Cynthia Kenyon: Experimentos que sugerem vidas mais longas

Você já quis permanecer jovem um pouquinho mais e adiar o envelhecimento? Este é um sonho de séculos. Mas os cientistas pensaram por um longo tempo que isto nunca seria possível. Pensavam que você apenas se deteriora, não há nada que possa fazer sobre isso -- meio que um sapato velho. Mas se você observar a natureza, você verá que diferentes tipos de animais podem ter realmente diferentes expectativas de vida. Agora esses animais são diferentes um do outro porque eles têm genes diferentes. Portanto isso sugere que em algum lugar nesses genes, em algum lugar no DNA, estão os genes do envelhecimento, genes que lhes permitem ter diferentes expectativas de vida. Então, se há genes assim, então você pode imaginar que, se você pudesse alterar um desses genes em um experimento, um gene do envelhecimento, talvez você pudesse retardar o envelhecimento e estender a expectativa de vida. E se você pudesse fazer isso, então poderia encontrar os genes do envelhecimento. E se eles existissem e você pudesse encontrá-los, então talvez alguém pudesse finalmente fazer alguma coisa sobre isso.

Assim, começamos a procurar genes que controlam o envelhecimento. E não estudamos nenhum desses animais. Ao contrário, estudamos um verme roliço, minúsculo, chamado C. elegans, que é mais ou menos do tamanho de uma vírgula em uma sentença. E estávamos realmente otimistas que pudéssemos encontrar algo porque havia um relato de um mutante de vida longa. Dessa forma começamos a alterar genes ao acaso, procurando animais de vida longa. E tivemos sorte de encontrar essas mutações que danificam um único gene, chamado daf-2, e que dobraram a expectativa de vida do pequeno verme.

Assim vocês podem ver em preto, depois de um mês -- eles têm uma vida muito curta; é por isso que gostamos de examiná-los em estudos de envelhecimento -- em preto, depois de um mês, os vermes normais estão todos mortos. Mas nesse período, a maioria dos vermes mutantes ainda estava viva. E não foi senão em um tempo duas vezes mais longo que todos eles morreram. Agora quero mostrar-lhes como eles realmente se parecem neste filme aqui. A primeira coisa que vocês vão ver é o verme normal quando ele tem mais ou menos a idade de um estudante universitário -- um jovem adulto. É um indivíduo bem bonitinho. E a seguir vocês vão ver o mutante de longa vida quando é jovem. Esse animal vai viver um tempo duas vezes mais longo. Ele parece estar miserável? Não parece estar. Está ativo. Você não consegue ver diferença na verdade. E eles podem ser totalmente férteis -- ter o mesmo número de descendentes que os vermes normais têm.

Agora peguem seus lenços. Vocês vão ver, em apenas duas semanas, que os vermes normais estão velhos. Vocês podem ver a cabeça pequena se movendo ali na base. Mas tudo o mais está apenas jazendo ali. O animal está claramente no asilo. E se você olhar para os tecidos do animal, eles estão começando a se deteriorar. Você sabe, mesmo que nunca tenha visto um desses pequenos C. elegans -- e provavelmente muitos de vocês nunca viram um -- você sabe que eles estão velhos -- não é interessante?

Portanto há alguma coisa sobre o envelhecimento que é meio universal. E agora aqui está o mutante daf-2. Um gene entre 20 mil foi alterado, e olhe para ele. Tem a mesma idade, mas não está no asilo; vai esquiar. Isto é que é legal: ele está envelhecendo mais lentamente. Este verme leva dois dias para envelhecer tanto quanto o verme normal envelhece em um dia. E quando digo isso às pessoas, elas tendem a pensar, talvez, em uma pessoa de 80 ou 90 anos que parece realmente bem por ter 90 ou 80. Mas, de fato, é mais desta forma: digamos que você seja um cara de 30 anos -- 30 e poucos anos -- e você é solteiro e está paquerando mulheres. E encontra alguém de quem você realmente gosta, você quer conhecê-la melhor. E vocês estão no restaurante, e você diz: "Bem, quantos anos você tem?" Ela diz: "Tenho 60." É dessa forma. E você nunca saberia. Você nunca saberia, a menos que ela lhe contasse.

(Risadas)

Ok. Então, o que é o gene daf-2? Bem, como vocês sabem, genes, que são parte do DNA, eles são instruções para fazer uma proteína que faz alguma coisa. E o gene daf-2 codifica um receptor de hormônio Assim o que você vê ali na figura é uma célula com um receptor de hormônio em vermelho atravessando a borda da célula. Então, parte dele é como uma luva de beisebol. Parte dele está do lado de fora, retendo o hormônio enquanto ele passa, em verde. E a outra parte está no interior de onde envia sinais para a célula.

