David Agus: Uma nova estratégia na guerra contra o câncer

Eu sou um médico de câncer, e saí do meu consultório e andei pela farmácia do hospital, três ou quatro anos atrás, e esta era a capa da revista Fortune que estava na prateleira da farmácia.

Então, como um oncologista, a gente olha para isso e fica um pouco desanimado. Mas quando a gente começa a ler o artigo de Cliff, que é um sobrevivente do câncer, e que foi salvo por uma pesquisa clínica, quando seus pais levaram-no da cidade de Nova Iorque para o norte do estado de Nova Iorque para receber uma terapia experimental para -- naquele tempo -- Doença de Hodgkin, o que salvou sua vida. Ele faz observações notáveis. E a idéia central do artigo era que nós nos tornamos reducionistas em nossa visão da biologia, em nossa visão do câncer. Nos últimos 50 anos, estivemos focados em tratar o gene individual, em compreender o câncer, não em controlar o câncer.

Portanto, esta é uma situação assustadora. E isso é algo que nos faz sermos realistas em nosso campo todos os dias pois, obviamente, temos obtido impactos notáveis em doenças cardiovasculares. No entanto, veja o câncer. A taxa de mortalidade por câncer em mais de 50 anos não mudou. Nós tivemos pequenas vitórias em doenças como leucemia mielóide crônica, para a qual temos uma pílula que pode colocar 100 por cento de pessoas em remissão [desaparecimento dos sinais em exames -- N do T]. Mas, geralmente, não temos obtido nenhum impacto na guerra contra o câncer.

Então, o que vou dizer a vocês hoje, é um pouco do porque acredito que isso acontece, e então vou sair de minha zona de conforto e dizer-lhes para onde creio que isso está progredindo, onde uma nova abordagem -- que esperamos levar adiante em termos de tratar o câncer. Porque isso está errado.

Então, o que é o câncer, antes de mais nada? Bem, se alguém tem uma massa ou um valor anormal do sangue, essa pessoa vai ao médico. Eles espetam uma agulha. A maneira com que nós fazemos o diagnóstico hoje é através de reconhecimento de padrões. Parece normal? Parece anormal?

Assim, é como se o patologista estivesse olhando esta garrafa plástica. Esta é uma célula normal. Esta é uma célula cancerosa. Esse é o estado da arte do diagnóstico de câncer de hoje. Não há teste molecular. Não há o sequenciamento de genes que foi mencionado ontem. Não há uma observação mais sofisticada dos cromossomos. Este é o estado da arte de como nós fazemos isso.

Sabem, eu sei muito bem, como oncologista, não posso tratar um câncer avançado. Assim, a título de observação, acredito firmemente na abordagem de tentar identificar o câncer precocemente. É a única maneira possível de começar a lutar contra o cancer, é identificá-lo no começo. Nós podemos previnir a maioria dos cânceres. Sabem, a conversa anterior aludiu à prevenção de doenças cardíacas. Poderíamos fazer o mesmo com o câncer. Eu co-fundei uma empresa chamada Navigenics, onde, se você cuspir em um tubo, e nós podemos observar 35 ou 40 marcadores genéticos para doenças, todos os quais resultam mais tarde em muitos dos cânceres. Vocês começam a identificar o que vocês poderiam ter, e então nós podemos começar a trabalhar para prevenir. Porque o problema é, quando você tem câncer avançado, nós não podemos fazer muito, hoje, sobre isso, como as estatísticas sugerem.

Assim, o fato sobre o câncer é que é uma doença de idosos. Por que é uma doença de idosos? Porque a evolução não se importa conosco depois de termos nossos filhos. Vejam, a evolução nos protege durante nossa idade fértil, e então, depois da idade de 35 ou 40 ou 45, ela diz que não importa mais, porque eles tiveram seus descendentes. Então se você olha para os cânceres, é muito raro, extremamente raro encontrar cancer em uma criança, da ordem de milhares de casos por ano. À medida que se envelhece, é muito, muito comum.

