Paul Ewald vraagt zich af of we ziektekiemen kunnen domesticeren

Ik wil jullie graag meenemen de goot in en eigenlijk nog dieper, naar het riool want ik wil het hebben over diarree en nog specifieker wil ik het hebben over het ontwerp van diarree. Wanneer evolutionair biologen spreken over ontwerp bedoelen ze eigenlijk ontwerp door natuurlijke selectie. Zo komen we bij de titel van dit verhaal: "Evolutie gebruiken om ziekteverwekkende organismen op een slimme manier te ontwerpen." Ik heb ook nog een soort bijdehante subtitel hierop: "Darwin in het land van smurrie". Ik zeg dit niet enkel om leuk te zijn. Ik denk namelijk dat deze subtitel aangeeft wat de perceptie is van de rol van iemand zoals ik, een soort 'Darwin-wannabe', die terecht komt in dit domein van gezondheidswetenschappen en medicijnen. Het is geen vriendelijk milieu voor evolutionair biologen. Je ziet een groot potentieel maar je komt een hoop mensen tegen die toch een beetje hun eigen vakgebied verdedigen en die erg defensief kunnen zijn wanneer iemand probeert om nieuwe ideeën te introduceren.

Het hele verhaal van vandaag zal gaan over twee algemene vragen. Een ervan is waarom sommige ziekteverwekkers zoveel schadelijker zijn en een sterk gerelateerde vraag: hoe kunnen we deze situatie onder controle krijgen wanneer we begrijpen wat het antwoord op de eerste vraag is? Hoe kunnen we schadelijke organismen milder maken? Ik ga beginnen met, zoals ik al zei diarreeverwekkende organismen. Mijn focus ligt zowel bij diarree-organismen als bij elk ander organisme dat acute besmettelijke ziekten veroorzaakt, op het bekijken van het probleem vanuit het oogpunt van de ziekteverwekker. Vanuit de optiek van een ziekteverwekker. En in het bijzonder na te denken over een fundamenteel idee waarvan ik denk dat het de enorme variatie in de schadelijkheid van ziekteverwekkers verklaart. Dat idee gaat als volgt: de ziekteverwekkers moeten van de ene gastheer naar de andere zien te komen en vaak zijn ze afhankelijk van de gezondheid van de gastheer om hen naar een andere gastheer te brengen.

Maar niet altijd. Soms heb je ziekteverwekkers die voor overdracht niet afhankelijk zijn van de mobiliteit van de gastheer. In dat geval zal volgens de evolutietheorie natuurlijke selectie de voorkeur geven aan de meer uitbuitende, meer roofdierachtige organismen. Natuurlijke selectie geeft de voorkeur aan organismen die een grotere kans hebben om schade te veroorzaken. Als in plaats daarvan besmetting van een andere gastheer mobiliteit vereist, dan verwachten we dat de winnaars van deze competitie de mildere organismen zullen zijn. Als de ziekteverwekker geen baat heeft bij een gezonde en actieve gastheer en de selectie de voorkeur geeft aan ziekteverwekkers die misbruik maken van die gastheren, dan winnen degene die de gastheren uitbuiten voor hun eigen vermenigvuldiging. Maar als de gastheer mobiel moet zijn om de ziekteverwekker door te geven dan zijn het de meer goedaardige die neigen naar succes.

Ik ga dit idee toepassen op diarreeverwekkende ziektes. In principe wordt diarree op drie manieren doorgegeven. Door contact van persoon tot persoon, of van persoon naar voedsel naar een ander persoon, wanneer iemand besmet voedsel eet. Of ze kunnen worden doorgegeven via het water. Wanneer ze worden doorgegeven via het water, in tegenstelling tot de eerste twee manieren van doorgeven, zijn deze ziekteverwekkers niet afhankelijk van een gezonde gastheer voor overdracht. Iemand kan ziek in bed liggen en nog steeds tientallen, honderden andere individuen besmetten. Ter illustratie dit diagram om aan te geven dat wanneer iemand ziek in bed ligt, iemand anders het besmette materiaal mee naar buiten zal nemen. Iemand wast het besmette materiaal, dat water zal in drinkwaterbronnen terechtkomen. Mensen komen naar deze bronnen met besmet drinkwater, nemen dit mee terug naar hun familie of drinken het ter plaatse op. Het punt dat ik probeer te maken is dat iemand die zich niet kan verplaatsen nog steeds vele anderen kan besmetten.

