto às pessoas, elas tendem a pensar talvez numa pessoa de 80 ou 90 anos que tem mesmo bom aspecto para alguém de 90 ou 80 anos. Mas é mais assim: digamos que têm 30 anos -- ou que estão na casa dos 30 -- e que são solteiros e andam a namorar. E conhecem alguém de que gostam, e que se tornam íntimos. E estão num restaurante, e dizem, "Bem, que idade tens?" E ela diz, "Tenho 60." É assim. E nunca iriam adivinhar. Nunca iriam adivinhar, até que ela vos dissesse.

(Risos)

Ok. Então, o que é o gene daf-2? Bem, como sabem, os genes, que são parte do ADN, são instruções para fabricar uma proteína que faz alguma coisa. E o gene daf-2 codifica um receptor hormonal. Por isso o que vêem aqui nesta imagem é uma célula com um receptor hormonal a vermelho perfurando a superfície exterior de uma célula. Parte do receptor é como uma luva de basebol. Parte está do lado de fora, e fica a apanhar a hormona quando ela passa, em verde. E a outra parte está no lado de dentro onde envia sinais para o interior da célula.

Ok, então o que está o receptor daf-2 a dizer ao interior da célula? Acabei de vos dizer que, se fizermos uma mutação na célula do gene daf-2, obtemos um receptor que não funciona tão bem; e o animal vive mais tempo. E isso significa que a função normal deste receptor hormonal é o de acelerar o envelhecimento. É o que aquela seta significa. Acelera o envelhecimento. Faz com que ande mais rápido. Então, é como se o animal tivesse a Morte com a sua foice dentro de si, a acelerar o envelhecimento. Isto só por si já é mesmo, mesmo interessante. Diz-nos que o envelhecimento está sujeito ao controlo dos genes, e especificamente das hormonas. E então que tipo de hormonas são estas? Há imensas hormonas. Há a testosterona, a adrenalina. Conhecem muitas delas. Estas hormonas são semelhantes a hormonas que temos nos nossos corpos. O receptor hormonal daf-2 é muito semelhante ao receptor para a hormona da insulina e da IGF-1.

Ora, todos ouviram falar pelo menos da insulina. A insulina é a hormona que estimula a absorção de nutrientes pelos tecidos depois de ingerirmos uma refeição. E a hormona IGF-1 estimula o crescimento. Estas funções já eram conhecidas para estas hormonas há muito tempo, mas os nossos estudos sugeriram que talvez elas tivessem uma terceira função que ninguém conhecia -- talvez elas também afectem o envelhecimento. E parece que é esse o caso.

Depois de termos feito as nossas descobertas com o pequeno Caenorhabditis elegans, pessoas que trabalhavam com outros tipos de animais começaram a perguntar, se fizermos a mesma mutação daf-2, a mutação no receptor hormonal, noutros animais, viverão eles mais tempo? E é isso que acontece com as moscas. Se mudarmos a via hormonal nas moscas, elas vivem mais tempo. E também nos murganhos -- e os murganhos são mamíferos como nós. Trata-se de uma via ancestral, porque deve ter surgido há muito tempo atrás na evolução de tal forma que ainda funciona em todos estes animais. Além disso, o precursor comum também surgiu nos humanos.

Por isso talvez funcione nos humanos da mesma forma. E há pistas para isto. Por exemplo, há um estudo que foi feito numa população de Judeus Ashkenazi em Nova Iorque. E tal como com qualquer população, a maior parte das pessoas vive até cerca dos 70, 80 anos, mas alguns vivem até aos 90, 100 anos. E o que descobriram é que as pessoas que vivem até aos 90 ou 100 anos tinham maior probabilidade de apresentar mutações daf-2 -- ou seja, mudanças no gene que codifica o receptor para a IGF-1. E estas mudanças fizeram com que o gene não actuasse tão bem como o gene normal teria actuado. Danificaram o gene. Então, isto são pistas que sugerem que os humanos são susceptíveis aos efeitos das hormonas para o envelhecimento.

Então a próxima questão, é claro, é: Há algum efeito em doenças relacionadas com a idade? À medida que envelhecemos, é muito mais provável contrairmos cancro, doença de Alzheimer, doenças cardíacas, todo o tipo de doenças. Acontece que estes mutantes de vida longa são mais resistentes a todas estas doenças. Dificilmente têm cancro, e quando têm não é tão grave. Então, é realmente interessante, e faz sentido de certa forma, que ainda sejam jovens, porque haveriam eles de ter doenças próprias do envelhecimento antes de envelhecerem? Isso sugere que, se pudéssemos ter uma terapêutica ou um comprimido que replicasse alguns destes efeitos em humanos, talvez tivéssemos uma forma de combater muitas doenças relacionadas com o envelhecimento de uma só vez. Então, como pode uma hormona, em última instância, afectar a taxa de envelhecimento? Como pode isso funcionar?