Ok, então o que o receptor daf-2 está dizendo para o interior da célula? Eu já disse que, se você faz uma mutação no gene daf-2, de forma que você obtém um receptor que não funciona tão bem, o animal vive mais tempo. Logo, isso significa que a função normal deste receptor de hormônio é acelerar o envelhecimento. Isso é o que significa esta seta. Ele acelera o envelhecimento. Faz com que vá mais rápido. Assim é como se o animal tivesse a morte dentro de si, acelerando o envelhecimento. Então tudo isso é realmente muito interessante. Isso indica que o envelhecimento está sujeito ao controle dos genes e especificamente dos hormônios. E que tipo de hormônios são esses? Há muitos hormônios. Existe testosterona, adrenalina. Vocês conhecem muitos deles. Estes hormônios são similares aos hormônios que temos em nossos corpos. O receptor de hormônio daf-2 é muito similar ao receptor do hormônio insulina e do IGF-1.

Todos já ouviram algo, ao menos, sobre insulina. Insulina é um hormônio que promove a captação de nutrientes nos tecidos depois que você ingere uma refeição. E o hormônio IGF-1 promove o crescimento. E essas funções eram conhecidas nesses hormônios há muito tempo, mas nossos estudos sugerem que talvez eles tenham uma terceira função que ninguém conhecia -- talvez eles também afetem o envelhecimento. E parece que é o caso.

Assim, depois de nossas descobertas com o pequeno C. elegans, as pessoas que trabalhavam com outros tipos de animais começaram a questionar: se fizéssemos a mesma mutação no daf-2, a mutação do receptor de hormônio, em outros animais, eles viveriam mais tempo? E esse é o caso em moscas. Se você altera a via desse hormônio em moscas, elas vivem mais tempo. E também em ratos -- e ratos são mamíferos como nós. Portanto é uma via muito antiga, porque deve ter surgido muito tempo atrás na evolução de forma que ainda funciona em todos esses animais. E ainda, o precursor comum também ocorre em pessoas.

Então talvez esteja funcionando nas pessoas do mesmo modo. E há pistas disso. Por exemplo, houve um estudo feito em uma população de judeus Ashkenazi em Nova Iorque. E como qualquer outra população, a maioria vive mais ou menos até os 70 ou 80 anos, mas alguns vivem até 90 ou 100. E o que encontraram foi que pessoas que viveram até 90 ou 100 tendiam a ter mutações no daf-2 -- isto é, alterações no gene que codifica o receptor para IGF-1. E essas alterações fizeram o gene não atuar tão bem quanto o gene normal teria atuado. Ela danificou o gene. Assim, essas são indicações sugerindo que os humanos são suscetíveis aos efeitos dos hormônios do envelhecimento.

Desse modo, a próxima questão, é claro, é: há qualquer efeito sobre doenças relacionadas ao envelhecimento? À medida que envelhece, você está muito mais sujeito a ter câncer, doença de Alzheimer, doenças cardíacas, todos os tipos de doenças. Acontece que esses mutantes de longa vida são mais resistentes a todas essas doenças. Eles dificilmente têm câncer, e quando têm, não é tão severo. Então é realmente interessante, e faz sentido de uma certa forma, como ainda são jovens, por que teriam doenças relacionadas ao envelhecimento? Portanto isso sugere que, se pudéssemos ter uma terapia ou uma pílula para tomar a fim de replicar alguns desses efeitos em humanos, talvez tivéssemos uma maneira de combater muitas das doenças associadas com envelhecimento todas de uma vez. Como um hormônio pode, afinal, afetar a taxa de envelhecimento? Como isso poderia funcionar?

Bem, acontece que nos mutantes daf-2, muitos dos genes são acionados no DNA que codifica proteínas que protegem as células e os tecidos e reparam danos. E a forma como são acionados é por uma proteína reguladora do gene, chamada FOXO. Assim em um mutante daf-2 -- você vê que tenho o X desenhado no receptor. O receptor não está funcionando tão bem. Sob essas condições, a proteína FOXO, em azul, foi até o núcleo -- aquele pequeno compartimento ali no meio da célula -- e se acoplou sobre o gene, ligando-se a ele. Você vê um gene. Há muitos genes, na verdade, que se ligam à FOXO. E está apenas acoplada em um deles.