Por quê é difícil tratar? Porque é heterogêneo, e esse é o substrato perfeito para evolução dentro do câncer. Ele começa por selecionar aquelas células nocivas e agressivas, o que nós chamamos de seleção clonal. Mas, se nós começarmos a entender que o câncer não é apenas um defeito molecular, é algo mais, então vamos chegar a novas formas de tratá-lo, como mostrarei a vocês.

Portanto, um dos problemas fundamentais que nós temos no câncer, é que, agora mesmo, nós o descrevemos por um número de adjetivos, sintomas, Estou cansado, estou inchado, tenho dor, etc. Você, então, tem algumas descrições anatômicas. Você faz uma tomografia computadorizada axial. Há três centímetros de massa no fígado. Você, então, tem algumas descrições da parte do corpo. Está no fígado, no seio, na próstata. E isso é tudo. Portanto, nosso dicionário para descrever o câncer é muito, muito pobre. Ele é, basicamente, de sintomas. São manifestações de uma doença.

O que é excitante é que durante os últimos dois ou três anos, o governo gastou 400 milhões de dólares, e eles alocaram outro bilhão de dólares, para o que chamamos de Projeto do Atlas de Genoma do Câncer. Assim, a idéia é sequenciar todos os genes do câncer, dando-nos um novo léxico, um novo dicionário para descrevê-lo. Sabem, em meados do ano de 1850 na França, começaram a descrever o câncer associando a partes do corpo. Isso não mudou durante mais de 150 anos. É absolutamente arcaico o que nós chamamos de câncer de próstata, de seio, de músculo. Não faz sentido, se a gente pensa nisso.

Então, obviamente, a tecnologia está aqui hoje, e, ao longo dos próximos anos, isso irá mudar. Vocês não irão mais a uma clínica de câncer de seio. Vocês irão a uma clínica de HER2 amplificado, ou a uma clínica de EGFR ativado, e eles irão atrás de algumas das lesões patogênicas que estavam envolvidas na causa desse câncer individual. Assim, esperamos, seremos menos a arte da medicina e mais a ciência da medicina, e seremos capazes de fazer o que se faz nas doenças infecciosas, que é olhar para aquele organismo, aquela bactéria, e então dizer, este antibiótico faz sentido, porque você tem uma bactéria específica que responderá a ele. Quando alguém é exposto ao H1N1, toma Tamiflu, e pode diminuir consideravelmente a gravidade dos sintomas e prevenir muitas das manifestações da doença. Por quê? Porque nós sabemos o que você tem, e nós sabemos como tratar isso, embora não possamos fazer vacinas neste país, mas essa é outra história.

O Atlas do Genoma do Câncer está saindo agora. O primeiro câncer foi concluído, que foi o câncer de cérebro. No próximo mês, fim de dezembro, veremos o câncer de ovário, e então o câncer de pulmão virá alguns meses depois. Há também o campo da proteômica, de que falarei em alguns minutos, que, creio, será o próximo nível em termos de compreender e classificar as doenças. Mas lembrem-se, não estou impondo a genômica, a proteômica, para ser um reducionista. Estou fazendo isso para que possamos identificar o que estamos enfrentando. E há uma distinção muito importante nisso, e vamos chegar a ela.

Nos cuidados com a saúde de hoje, gastamos a maior parte dos dólares, em termos de tratamento de doenças -- a maior parte desses dólares nos últimos dois anos da vida de uma pessoa. Nós gastamos muito poucos dólares, se é que gastamos, em termos de identificar o que estamos enfrentando. Se a gente começar a mudar isso, no sentido de identificar o que estamos enfrentando, vamos fazer as coisas tremendamente melhores. Se pudéssemos ao menos dar um passo à frente e prevenir doenças, poderíamos dar um grande passo em outra direção. E, obviamente, é para onde temos que ir, seguindo em frente.

