Quyen Nguyen: Kleurgecodeerde chirurgie

Ik wil het hebben over een van de grootste mythes in de geneeskunde en dat is het idee dat we alleen maar meer medische doorbraken nodig hebben om al onze problemen op te lossen. Onze samenleving houdt van het romantische idee van de eenling, de eenzame uitvinder die ‘s nachts laat in het lab werkt, een wereldschokkende ontdekking doet, et voilà, ineens is alles veranderd. Dat beeld spreekt zeer aan, maar zo gaat het niet. De geneeskunde is vandaag de dag een teamsport. In vele opzichten is ze dat altijd al geweest. Ik wil jullie graag vertellen hoe ik dit heel sterk heb ervaren in mijn eigen werk.

Ik ben chirurg en wij chirurgen hebben altijd al een speciale relatie met licht gehad. Wanneer ik een incisie in het lichaam van een patiënt maak, is het daar donker. We moeten er licht op laten schijnen om te zien wat we doen. Daarom begonnen operaties traditioneel altijd zo vroeg in de ochtend - om te profiteren van de uren met daglicht. Als je historische afbeeldingen van de vroegere operatiekamers bekijkt, dan zie je dat ze altijd op de bovenste verdieping stonden. Dit is bijvoorbeeld de oudste operatiekamer in de westerse wereld, in Londen. De operatiekamer bevond zich boven op een kerk zodat het daglicht er kon binnenvallen. Dit is een afbeelding van een van de meest beroemde ziekenhuizen in Amerika: Mass General in Boston. Weet je waar de operatiekamer is? Hier. Helemaal bovenaan, met veel ramen om licht binnen te laten.

Vandaag hebben we in de operatiekamer, niet langer zonlicht nodig. Omdat we niet langer zonlicht nodig hebben, gebruiken we zeer gespecialiseerde lampen, ontworpen voor de operatiekamer. Daardoor kunnen we andere vormen van verlichting gaan gebruiken - daardoor kunnen we zaken gaan zien die we op dit moment niet kunnen zien. Dat is juist het magische van fluorescentie.

Laat me even terug gaan in de tijd. In de medische school leren we anatomie aan de hand van illustraties zoals deze waar alles kleurgecodeerd is. Zenuwen zijn geel, slagaders rood, aders blauw. Zo gemakkelijk dat iedereen wel chirurg zou kunnen worden, niet? Wanneer we echter een echte patiënt op de tafel hebben liggen, Dan ziet dezelfde nekdissectie er zo uit - niet meer zo gemakkelijk om het verschil tussen de verschillende structuren te zien. We hoorden de afgelopen dagen wat een urgent probleem kanker nog steeds is in onze samenleving. Nog steeds sterft er om de minuut iemand van kanker. Als kanker vroegtijdig kan worden opgespoord, vroeg genoeg dat hij kan worden geopereerd, weggesneden met chirurgie, dan kan het me niet schelen of het dit of dat gen was, of dit of dat eiwit, je bent er vanaf. Gedaan, uit, je bent genezen van kanker.

Zo snijden we kankers uit. Wij doen wat we kunnen, gebaseerd op onze opleiding en de manier waarop de kanker eruitziet en waarop hij aanvoelt en zijn relatie met andere structuren en al onze ervaring, kunnen we zeggen dat de kanker weg is. We hebben het goed gedaan. We hebben hem eruit. Dat is wat de chirurg zegt in de operatiekamer wanneer de patiënt op de tafel ligt. Maar we kunnen eigenlijk niet weten of hij helemaal weg is. We moeten monsters nemen tijdens de chirurgie, van wat er achterblijft in de patiënt en deze staaltjes naar het pathologielab sturen. Ondertussen blijft de patiënt op de operatiekamertafel. De verpleegkundigen, anesthesist, de chirurg, alle assistenten zitten te wachten. We wachten. De patholoog neemt het monster, bevriest het, snijdt het in plakjes, bekijkt alles een voor een met de microscoop en komt vervolgens terug naar de kamer. Dat kan per stuk 20 minuten in beslag nemen. Als je drie exemplaren hebt weggestuurd, is het één uur later. Heel vaak zeggen ze: “Punten A en B zijn in orde, maar op punt C zit er nog wat resterende kanker. Snijd dat ook maar weg." We herbeginnen en doen dat opnieuw, en opnieuw.

Na dit hele proces: "Oké, jullie zijn klaar. Wij denken dat de hele tumor eruit is." Maar heel vaak krijgen we enkele dagen later, als de patiënt al naar huis is, een telefoontje: "Het spijt me, toen we naar de finale pathologie keken, naar het finale specimen, vonden we eigenlijk nog een paar andere plekken met positieve marges. Er bevindt zich nog steeds kanker in jullie patiënt." Dan moet je je patiënt vertellen dat er weer een operatie of een aanvullende therapie zoals bestraling of chemotherapie, nodig is. Zou het niet beter zijn als we konden zien, als de chirurg kon zien, of er al dan niet nog kanker aanwezig was? Zoals we het nu doen, tasten we nog grotendeels in het duister.