Bem, acontece que nos mutantes daf-2, muitos dos genes são accionados no ADN que codifica proteínas que protegem as células e os tecidos, e reparam danos. E a forma como são accionadas é através de uma proteína reguladora de genes chamada FOXO. Então, num mutante daf-2 -- podem ver que desenhei o X aqui por cima do receptor -- o receptor não está a funcionar tão bem. Nestas condições, a proteína FOXO, em azul, foi para o núcleo -- aquele pequeno compartimento ali no meio da célula -- e encontra-se sobre um gene ao qual está ligada. Estão a ver um gene. Há imensos genes, na verdade, que se ligam à FOXO. E está simplesmente sobre um deles.

Então a FOXO acciona imensos genes. E os genes que são accionadas incluem genes antioxidantes, genes que eu chamo genes dadores de cenoura, cujos produtos de proteína, na verdade, ajudam outras proteínas a funcionar bem -- a dobrar-se correctamente e a funcionar correctamente. E também os pode acompanhar até aos caixotes de lixo da célula e reciclá-los se estiverem danificados. Os genes reparadores de ADN são mais activos nestes animais. E o sistema imunitário é mais activo. E muitos destes diferentes genes que mostrámos, na verdade, contribuem para o longo tempo de vida do mutante daf-2. Por isso, é realmente interessante. Estes animais têm dentro deles a capacidade latente para viver muito mais do que vivem normalmente. Têm a capacidade de se proteger a si mesmos de muitos tipos de dano, o que pensamos que os faz viver mais tempo.

E quanto ao verme normal? Bem, quando o receptor daf-2 está activo, então desencadeia uma série de eventos que impedem a FOXO de entrar no núcleo em que está o ADN. E por isso não pode accionar os genes. É assim que funciona. É por isso que não vemos o tempo de vida longo, até termos o mutante daf-2. Mas que bem faz isso ao verme? Bem, pensamos que a insulina e a hormona IGF-1 são hormonas que estão particularmente activas sob condições favoráveis -- nas boas alturas -- quando a comida é abundante e não há demasiado stress no meio ambiente. Então elas estimulam a absorção de nutrientes. Podemos armazenar a comida, usá-la como energia, para crescer, etc.

Mas aquilo que pensamos é que, sob condições de stress, os níveis destas hormonas caem -- por exemplo, quando há fornecimento limitado de comida. E isso, pensamos, é entendido pelo animal como um sinal de perigo, uma sinal de que as coisas não estão bem e de que ele deve activar a sua capacidade protectora. Então o animal activa a FOXO, a FOXO entra no ADN, e isso desencadeia a expressão destes genes que melhora a capacidade da célula se proteger e reparar a si mesma. E é por isso que pensamos que os animais vivem mais tempo.

Por isso podem pensar na FOXO como uma espécie de inspector de um edifício. Talvez ele seja um pouco preguiçoso, mas ele está lá, está a tomar conta do edifício. Mas o edifício está a deteriorar-se. E então, de súbito, ele apercebe-se que vai haver um furacão. E, na verdade, ele próprio não faz nada. Ele pega no telefone -- tal como a FOXO entra no ADN -- e liga para para os pintores, para os reparadores do telhado, das janelas, dos soalhos. E todos eles vêem e fortalecem a casa. E então o furacão passa, e a casa está em muito melhores condições do que normalmente estaria. E para além disso, a casa pode agora durar mais tempo mesmo se não houver um furacão. Então, é esse o conceito aqui para a forma como pensamos que esta extensão da vida existe.

Agora a coisa realmente interessante acerca da FOXO é que há várias formas desta proteína. Todos temas genes FOXO, mas não temos todos exactamente a mesma forma do gene FOXO. Tal como todos temos olhos, mas alguns de nós têm olhos azuis e alguns de nós têm olhos castanhos. E há algumas formas do gene FOXO das quais se descobriu serem mais frequentes nas pessoas que vivem até aos 90, 100 anos. E é assim que se passa em todo o mundo, como podem ver através destas estrelas. E cada uma destas estrelas representa uma população em que os cientistas perguntaram, "Ora bem, há ou não diferenças no tipo de genes FOXO nas pessoas que vivem uma vida muito mais longa?" e há diferenças. Não sabemos os detalhes de como isto funciona, mas sabemos que os genes FOXO podem ter impacto no tempo de vida dos humanos. E isso significa que, talvez se fizermos uns ajustamentos, possamos aumentar a saúde e a longevidade das pessoas.

Isto é mesmo entusiasmante para mim. Uma FOXO é uma proteína que encontrámos neste vermes pequenos, redondos, que afecta o tempo de vida, e aqui afecta o tempo de vida das pessoas. Então, agora temos tentado, no nosso laboratório, desenvolver fármacos que possam activar esta célula FOXO usando células humanas agora para tentar criar fármacos que possam atrasar o envelhecimento e as doenças com ele relacionadas. E estou realmente optimista de que isto vai funcionar.