Portanto, esse é o site do Instituto Nacional do Câncer. E estou aqui para dizer-lhes, ele está errado. Então, o site do Instituto Nacional do Câncer diz que o câncer é uma doença genética. O site diz que, se você olhar, existe uma mutação indivídual, e talvez uma segunda, e talvez uma terceira, e isso é câncer. Mas, como uma médico de câncer, isto é o que eu vejo. Isso não é uma doença genética. Assim, vejam aí, isso é um fígado com um câncer de colon, e você vê no microscópio, um nódulo de linfa onde o câncer invadiu. Você vê uma tomografia computadorizada axial onde o câncer está no fígado. Câncer é uma interação de uma célula que não está mais submetida ao controle de crescimento pelo ambiente. Isso não está no abstrato, é a interação com o ambiente. É o que chamamos de sistema.

Meu objetivo como médico de câncer não é entender o câncer. E acho que isso tem sido o problema fundamental ao longo das cinco últimas décadas, é que temos lutado para compreender o câncer. O objetivo é controlar o câncer. E esse é um esquema de otimização muito diferente, uma estratégia muito diferente para todos nós.

Eu pedi a palavra na Associação Americana de Pesquisa do Câncer, um dos maiores encontros da pesquisa do câncer, com 20.000 pessoas lá, e disse, nós cometemos um erro. Nós todos cometemos um erro, inclusive eu mesmo, por focalizar o detalhe, por ser um reducionista. Nós precisamos dar um passo atrás. E, acredite se quiser, houve assobios na audiência. As pessoas ficaram perturbadas, mas esse é o único jeito de progredirmos.

Sabem, eu tive muita sorte de conhecer Danny Hillis alguns anos atrás. Fizeram com que nos reuníssemos, e nenhum de nós queria realmente conhecer o outro. Eu dizia: " Será que eu quero conhecer um cara da Disney, que projetava computadores?" E ele estava dizendo, será que ele quer mesmo conhecer mais um médico. Mas as pessoas levaram a melhor sobre nós, e acabamos juntos, e isso foi transformador no que faço, absolutamente transformador. Nós projetamos, e nós trabalhamos na modelagem -- e muitas dessa ideias vieram de Danny, e de seu time -- a modelagem do câncer como um sistema complexo no corpo. e eu mostrarei alguns dados aqui onde eu realmente acredito que pode fazer diferença e uma nova maneira de abordá-lo.

A questão é, quando você observa essas variáveis, e observa esses dados, você tem que entender os dados de entrada. Sabe, se eu medisse sua temperatura durante 30 dias, e perguntasse, qual era a temperatura média, e o resultado fosse 37, eu diria, ótimo. Mas se durante um daqueles dias sua temperatura atingisse 39 durante seis horas, e você tomasse Tylenol e melhorasse, etc., eu ignoraria totalmente. Então, um dos problemas fundamentais na medicina é que você e eu, e todos nós, vamos a nossos médicos uma vez por ano. Nós dispomos de elementos discretos de dados; nós não temos os dados como função do tempo.

Anteriormente foi mencionado este monitor de atividade física DirectLife. Sabem, eu uso isso há dois meses e meio. É um dispositivo surpreendente, não porque me diz quantas quilocalorias eu gasto a cada dia, mas porque ele mede, em 24 horas, o que eu fiz em um dia. E eu não me dava conta de que, durante três horas eu fico sentado a minha mesa, e eu não me movimento nada. E muitas das funções dos dados que temos como sistemas de entrada aqui são realmente diferentes do que nós as compreendemos, porque não os estamos medindo dinamicamente.

E assim, se a gente pensa no câncer como um sistema, há uma entrada e uma saída e um estado no meio. Então, os estados são classes equivalentes do histórico, e o paciente de câncer, a entrada é o ambiente, a dieta, o tratamento, as mutações genéticas. A saída são os nossos sintomas. Nós sentimos dor? O câncer está crescendo? Nós nos sentimos inchados, etc.? Muito daquele estado está escondido. Então o que fazemos em nossa área é: nós mudamos a entrada, damos quimioterapia agressiva. E dizemos, aquela saída melhorou? Fez a dor passar, etc.?