In 2004, tijdens opleiding tot specialist, had ik het grote geluk om Dr. Roger Chen te ontmoeten. Dezelfde Dr. Roger Chen die later in 2008 de Nobelprijs voor scheikunde zou krijgen. Roger en zijn team zochten een methode om kanker op te sporen en daarvoor hadden ze een heel slim molecuul bedacht. Het molecuul dat ze hadden ontwikkeld, had drie delen. Het grootste deel ervan is het blauwe deel, een polykation, het kleeft in principe aan elk weefsel in je lichaam.

Stel dat je een oplossing zou maken van deze kleverige stof en ze injecteren in de aderen van iemand die kanker heeft, dan zal alles gaan oplichten. Niets zal specifiek zijn. Heb je niks aan. Daarom voegden ze er nog twee extra onderdelen aan toe. Het eerste is een polyanionisch segment, dat fungeert als een niet klevende achterzijde, zoals de achterkant van een sticker. Als die twee samen zijn, is het molecuul neutraal en blijft het nergens plakken. De twee stukken worden vervolgens gekoppeld door iets dat alleen kan worden doorgesneden als je de juiste moleculaire schaar hebt - bijvoorbeeld de protease-enzymen die door tumoren worden aangemaakt. Als je in deze situatie een oplossing van dit driedelige molecuul maakt samen met de kleurstof die in het groen wordt weergegeven en je injecteert dat in de ader van iemand die kanker heeft, dan kan normaal weefsel het niet knippen. Het molecuul passeert onveranderd en wordt terug uitgescheiden. In de tumor echter zijn er nu moleculaire schaartjes die dit molecuul kunnen doorknippen, daar op die splitsbare plaats. En nu, boem, labelt de tumor zichzelf en wordt hij fluorescent.

Hier is een voorbeeld van een zenuw met een tumor eromheen. Kun je zien waar de tumor is? Ik kon het niet toen ik hiermee bezig was. Maar hier is hij. Hij fluoresceert. In het groen. Nu kunnen jullie allemaal zien waar de kanker is. We kunnen nu in de operatiekamer, ter plekke, op moleculair niveau zien waar de kanker is, wat de chirurg moet doen en hoeveel meer werk hij moet doen om hem weg te snijden. Wat er nog cool is aan fluorescentie is dat het niet alleen helder is, maar dat het zelfs door weefsel heen kan schijnen. Het licht dat de fluorescentie uitzendt, kan door weefsel gaan. Zelfs als de tumor wat dieper ligt, kan je hem nog steeds zien.

In dit filmpje kunnen jullie zien dat de tumor groen oplicht. Er zit normaal spierweefsel boven. Kan je het zien? Ik trek die spier wat weg. Maar nog voordat ik die spier wegtrok, kon je zien dat er een tumor onder zat. Dat is het mooie aan een tumor die gelabeld is met fluorescerende moleculen. Dat je er niet alleen de buitenkant van kunt zien, daar op moleculair niveau, maar je kunt hem zien, zelfs als hij niet van boven ligt - zelfs buiten je gezichtsveld. Dit werkt ook voor gemetastaseerde lymfeklieren.

Schildwachtklierprocedure heeft de manier waarop we borstkanker of melanoom behandelen echt veranderd. Vrouwen moesten slopende operaties ondergaan waarbij alle oksellymfeklieren werden verwijderd. Maar met de schildwachtklierprocedure in ons behandelingsprotocol, zoekt de chirurg in principe naar de eerste drainerende lymfeklier van de kanker. Als in die lymfeknoop kanker wordt gevonden, moet de vrouw de axillaire lymfeklierdissectie ondergaan. Maar dat houdt in dat als de lymfeklier geen kanker bevat de vrouw die onnodige operatie niet hoeft te ondergaan.

Maar de schildwachtklierprocedure is een soort wegenkaart om te weten waar je naartoe moet. Als je op de snelweg rijdt en je wil weten waar het volgende benzinestation is, heb je een kaart om je dat te vertellen. Die kaart vertelt je niet of je er wel benzine gaat vinden. Je moet het eruit snijden, meenemen, in stukjes snijden, bekijken en zeggen: "Oh ja, er is wel benzine." Dat kost meer tijd. Patiënten moeten nog steeds op de operatiekamertafel blijven liggen. Anesthesisten en chirurgen moeten wachten. Dat kost tijd.

Met onze technologie zien we het meteen. Je ziet daar een heleboel kleine, rondachtige bultjes. Sommige ervan zijn gezwollen lymfeklieren die er een beetje groter dan de andere uitzien. Wie van ons heeft nog geen gezwollen lymfeklieren gehad bij een verkoudheid? Dat wil niet zeggen dat er kanker in zit. Met onze technologie kan de chirurg direct vertellen in welke knooppunten kanker zit. Ik zal hier niet te ver op ingaan, maar onze technologie kan niet alleen de tumor en de gemetastaseerde lymfeklieren met fluorescentie merken. We kunnen hetzelfde slimme driedelige molecuul ook gebruiken om het systeem met aluminium of gadolinium op een niet-invasieve manier te merken. De patiënt heeft kanker, je wil weten of er in de lymfeklieren kanker is zelfs voordat je naar binnen gaat. Dat kan je zien op een MRI.