De theorie vertelt ons dus dat we mogen verwachten dat diarreeverwekkers die zich via water verplaatsen, zich meer schadelijker en roofdierachtig zullen gedragen. Je kan deze ideeën uittesten. Een manier om dit te testen is door naar alle diarreeverwekkers te kijken en te kijken of degene die zich via water verplaatsen, vaker schadelijk zijn. Het antwoord is: "Dat zijn ze absoluut." Ik heb deze namen erin gezet voor de bacteriënkenners maar het belangrijkste is dat... (Gelach) het zijn er een hoop zo te horen... maar het belangrijkste is dat al deze datapunten allemaal een heel sterk verband aantonen tussen de mate waarin ziekteverwekkers worden doorgegeven door water, hoe schadelijk ze zijn en hoeveel dood ze veroorzaken per onbehandelde infectie. Dit suggereert dat we op het goede spoor zijn. Maar voor mij suggereert dit ook dat we nog een aantal aanvullende vragen moeten stellen.

Denk even terug aan de tweede vraag die ik stelde tijdens de inleiding: hoe kunnen we deze kennis gebruiken om ziekteverwekkers te laten evolueren tot mildere typen? Dit suggereert dat wanneer je gewoon de doorgifte via water kon blokkeren, je ziekteverwekkers kan laten verschuiven van de rechterkant naar de linkerkant van de grafiek. Maar het zegt niet hoe lang dit duurt. Als hier duizenden jaren voor nodig zijn, dan is het waardeloos als beheersing van deze ziekteverwekkers. Maar als het gedaan kan worden in enkele jaren dan zou het een heel belangrijke manier van beheersing kunnen zijn voor sommige van deze gemene problemen die we niet eerder konden beheersen. Met andere woorden, dit suggereert dat we deze organismen kunnen trainen. We zouden hen kunnen laten evolueren om minder schadelijk te zijn.

Toen ik hierover aan het nadenken was, focuste ik op dit organisme, het El Tor biotype van het organisme genaamd de vibrio cholerae. Het soort organisme dat verantwoordelijk is voor het uitbreken van cholera. Ik vond dit een heel goed organisme om te observeren omdat we begrijpen waarom het zo schadelijk is Het is zo schadelijk omdat het een toxine produceert dat vrijkomt wanneer het organisme in onze darmen terecht komt. Het zorgt dat vloeistof van de cellen die onze darmen afbakenen naar het lumen stroomt, de interne kamer van onze ingewanden en dat de vloeistof er via de enige andere weg uitgaat, namelijk de andere kant. Zo spoelt het duizenden andere concurrenten weg die anders het leven van de vibrio lastig zouden maken.

Als je zo'n organisme hebt, produceert dit een hoop gifstoffen. Na een paar dagen infectie heb je -- de uitwerpselen zijn niet zo smerig als je zou denken. het is een soort van troebel water. Als je een druppel van dat water zou nemen, zou je een miljoen diarreeverwekkers vinden. Wanneer het organisme veel toxinen heeft geproduceerd, dan zou je er tien of honderd miljoen kunnen vinden. Als er niet zoveel toxine geproduceerd is dan vind je wellicht een kleiner aantal. Het is aan ons om uit te vinden hoe je kunt bepalen of je wel of niet een organisme als dit kunt laten evolueren tot een mildere vorm door doorgifte via water te blokkeren en hierdoor het organisme alleen toe te staan om te worden doorgegeven via contact van persoon tot persoon of contact via persoon tot voedsel tot persoon Beide varianten vereisen dat de mensen mobiel en redelijk gezond zijn om door te geven.

Ik kan wel een paar mogelijke experimenten bedenken. Een zou zijn om een groot aantal verschillende strengen van dit organisme te nemen -- een aantal die veel toxinen en een aantal die weinig toxinen produceren en om deze strengen in verschillende landen te verspreiden Een aantal landen met schone watervoorzieningen waar je geen verspreiding hebt via het water. Je zou verwachten dat de organismen daar tot mildere vormen zouden evolueren. In andere landen, waar de overdracht via water hoog is, zou je verwachten dat deze organismen evolueren naar een grotere mate van schadelijkheid, toch? Er zit een ethisch probleempje in dit experiment. Ik had eigenlijk gehoopt op een paar geschokte reacties. Ik maak me hier wat zorgen over.