E assim, o problema é que não é apenas um sistema, São sistemas múltiplos em múltiplas escalas. É um sistema de sistemas. E então, quando a gente começa a ver sistemas emergentes, você pode ver um neurônio sob um microscópio. Um neurônio sob um microscópio é muito elegante com coisinhas espetadas para fora e coisinhas aqui, mas quando a gente começa a reuni-los num sistema complexo, e começamos a perceber que isso se torna um cérebro, e aquele cérebro pode criar inteligência, aquilo de que estamos falando no corpo, e o câncer está começando a modelar isso como um sistema complexo. Bem, a má notícia é que esses robustos -- e robusto é uma palavra chave -- sistemas emergentes são muito difíceis de entender em detalhe. A notícia boa é que a gente pode manipulá-los. A gente pode tentar controlá-los sem aquela compreensão fundamental de cada componente.

Um dos ensaios clínicos mais fundamentais em câncer saiu em Fevereiro no New England Journal of Medicine, onde eles pegaram mulheres que estavam na pré-menopausa com câncer de seio. Portanto, sobre o pior tipo de câncer de seio que você pode ter. Elas tinham começado suas quimioterapias, e então elas foram selecionadas ao acaso, metade tomou placebo, e outra metade uma droga chamada Ácido Zoledrônico, que constrói ossos. É usada para tratar osteoporose, e elas tomaram aquilo duas vezes ao ano. Eles observaram e, nessas 1.800 mulheres, que receberam duas vezes ao ano a droga que constrói ossos, foi reduzida a recorrência de câncer em 35 por cento. Reduzida a ocorrência de câncer através de uma droga que nem sequer afeta o câncer. Então a noção é, você muda o solo, a semente não cresce. Você muda o sistema, e você poderia ter um efeito significativo sobre o câncer.

Ninguém jamais mostrou -- e isso vai ser chocante -- ninguém jamais mostrou que a maioria dos quimioterápicos efetivamente afeta uma célula cancerosa. Isso nunca foi demonstrado. Existem todos esses trabalhos elegantes sobre placas de cultura de tecidos, que, se você der essa droga para câncer, você pode fazer esse efeito para a célula, mas as doses naquelas placas não são nada parecidas com as doses que acontecem no corpo.

Se eu der a uma mulher com câncer de seio uma droga chamada Taxol a cada três semanas, que é o padrão, mais ou menos 40 por cento de mulheres com câncer metastático têm ótima resposta àquela droga. E uma resposta é 50 por cento de redução. Bem, lembrem-se que isso não chega a ser uma ordem de magnitude, mas essa é uma outra história. Elas então recorrem, dou a elas aquela mesma droga toda semana. Outras 30 por cento vão responder. Elas então recorrem, dou a elas aquela mesma droga durante 96 horas de infusão contínua, outras 20 ou 30 por cento responderão. Assim, você não pode me dizer que está funcionando pelo mesmo mecanismo em todos os três casos. Não está. Não temos nenhuma ideia do mecanismo. Então a ideia de que a quimioterapia pode estar apenas interrompendo aquele sistema complexo, como construir osso interrompeu aquele sistema e reduziu a recorrência, a quimioterapia pode funcionar exatamente da mesma maneira. A coisa espantosa sobre esse ensaio também, era que reduziu novos primários, ou seja, novos cânceres, em 30 por cento também.

Portanto, o problema é que, os seus e os meus, todos os nossos sistemas estão mudando. Eles são dinâmicos. Quero dizer, esta é uma imagem assustadora, sem me desviar do assunto, mas ela mostra a obesidade no mundo. E sinto muito se vocês não podem ler os números, porque eles são meio pequenos. Mas, se vocês começam a olhar para isso, aquele vermelho, aquela cor escura ali, mais de 75 por cento da população daqueles países são obesos. Olhe uma década atrás, olhe duas décadas atrás, marcadamente diferente. Então, nossos sistemas hoje são dramaticamente diferentes do que uma década ou duas atrás. Portanto as doenças que temos hoje, que refletem os padrões do sistema ao longo das últimas décadas, vão mudar dramaticamente ao longo da próxima década mais ou menos por causa de coisas assim.