In de chirurgie is het belangrijk om te weten wat eruit te snijden. Maar het is even belangrijk om dingen die belangrijk voor de functie zijn, te sparen. Het is dus heel belangrijk om onbedoeld letsel te voorkomen. Dan heb ik het vooral over zenuwen. Beschadigde zenuwen kunnen leiden tot verlamming, kunnen pijn veroorzaken. Bij prostaatkanker kan er bij tot 60 procent van de mannen na de operatie urine-incontinentie en erectiele disfunctie voorkomen. Dan bezorg je veel mensen een hoop problemen - en dit is zelfs bij de zogenaamde zenuwsparende chirurgie, wat betekent dat de chirurg zich bewust is van het probleem en de zenuwen probeert te vermijden.

Maar weet je wat, deze kleine zenuwen zijn zo klein, in het geval van prostaatkanker, dat ze eigenlijk nooit worden gezien. Ze worden alleen via hun bekende anatomische pad langs de vasculatuur gevolgd. Ze zijn bekend omdat iemand besloten heeft om ze te bestuderen, wat betekent dat we nog steeds bijleren over waar ze zijn. Gek om te denken dat we opereren, we kanker proberen weg te snijden, terwijl we niet eens weten waar de kanker is. We proberen de zenuwen te sparen, maar we kunnen niet zien waar ze zijn.

Zou het niet geweldig zijn als we een manier vonden om zenuwen met fluorescentie zichtbaar te maken? In eerste instantie krijgt dit niet veel steun. Mensen zeiden: "We doen het al jaren op deze manier. Wat is het probleem? Veel complicaties hebben we nog niet gehad." Maar ik ging er hoe dan ook mee door. En Roger heeft me geholpen. Hij bracht er zijn hele team voor mee. Zie je: weer teamwork. Uiteindelijk vonden we moleculen die specifiek zenuwen merkten. We maakten een oplossing van deze met fluorescentie getagde moleculen en injecteerde ze in een muis. De zenuwen straalden letterlijk. Je kunt ze zien zitten.

Hier zie je de ischiaszenuw zenuw van een muis. Dat grote, dikke gedeelte kun je heel gemakkelijk zien. Maar op het punt waar ik nu bezig ben met ontleden, zitten er heel fijne vertakkingen die niet echt te zien zijn. Het lijkt op kleine Medusahoofden die eruit komen. We zijn erin geslaagd de zenuwen te zien voor gezichtsuitdrukking, voor gezichtsbeweging, voor de ademhaling - elke zenuw - zenuwen voor de urinefunctie rond de prostaat. We konden elke zenuw zien. Als we deze twee sondes samenstellen ... hier is een tumor. Weten jullie waar de grenzen van deze tumor zijn? Nu wel. Hoe zit het met de zenuw die deze tumor ingaat? Dat witte gedeelte is gemakkelijk te zien. Maar hoe zit het deel dat de tumor ingaat? Zie je het? Nu wel.

Kortom, we vonden een manier om weefsel en het chirurgische veld een kleurcode te geven. Dit was wel een doorbraak. Ik denk dat het de manier waarop we opereren, zal veranderen. We publiceerden onze resultaten in de verslagen van de National Academy of Sciences en in Nature Biotechnology. We werden becommentarieerd in het Discover tijdschrift en in The Economist. En we toonden het aan veel van mijn chirurgische collega's. Zij zeiden: "Wow! Ik heb patiënten die hier baat bij zouden hebben. Ik denk dat dit zal resulteren in operaties met een beter resultaat en minder complicaties."

Wat er nu moet gebeuren is de verdere ontwikkeling van onze technologie samen met de ontwikkeling van de instrumentatie om dit soort fluorescentie klaar te maken voor de operatiekamer. Het uiteindelijke doel is dat we er patiënten mee behandelen. Toch hebben we ontdekt dat er geen simpel mechanisme bestaat om een molecuul te ontwikkelen voor eenmalig gebruik. Begrijpelijk dat het merendeel van de medische industrie gericht is op medicijnen voor meerdere toepassingen, zoals dagelijkse lange-termijnmedicatie. We zijn erop gericht om deze technologie beter te maken. We zijn erop gericht om medicijnen en groeifactoren toe te voegen om zenuwen te doden die problemen veroorzaken, en niet het omliggende weefsel. We weten dat dit kan en we leggen er ons op toe.

Ik wil graag eindigen met een laatste gedachte. Succesvolle innovatie is niet één enkele doorbraak. Het is geen sprint. Het is geen prestatie van de solo-loper. Succesvolle innovatie is teamsport, het is een estafette. Er is een team nodig voor de doorbraak en een ander team om de doorbraak aanvaard en goedgekeurd te krijgen. Daarvoor is gestaag doorzetten op lange termijn nodig, de dagelijkse strijd om te onderwijzen, te overtuigen en geaccepteerd te worden. Dat is het licht dat ik wil werpen op de gezondheid en geneeskunde van vandaag.

Heel hartelijk bedankt.

(Applaus)