Jay Bradner: Open source kankeronderzoek

Tien jaar geleden verhuisde ik van Chicago naar Boston. Ik ben geïnteresseerd in kanker en scheikunde. Misschien weet je dat scheikunde de wetenschap van het maken van moleculen is - of, zoals ik het zie, nieuwe medicatie voor het behandelen van kanker. En misschien weet je ook dat, voor wetenschap en geneeskunde, Boston dè plek is. In Cambridge kun je niet optrekken aan het stoplicht zonder een masterstudent omver te rijden. Het café heet 'Het wonder van de wetenschap'. Op de reclameborden staat 'Laboratoriumruimte beschikbaar'.

We mogen wel stellen dat in de afgelopen 10 jaar, we getuige geweest zijn van de start van een wetenschappelijke revolutie - die van de genoomgeneeskunde. We weten nu meer van de patiënten die het ziekenhuis betreden dan ooit tevoren. We zijn, eindelijk, in staat om de vraag te beantwoorden die de afgelopen jaren zo zwaar op ons gedrukt heeft: waarom heb ik kanker? Deze informatie is duizelingwekkend. Misschien weet je dat we nog maar aan het begin van deze revolutie staan. We weten dat er mogelijk 40.000 unieke mutaties zijn, die meer dan 10.000 genen beïnvloeden, waarvan 500 genen bewezen veroorzakers van kanker zijn.

In vergelijking hebben we slechts een handvol doelgerichte geneesmiddelen. Deze inefficiëntie van de kankergeneeskunde kwam hard aan toen mijn vader gediagnosticeerd werd met alvleesklierkanker. We hebben hem niet naar Boston gebracht. We hebben zijn genoom niet in kaart gebracht. We weten al tientallen jaren wat de oorzaak van deze ziekte is. Het zijn 3 eiwitten, Ras, MIC en P53. Dit weten we al sinds de jaren '80, maar er is geen geneesmiddel beschikbaar voor een patiënt met deze of een van de vele andere solide tumoren veroorzaakt door deze 3 ruiters van de apocalyps die kanker heet. Er is geen Ras-, geen MIC-, geen P53-geneesmiddel.

Je kan terecht de vraag stellen: waarom niet? Het onbevredigende, maar wetenschappelijke antwoord luidt: het is te moeilijk. Om welke reden dan ook zijn deze 3 eiwitten in het jargon van ons vak bestempeld als onbehandelbaar genoom, wat hetzelfde is als het internet "on-surfbaar" te noemen of de maan onbewandelbaar. Het is een verschrikkelijke vakterm. Het betekent dat we niet in staat zijn een aanknopingspunt in deze eiwitten te vinden waarin we, als moleculaire slotenmakers, een klein, actief, organisch molecuul of geneesmiddel kunnen plaatsen.

Toen ik in opleiding was voor klinische geneeskunde en hematologie en oncologie en stamceltransplantatie, was het anders. Door het netwerk van regelgeving van de Food and Drug Administration druppelden de volgende stoffen naar beneden: arsenicum, thalidomide (softenon) en deze chemische afgeleide van stikstofmosterd. We leven in de 21ste eeuw. Teleurgesteld door de werking en kwaliteit van deze geneesmiddelen, ben ik weer scheikunde gaan studeren, met het idee dat als ik het vak van onderzoeksscheikunde leerde en het benaderde in de context van onze nieuwe wereld van de open source, de crowd source, en de samenwerkingsverbanden in de academische wereld, dat we misschien sneller betere en gerichtere therapieën voor onze patiënten zouden krijgen.

Beschouw dit daarom als werk in uitvoering. Toch wil ik jullie een verhaal vertellen over een zeldzame vorm van kanker, midline carcinoom genaamd. Over het eiwit, het onbehandelbare eiwit dat deze vorm van kanker veroorzaakt, BRD4 genaamd, en over een molecuul ontwikkeld in mijn lab van het Dana Farber Kankerinstituut genaamd JQ1, dat we liefkozend Jun Qi noemen naar de scheikundige die het gemaakt heeft. BRD4 is een interessant eiwit.