Então, esta imagem, embora seja linda, é uma imagem de 40 gigabytes do proteoma inteiro. Daí, isto é uma gota de sangue que passou por um imã supercondutor, e nós somos capazes de obter uma resolução na qual podemos começar a ver todas as proteínas do corpo. Podemos começar a ver aquele sistema. Cada ponto vermelho indica onde uma proteína foi realmente identificada. A força desses imãs, a força do que nós podemos fazer aqui é que nós podemos ver um nêutron individual com essa tecnologia. Assim, de novo, essa é a coisa que estamos fazendo com Danny Hillis e um grupo chamado Proteômica Aplicada, de modo que podemos começar a ver diferenças individuais de nêutrons, e podemos começar a observar o sistema como nunca fizemos antes. Então, em vez de uma visão reducionista, nós estamos recuando um passo.

Agora, aqui está uma mulher, 46 anos de idade, que tinha câncer de pulmão recorrente. Estava no cérebro dela, nos pulmões, no fígado. Ela tinha sido tratada com Carboplatin Taxol, Carboplatin Taxotere, Gemcitabene, Navelbine. Ela tinha tomado todas as drogas que temos, e aquela doença continuava crescendo. Ela tinha três filhos com menos de 12 anos, e esta é a tomografia dela. Então o que isto é, é uma seção transversal que fizemos do corpo dela neste ponto. Como podem ver no meio está o coração dela, e ao lado do coração dela, à esquerda, está este grande tumor que vai invadir e vai matá-la, se não for tratado, numa questão de semanas. Ela toma um comprimido por dia que visa um caminho, e novamente, não estou certo se esse caminho estava no sistema, no câncer, mas ele visava um caminho, e um mês mais tarde, pow, aquele câncer foi-se embora. Depois de outros seis meses, continuava desaparecido. Aquele câncer recorreu, e ela morreu três anos mais tarde de câncer do pulmão, mas ela conseguiu três anos graças a uma droga cujos sintomas, predominantemente, eram acne. É isso aí.

Então, o problema é que o teste clínico foi feito, e nós participamos nele, e no teste clínico fundamental, o teste clínico pivô, é o que chamamos fase três, nos recusamos a usar um placebo. Vocês gostariam que suas mães, seus irmãos, suas irmãs tomassem um placebo se eles estivessem com câncer pulmonar avançado e tivessem três semanas de vida? E a resposta, obviamente, é não. Assim, isso foi feito com esse grupo de pacientes. 10 por cento das pessoas no teste tiveram essa resposta dramática que é mostrada aqui, e a droga foi para o FDA, e o FDA disse, sem um placebo, como vamos saber se os pacientes efetivamente foram beneficiados pela droga? Então, na manhã em que o FDA ia reunir-se, esse foi o editorial no Wall Street Journal. (Risos) E assim, imaginem o que aconteceu, aquela droga foi aprovada.

A coisa surpreendente é que outra empresa fez o teste científico convencional, em que deram placebo para a metade e a droga para outra metade. E aprendemos uma coisa importante aqui. O interessante é que eles fizeram isso na América do Sul e no Canadá, onde é "mais ético administrar placebos." Eles tiveram que administrá-lo também nos EUA para conseguir aprovação, assim creio que houveram três pacientes dos EUA no norte do Estado de New York, que fizeram parte do teste. Mas eles fizeram isso, e o que descobriram, é que 70 por cento dos que não responderam viveram muito mais e ficaram melhor do que as pessoas que receberam placebo. Assim, isso lançou dúvida sobre tudo que sabíamos sobre o câncer, é que você não precisa obter uma resposta. Você não precisa regredir a doença. Se nós retardarmos a doença, podemos ter um benefício maior em termos de sobrevivência dos pacientes, resultados dos pacientes, como eles se sentem, do que se regredíssemos a doença.