Assim a FOXO aciona muitos genes. E os genes que ela aciona incluem genes antioxidantes, genes que chamo de doadores de cenoura, cujas proteínas resultantes realmente ajudam outras proteínas a funcionar bem -- a dobrar-se e funcionar corretamente. E ela também pode escoltá-las às latas de lixo da célula e reciclá-las se estiverem danificadas. Genes que reparam o DNA são mais ativos nesses animais. E o sistema imunológico é mais ativo. E muitos desses genes diferentes que vimos realmente contribuem para uma longa vida do mutante daf-2. Então é realmente interessante. Esses animais têm dentro deles a capacidade latente de viver muito mais tempo do que teriam normalmente. Eles têm a habilidade de proteger-se de muitos tipos de danos, o que achamos que faz com que eles vivam mais tempo.

E o verme normal? Bem, quando o receptor daf-2 está ativo, ele dispara uma série de eventos que impedem a FOXO de entrar no núcleo onde está o DNA. Então ele não pode acionar os genes. É como funciona. É por isso que não vimos a expectativa de vida longa, até que tivéssemos o mutante daf-2. Mas, isso é bom para o verme? Bem, pensamos que os hormônios insulina e IGF-1 são hormônios que estão particularmente ativos sob condições favoráveis -- nos bons tempos -- quando a comida é abundante e não há muito estresse no meio ambiente. Daí eles promovem a captação de nutrientes. Você pode estocar a comida, usá-la para energia, crescimento, etc.

Mas o que achamos é que, sob condições de estresse, os níveis desses hormônios caem -- por exemplo, ter suprimento limitado de comida. E isso, nós achamos, é registrado pelo animal como um sinal de perigo, um sinal de que as coisas não estão bem e que ele deveria recorrer à sua capacidade protetora. Então ele ativa a FOXO, a FOXO vai ao DNA, e isso dispara a manifestação desses genes que melhoram a capacidade da célula de proteger e restaurar a si mesma. E é por isso que achamos que os animais vivem mais tempo.

Por isso você pode pensar na FOXO como um superintendente de construção. E talvez ela seja um pouquinho preguiçosa, mas ela está lá, ela está cuidando do edifício. Mas ele está se deteriorando. Então, de repente, ela fica sabendo que vai ocorrer um furacão. Ela mesma não faz nada realmente. Ela se fixa ao telefone -- exatamente como a FOXO se fixa no DNA -- e ela chama quem conserta o telhado, o vidraceiro, o pintor, quem arruma o chão. E todos eles vêm e fortificam a casa. E o furacão passa, e a casa está numa condição muito melhor do que normalmente estaria. E não apenas isso, ela pode também durar mais, mesmo que não haja furacão. Este é o conceito de como pensamos que esta habilidade de extensão da vida existe.

Agora a coisa realmente legal sobre a FOXO é que há diferentes formas dela. Todos nós temos genes da FOXO, mas não temos exatamente a mesma forma do gene FOXO. Exatamente como todos temos olhos, mas alguns têm olhos azuis e outros têm olhos castanhos. E há certas formas do gene FOXO que se descobriu estar mais frequentemente presentes em pessoas que vivem até os 90 ou 100 anos. E esse é o caso em todo o mundo, como podem ver por estas estrelas. Cada uma dessas estrelas representa uma população à qual os cientistas perguntaram: "Ok, há diferenças no tipo de genes FOXO entre pessoas que vivem por um período muito longo?" e há. Não sabemos os detalhes de como isso funciona, mas de fato sabemos que os genes FOXO podem impactar a expectativa de vida das pessoas. E isso significa que, talvez se o cutucássemos um pouquinho, poderíamos aumentar a saúde e a longevidade das pessoas.

Então isso é muito entusiasmante para mim. Uma FOXO é uma proteína que encontramos nesses minúsculos e roliços vermes para afetar a expectativa de vida, e aqui ela afeta a expectativa de vida em pessoas. Por isso temos buscado desenvolver drogas em nosso laboratório que ativarão a FOXO agora usando células humanas a fim de tentar e criar drogas que retardarão o envelhecimento e doenças associadas com a idade. E estou realmente otimista de que isso vai funcionar.

Há muitas proteínas diferentes que são conhecidas por afetar o envelhecimento. E, para pelo menos uma delas, há uma droga. Existe uma chamada TOR, que é um outro sensor de nutrientes, como a via da insulina. E mutações que danificam o gene TOR -- exatamente como as mutações do daf-2 -- aumentam a expectativa de vida em vermes e moscas e ratos. Mas neste caso, já existe uma droga, chamada rapamicina, que se liga à proteína TOR e inibe sua atividade. E você pode pegar rapamicina e dar a um rato -- mesmo quando ele é bem velho, como um humano sexagenário, essa idade para um rato -- se você dá rapamicina ao rato, ele viverá mais tempo.