(Gelach)

Maar goed, het gelach zorgt dat ik me alweer wat beter voel. Dit ethische probleem is een groot probleem. Om dit te benadrukken, dit is waar we over praten. Hier is een meisje dat bijna dood is. Ze kreeg rehydratatietherapie en ze kwam er weer bovenop, binnen een paar dagen zag ze eruit als een compleet ander persoon. We kunnen dit experiment niet uitvoeren. Maar interessant genoeg, iets gelijkaardigs gebeurde in 1991. In 1991 dook een choleraverwekker op in Lima, Peru. Binnen de twee maanden had deze zich verspreid naar de omliggende gebieden. Ik weet niet hoe dat gebeurde. Ik beloof jullie dat ik er niets mee te maken had. Ik denk niet dat iemand het weet, maar nu het gebeurd is, sta ik er niet negatief tegenover om te zien of de voorspelling die we zouden maken, die ik al eerder maakte, stand houdt. Evolueerden de organismen naar mildere varianten in plaatsen zoals Chili dat een van de best beschermde watervoorzieningen heeft in Latijns Amerika? Werden ze schadelijker in een land als Ecuador, dat een van de slechtst beschermde watervoorzieningen heeft? Peru heeft iets wat er zo'n beetje tussenin zit.

Met fondsen van de Bozack-Kruger stichting, kreeg ik een hoop stammen uit deze verschillende landen en hebben we de toxineproductie gemeten in het lab. Binnen de twee maanden na de invasie in Peru vonden we de eerste stammen die Chili binnenkwamen. Als je naar deze stammen kijkt aan de meest linkse kant van de grafiek, zie je veel variatie in de toxineproductie. Elke stip komt overeen met een monster van een andere persoon. Veel variatie waar de natuurlijke selectie iets mee kan doen. Een interessante observatie: in de jaren ‘90 evolueerden de organismen naar mildere typen binnen de twee jaar. Ze evolueerden naar minder toxineproductie. Om jullie een idee te geven hoe belangrijk dit kan zijn: als we naar 1995 kijken, dan zien we dat er gemiddeld maar één geval van cholera gerapporteerd werd vanuit Chili iedere twee jaar.

Dus het is onder controle. Zoveel endemisch veroorzaakte cholera hebben we in Amerika. We geloven niet dat dit een probleem is. Dat is het ook niet - ze hebben het probleem opgelost in Chili Voordat we overmoedig worden, moeten we ook even naar sommige andere landen kijken, en ons ervan vergewissen dat het organisme niet altijd evolueert naar een mildere vorm. In Peru deed het dat niet. In Ecuador, bedenk hierbij dat dit het land is met het hoogste potentieel voor overdracht via water. Het lijkt erop dat het hier schadelijker werd. In ieder geval is er veel variatie, maar er is iets met de omgeving waar de mensen in leven. Ik denk dat de enige verklaring de mate van overdracht via water is die de schadelijke varianten meer voordeel gaf op de ene plaats en mildere stammen op de andere.

Dit is erg bemoedigend. Als we iets willen doen, mits voldoende geld, is dit een manier om meer waar voor ons geld te krijgen. Het zou deze organismen naar mildere varianten doen evolueren. Er zullen nog steeds mensen besmet worden, maar ze zullen besmet worden met mildere stammen. Het zou geen ernstige ziekten meer veroorzaken. Maar er is nog een ander zeer interessant aspect: als je de evolutie van virulentie zou kunnen beheersen, de evolutie van de schadelijkheid, dan zou je ook de weerstand tegen antibiotica kunnen beheersen. Het idee is heel eenvoudig: bij een schadelijk organisme zal een groot deel van de mensen symptomen vertonen. Een groot deel van die mensen zal antibiotica krijgen. Dit geeft een grote druk ten gunste van antibioticaresistentie, wat leidt tot een toename in virulentie en dat leidt weer tot toegenomen antibioticaresistentie. Zodra je een toename krijgt van antibioticaresistentie, verdelgen de antibiotica de schadelijke stammen niet meer, wat weer leidt tot toename van virulentie.