O problema é que, se eu sou seu médico, e recebo sua tomografia hoje, e você tem uma massa de dois centímetros no seu fígado, e você retorna a mim em três meses, e ele está com três centímetros, será que aquela droga ajudou você ou não? Como posso saber? Será que ele estaria com 10 centímetros, ou será que estou dando a você uma droga sem benefício algum e com um custo alto? Assim, é um problema fundamental. E, novamente, é aí que essas novas tecnologias podem contribuir.

E assim, o objetivo é, obviamente, que você entre no consultório de seu médico -- bem, o objetivo principal é que você previna a doença, certo. O objetivo principal é que você evite que todas essas coisas aconteçam. Esse é o mais eficaz, eficiente em termos de custo, a melhor maneira que temos de fazer as coisas hoje. Mas se alguém tem o infortúnio de ter a doença, vai entrar no consultório de seu médico, ele ou ela vai tirar uma gota de sangue, e vamos começar a saber como tratar a doença. A maneira como abordamos isso é o campo da proteômica novamente, com isso observando o sistema. Isso é tirar uma foto do todo.

O problema com tecnologias como essa é que, se a gente observa as proteínas no corpo, existe uma diferença de 11 ordens de magnitude entre as proteínas muito abundantes e as pouco abundantes. Então, não existe tecnologia no mundo que possa abranger 11 ordens de magnitude. E assim, muito do que foi feito com Danny Hillis e outros é tentar trazer princípios de engenharia, tentar trazer o software. Podemos começar a observar componentes diferentes ao longo desse espectro.

E assim, anteriormente falamos de interdisciplinaridade, de colaboração. E creio que uma das coisas positivas que estão começando a acontecer agora é que as pessoas desses campos estão chegando. Ontem, o Instituto Nacional do Câncer anunciou um novo programa chamado Ciências Físicas e Oncologia, no qual físicos, matemáticos, são envolvidos em pensar sobre o câncer. pessoas que jamais chegaram perto disso anteriormente. Danny e eu obtivemos 16 milhões de dólares, conforme anunciaram ontem, para tentar lidar com esse problema. Uma abordagem completamente nova, em vez de dar altas doses de quimioterápicos, através de mecanismos diferentes para tentar aplicar a tecnologia para obter uma imagem do que está efetivamente acontecendo no corpo.

Assim, apenas uns dois segundos, sobre como essas tecnologias funcionam -- porque creio que é importante entender isso. O que acontece é que cada uma das proteínas em nossos corpos está carregada, então as proteínas são pulverizadas ali, o magneto as faz girar, e então há um detector no final. O momento em que ela chega ao detector é dependente da massa e da carga. E assim, precisamente, se o magneto for grande o suficiente, e se a resolução for suficiente, a gente pode realmente detectar todas as proteínas no corpo e começar a obter um entendimento do sistema individual.

E assim, como médico de câncer, em vez de ter papel no meu prontuário, no prontuário de vocês, e dele ficar grosso assim, assim é como o fluxo de dados está ficando em nossos consultórios, onde aquela gota de sangue está criando gigabytes de dados. Elementos eletrônicos de dados estão descrevendo cada aspecto da doença. E certamente o objetivo é que possamos começar a aprender de cada consulta e realmente avançar, em vez de simplesmente ter consultas e mais consultas, sem aprendizagem fundamental.

Assim, para encerrar, precisamos deixar para trás o pensamento reducionista. Precisamos começar a pensar diferentemente e radicalmente. E por isso, imploro a todos aqui, pensem de modo diferente. Tenham idéias novas. Contem-nas para mim ou para outras pessoas de nossa área, porque, durante os últimos 59 anos, nada mudou. Precisamos de uma abordagem radicalmente diferente.

Como vocês sabem, quando Andy Grove deixou o cargo de presidente do conselho da Intel -- e Andy foi um de meus mentores, um indivíduo forte -- quando Andy saiu, ele disse, "Nenhuma tecnologia vai vencer. A própria tecnologia vai vencer." E creio firmemente, no campo da medicina e especialmente no câncer, que vai ser uma ampla plataforma de tecnologias que vai nos ajudar a progredir e tomara que isso ajude os pacientes no curto prazo.

Muito obrigado a vocês.