Agora, não quero que vocês todos saiam e tomem rapamicina. É uma droga para pessoas, mas a razão é que ela suprime o sistema imunológico. Portanto as pessoas a tomam para prevenir rejeição em transplantes de órgãos. Desse modo, esta pode não ser a droga perfeita para mantê-lo jovem mais tempo. Mas ainda assim, aqui no ano de 2011, há uma droga que você pode dar a ratos em uma idade muito avançada que aumentará sua expectativa de vida, que surge desta ciência que foi feita em todos esses diferentes animais.

Assim, estou realmente otimista, e penso que não será por muito tempo, espero, até que esse sonho de longevidade comece a se tornar verdade.

Obrigada.

(Aplausos)

Matt Ridley: Obrigado, Cynthia. Permita-me entender isso. Ainda que você esteja procurando por uma droga que possa solucionar o envelhecimento em homens velhos como eu, o que você poderia fazer muito bem, agora, no laboratório, se lhe fosse permitido eticamente, seria começar do nada uma vida humana com genes alterados que a fariam viver muito mais tempo?

CK: Ah, o tipo de drogas de que eu estava falando não alteraria os genes, elas apenas se ligariam à própria proteína e alterariam sua atividade. Portanto, se você parar de tomar a droga, a proteína voltaria ao normal. Você poderia alterar os genes em princípio. Não há tecnologia para fazer isso. Mas não acho que essa seja uma boa ideia. E a razão é que esses hormônios, como os hormônios insulina e IGF e o mecanismo do TOR, eles são essenciais. Se você os nocauteia completamente, depois você ficará muito doente. Assim, pode ser que você tenha de ajustá-los com muito cuidado para obter os benefícios sem ter quaisquer problemas. E penso que isso é muito melhor, esse tipo de controle seria muito melhor como uma droga. E também, há outras maneiras de ativar a FOXO que nem mesmo envolvem a insulina ou o IGF-1 que poderiam ser ainda mais seguras.

MR: Eu não estava sugerindo que iria fazer isso, mas... (Risadas) Há um fenômeno sobre o qual você já falou e escreveu que é o envelhecimento insignificante. Já existem algumas criaturas neste planeta que realmente não envelhecem. Venha para o lado, por favor.

CK: Existem. Há alguns animais que parecem não envelhecer. Por exemplo, existem algumas tartarugas, chamadas tartarugas de Blanding. Elas crescem até mais ou menos este tamanho. E elas têm sido marcadas e descobriu-se que elas têm 70 anos. E quando você olha para essas tartarugas de 70 anos, você não consegue perceber diferenças só olhando, entre essas tartarugas e as de 20 anos. E as de 70 anos, na verdade são melhores para descobrir bons lugares para desovar, e elas também têm mais descendentes todo ano. E há outros exemplos desses tipos de animais, certos tipos de pássaros são assim. E ninguém sabe se eles realmente podem viver para sempre, ou o que os preserva do envelhecimento. Não está claro.

Se você olha para os pássaros, que vivem um tempo longo, as células dos pássaros tendem a ser mais resistentes a muitos dos diferentes estresses do meio ambiente como alta temperatura ou peróxido de hidrogênio, coisas assim. E nossos mutantes de longa vida são resistentes também. Eles são mais resistentes a esses tipos de estresses. Assim, pode ser que as vias sobre os quais falei, que estão ajustadas para funcionar bem rápido no verme, tenham um ponto de ajuste normal diferente em algo como um pássaro, para que o pássaro possa viver muito mais. E talvez eles sejam mesmo ajustados diferentemente em animais sem nenhum envelhecimento -- mas não sabemos.

MR: Mas sobre o que você está falando aqui não é aumentar a expectativa de vida humana evitando a morte, mas aumentar a expectativa de juventude humana.

CK: Sim, é isso. É mais como, digamos, se você fosse um cão. Você percebe que você está ficando velho e você olha para o humano e pensa: "Por que esse humano não está ficando velho?" Eles não estão envelhecendo durante a expectativa de vida do cão. É mais dessa forma. Mas, agora, nós somos os humanos observando e imaginando um humano diferente.

MR: Muito obrigado, Cynthia Kenyon.

(Aplausos)