Hierdoor kom je in een vicieuze cirkel terecht. Ons doel is om dit te doorbreken. Als je een evolutionaire afname in virulentie kunt veroorzaken door de watervoorzieningen te verbeteren, dan krijg je een evolutionaire afname in antibioticaresistentie. We kijken opnieuw naar dezelfde landen en vragen ons af: voorkwam Chili het probleem van de antibioticaresistentie? Waar in Ecuador de problemen juist begonnen? Als we kijken naar het begin van de jaren ‘90 dan zien we alweer veel variatie. In dit geval staat de Y-as voor de gevoeligheid voor antibiotica. Daar ga ik verder niet op in. We hebben een grote variatie in gevoeligheid in Chili Peru en Ecuador en geen trend door de jaren heen. Als we kijken naar het einde van de jaren ‘90, een half decennium later, dan zien we dat zich in Ecuador een resistentieprobleem heeft ontwikkeld. Gevoeligheid voor de antibiotica ging naar beneden. In Chili had je nog steeds gevoeligheid voor antibiotica

dus het lijkt erop dat Chili twee problemen heeft voorkomen. Ze hebben het organisme naar milder laten evolueren en ze ontwikkelden geen antibioticaresistentie. Nu zou je deze ideeën overal op kunnen toepassen, als je ontdekt waarom sommige organismen naar meer virulentie evolueren. Ik wil jullie nog een voorbeeld geven want we hadden het eerder al even over malaria. Het voorbeeld of het idee waar ik het over wil hebben is: hoe kunnen we malariaveroorzakers naar mildere vormen laten evolueren? Malaria wordt doorgegeven door muskieten. Als je besmet wordt met malaria en je voelt je ziek, dan wordt het voor de muskiet nog gemakkelijker om je te bijten.

Je kan aantonen, gewoon door de literatuur te bestuderen, dat ziekteverwekkers die met vectoren werken schadelijker zijn dan deze die dat niet doen. Ik denk dat we hier een heel fascinerend voorbeeld hebben hoe we dit via een experiment kunnen proberen aan te tonen. In het geval van besmetting via water, willen we de watervoorziening schoner maken, om te zien of we deze organismen naar milder kunnen laten evolueren. In het geval van malaria gaan we huizen muskietvrij maken. Hier is de logica iets subtieler. In een muskietvrij huis -- zieke mensen liggen in bed of in muskietvrije ziekenhuizen, liggen ze in een ziekenhuisbed -- verhinder je dat de muskieten bij de zieken komen.

Als je een schadelijke variant bent op een plaats waar de huizen muskietvrij zijn, dan ben je een verliezer. De enige pathogenen die verspreid worden zijn deze die mensen besmetten die gezond genoeg zijn om buiten te wandelen en muskietenbeten te krijgen. Dus als je huizen muskietvrij maakt, zou je in staat zijn deze organismen naar milder te laten evolueren. Er is een heel mooi experiment uitgevoerd dat suggereert dat we op het goede spoor zitten. Dat experiment is gedaan in Noord Alabama. Gewoon om even wat perspectief te bieden, ik heb hier een ster geplaatst op het intellectuele centrum van de VS, en dat is hier in Louisville, Kentucky. Dit coole experiment is uitgevoerd ongeveer 200 mijl ten zuiden, in Noord Alabama, door de "Tennessee Valley authority". Zij damden de Tenessee rivier af. Dat veroorzaakte stilstaand water omdat er elektriciteit nodig was, hydro-elektriciteit. Stilstaand water trekt muskieten aan. In de jaren ‘30, 10 jaar nadat de dammen waren gebouwd, vond men mensen in Noord Alabama die besmet waren met malaria. Ongeveer de helft tot een derde van hen was besmet met malaria.

Hier zie je de locatie van sommige van deze dammen. Dus de "Tennessee Valley Authority" had een probleem. Er was geen DDT, er was geen chloroquine, wat moesten ze doen? Ze besloten ieder huis in Noord Alabama muskietvrij te maken. Ze verdeelden Noord Alabama in 11 zones en binnen drie jaar, ongeveer 100 dollar per huis, werd ieder huis muskietvrij gemaakt. Dit zijn de data. Iedere rij hier staat voor een van de 11 zones. De asterisk staat voor het moment waarop het muskietvrij maken werd afgerond. Je kunt zien dat alleen al het muskietvrij maken en niets anders, leidde tot de uitroeiing van malaria. Dit is gepubliceerd in 1949, in het vooraanstaande boek over malaria, ‘Boyd’s Malariology’. Maar bijna geen van de malaria-experts weet dat het bestaat. Dit is belangrijk, omdat het ons zegt dat wanneer je gematigde bijtdichtheden hebt je malaria kunt uitroeien door huizen muskietvrij te maken.