Há imensas proteínas diferentes que são conhecidas por afectar o envelhecimento. E para pelo menos uma delas, existe um fármaco. Há um chamado TOR, que é outro sensor de nutrientes, como a via da insulina. E as mutações que danificam o gene TOR -- tal como as mutações daf-2 -- prolongam o tempo de vida nos vermes e moscas e ratos. Mas neste caso, já existe uma droga chamada rapamicina que se liga à proteína TOR e inibe a sua actividade. E podemos pegar na rapamicina e dá-la a um rato -- mesmo quando já é muito velho, o equivalente a 60 anos para um humano, assim tão velho para um rato -- se dermos rapamicina ao rato, ele irá viver mais tempo.

Ora, eu não quero que vocês desatem todos a tomar rapamicina. É uma droga para pessoas, mas a razão é que suprime o sistema imunitário. Por isso as pessoas tomam-na para prevenir que os órgãos transplantados sejam rejeitados. Por isso, esta pode não ser a droga perfeita para nos mantermos jovens mais tempo. Mas ainda assim, aqui no ano 2011, há uma droga que podemos dar a um rato bastante velho e que lhe irá aumentar o seu tempo de vida, que surge desta ciência que tem sido feita com todos estes animais diferentes.

Por isso estou mesmo optimista, e penso que não irá demorar muito, espero, até que este sonho antigo comece a tornar-se realidade.

Obrigada.

(Aplausos)

Matt Ridley: Obrigado, Cynthia. Deixa-me ver se compreendi. Embora andes à procura de um fármaco que possa solucionar o envelhecimento em homens velhos como eu, o que agora poderias fazer facilmente no laboratório, se te fosse permitido eticamente, era começar uma vida humana do zero com genes alterados que a fariam viver por muito mais tempo?

CK: Ah, bem, o tipo de fármacos de que estive a falar não iriam alterar os genes, apenas iriam ligar-se à proteína e alterar a sua actividade. Por isso, se se parasse de tomar o fármaco, a proteína voltaria ao normal. Poderíamos alterar os genes, em princípio. Não existe a tecnologia para o fazer. Mas não acho que isso seja uma boa ideia. E a razão é que estas hormonas, como a insulina e a IGF e a via TOR, são essenciais. Se as eliminarmos completamente, então ficamos muito doentes. Então pode ser que talvez tenhamos apenas de as sintonizar muito cuidadosamente para obter os benefícios sem ter quaisquer problemas. E penso que isso é muito melhor, esse tipo de controlo seria muito melhor enquanto uma droga. E também há outras formas de activar a FOXO que nem sequer envolvem a insulina ou a IGF-1 que talvez sejam ainda mais seguras.

MR: Não estava a sugerir que ia tentar fazê-lo, mas... (Risos) Há um fenómeno sobre o qual falaste e escreveste, que é uma senescência negligenciável. Há algumas criaturas neste planeta que já não envelhecem realmente. Move-te só para um lado, por favor.

CK: Sim, existem. Há alguns animais que não parecem envelhecer. Por exemplo, há algumas tartarugas chamadas tartarugas de Blanding. E elas crescem mais ou menos até este tamanho. E têm sido etiquetadas, e têm sido encontradas com 70 anos de idade. E quando observamos estas tartarugas de 70 anos, não conseguimos distinguir, só olhando, entre estas tartarugas e as tartarugas de 20 anos. E as de 70 anos, na verdade são melhores a descobrir os bons locais de nidificação, e também têm mais crias ano após ano. E há outros exemplos deste tipo de animais, como as andorinhas-do-mar, alguns pássaros são assim. E ninguém sabe se eles realmente conseguem viver para sempre, ou o que os impede de envelhecer. Não é claro.

Se observarmos os pássaros, que vivem muito tempo, as células dos pássaros tendem a ser mais resistentes a pressões do meio ambiente muito mais diferentes como altas temperaturas ou o peróxido de hidrogénio, coisas assim. E os nossos mutantes de vida longa também. São mais resistentes a estes tipos de pressões. Por isso pode ser que as vias de que estive a falar, que estão programadas para funcionar rapidamente no verme, tenham um ponto terminal diferente num animal como um pássaro, para que um pássaro possa viver muito mais tempo. E talvez até sejam definidos de forma muito diferente em animais sem senescência nenhuma -- mas não sabemos.

MR: Mas aquilo de que estás a falar não é de prolongar o tempo da vida humana ao prevenir a morte, mas de prolongar o tempo de juventude humana.

CK: Sim, correcto. É como, digamos, como se fôssemos um cão. Damos conta de que estamos a ficar velhos, e olhamos para o nosso dono e pensamos, "Porque é que este humano não está a ficar velho?" Não está a ficar velho no tempo de vida do cão. É mais desse género. Mas agora somos o humano a olhar para e a imaginar um humano diferente.

MR: Agradeço-lhe mesmo muito, Cynthia Kenyon.

(Aplausos)