Ik stel voor dat je dit op veel plaatsen kunt doen. Plaatsen waar je net in de malariazone zit, zoals sub-Sahara Afrika. Maar als je kijkt naar plaatsen met hoge bijtdichtheden, zoals Nigeria, daar ga je ze zeker niet uitroeien. Maar daar kan je ze laten evolueren naar mildere varianten. Het is een experiment dat enkel nog moet uitgevoerd worden en als het de voorspelling bevestigt dan zouden we een heel krachtig instrument in handen hebben. In een bepaald opzicht veel krachtiger dan de instrumenten die we al hebben. Al wat we vandaag de dag doen is vertrouwen op dingen zoals antimalariamedicijnen. Hoewel het heel goed is dat we ze beschikbaar maken tegen lage kostprijs en een hoge productie, weten we dat wanneer je ze grootschalig beschikbaar maakt je resistentie krijgt tegen deze medicijnen. Het is dus een korte termijnoplossing. Dit is een lange termijnoplossing.

Ik wil voorstellen dat we de evolutie laten werken in de richting die wij willen, in plaats van evolutie te bestrijden als een probleem dat ons belemmert in onze pogingen de pathogenen te beheersen, bijvoorbeeld met antimalariamedicijnen. Deze tabel laat ik zien om te benadrukken dat ik enkel over deze twee voorbeelden heb gesproken. Deze logica is op ook toe te passen op andere infectieziekten en dat zou ook moeten. Wanneer we werken met infectieziekten, dan werken we met levende systemen. Wanneer we werken met levende systemen, dan werken we met systemen die evolueren. Wanneer je dus iets doet met die systemen dan gaan ze evolueren, op wat voor manier dan ook. Ik probeer te zeggen dat we moeten zoeken hoe ze evolueren, zodat we onze interventies kunnen aanpassen, zodat we zoveel mogelijk uit ons interventiegeld halen, zodat we deze organismen zover krijgen dat ze evolueren in de richting die wij willen.

Ik heb geen tijd meer over om over deze onderwerpen te praten, maar ik wilde ze even laten zien, gewoon om jullie een idee te geven dat er oplossingen zijn om de evolutie van schadelijkheid te beheersen van een aantal nare ziekten waar we mee te maken krijgen. Dit valt goed te combineren met andere ideeën die eerder aan bod kwamen. Eerder vandaag bijvoorbeeld was er de discussie over hoe je de overdracht van hiv via seks vermindert. Het benadrukt dat we moeten uitvinden hoe het werkt. Vermindert het wanneer we de economie van het gebied aanpassen? Het kan verminderd worden als we ingrijpen op manieren die mensen aanmoedigen om trouw te blijven aan hun partners, enzovoorts.

De sleutel ligt in het uitzoeken wat je moet verminderen. Als we dat verminderen zal het virus zich evolutionair aanpassen. De data bewijst dat het virus naar een mildere vorm evolueert. Dit draagt bij aan de effectiviteit van onze pogingen tot beheersing. Het andere punt hiervan wat ik erg goed vind -- naast het feit dat het een hele dimensie toevoegt aan de studie naar beheersing van ziekten -- is dat de interventies die je wil bewerkstelligen die zouden moeten gebeuren, vaak die interventies zijn die mensen hoe dan ook willen. Maar mensen hebben de kosten nog niet kunnen verantwoorden.

Precies daarover heb ik het. Als we weten dat we extra waar voor ons geld krijgen door te voorzien in schoon water, dan denk ik dat we kunnen stellen dat we onze pogingen tot beheersing dienen te richten op die aspecten zodat we het probleem écht kunnen oplossen, Zelfs als je de frequentie van de infectie beschouwt en besluit dat je het probleem niet goed genoeg kunt oplossen door enkel de watervoorziening schoner te maken. In ieder geval, ik houd er hier mee op. Hartelijk dank allemaal.

(Applaus)