Je kunt je afvragen: bij alle moeite die kanker doet om onze patiënt te doden, hoe kan het van zichzelf onthouden dat het kanker is? Als het z'n genoom afwikkelt, zich splitst in 2 cellen en zich weer ontvouwt, waarom wordt het dan geen oog of een lever? Het heeft toch alle genen om dit te doen? Het heeft onthouden dat het kanker is. Dit komt omdat kanker, net als elke andere cel in het lichaam, kleine moleculaire bladwijzers achterlaat, kleine Post-its, die de cel helpen te onthouden "Ik ben kanker en ik moet blijven groeien." Deze kleine Post-its betrekken deze en andere eiwitten van dezelfde klasse erbij, de zogeheten bromodomeinen. Daarom hebben we het volgende basisidee ontwikkeld: als we een molecuul kunnen maken dat voorkomt dat de Post-it blijft plakken door binnen te dringen in de kleine ruimte aan de basis van dit draaiende eiwit, dan kunnen we de kankercellen misschien overtuigen, vooral diegene die verslaafd zijn aan het BRD4 eiwit, dat ze geen kankercellen zijn.

Dit was ons uitgangspunt. We ontwikkelden overzichten van verbindingen en kwamen uiteindelijk uit op deze en vergelijkbare stoffen, genaamd JQ1. Doordat we geen farmaceutisch bedrijf zijn, konden we bepaalde dingen doen, hadden we vrijheden die de farmaceutische industrie niet heeft. We mailden het gewoon naar onze vrienden. Ik heb een klein lab. We dachten: laten we het naar mensen sturen en kijken hoe de moleculen zich gedragen. We stuurden het naar Oxford, Engeland, waar een groep getalenteerde kristallografen ons deze foto bezorgde, die ons hielp begrijpen hoe het komt dat precies dit molecuul zo krachtig is voor dit specifieke eiwit. Dit is wat we perfecte complementariteit noemen, het zit als gegoten.

Dit is een vrij zeldzame vorm van kanker, deze aan BRD4 verslaafde kankercellen. Daarom werkten we met materiaalmonsters, verzameld door jonge pathologen van het Brigham Vrouwenziekenhuis. Toen we deze cellen behandelden met dit molecuul, merkten we iets bijzonders op. De kankercellen, klein, rond en snel delend, kregen armpjes en uitstulpingen. Ze veranderden van vorm. Met als resultaat dat de kankercel was vergeten dat ze kanker was en zich ontwikkelde tot een normale cel.

Hier werden we heel enthousiast van. De volgende stap zou zijn om dit molecuul bij muizen in te brengen. Het enige probleem was dat er geen proefdiermodel van deze zeldzame vorm van kanker was. Ten tijde van ons onderzoek zorgde ik voor een 29-jarige brandweerman uit Connecticut die zijn levenseinde naderde met deze ongeneeslijke kanker. Deze aan BRD4 verslaafde kanker woekerde door zijn linker long. Hij had een drain in zijn borst voor de afvoer van vervuild lichaamsmateriaal. Tijdens elke verpleegkundige dienst werd die drain leeggemaakt. Daarom hebben wij deze patiënt benaderd met de vraag of hij ons wilde helpen. Of wij deze kostbare en zeldzame kankercellen uit zijn drain mochten gebruiken en ze aan de andere kant van de stad in muizen te stoppen om zo klinisch onderzoek te doen en ze bloot te stellen aan een prototype-geneesmiddel? Het zou namelijk onmogelijk en, terecht, illegaal zijn om dat in mensen te doen. Hij stemde ermee in. In het Lurie Family Centrum voor Medische Beeldvorming bij Dieren heeft mijn collega, Andrew Kung, met goed resultaat deze kanker in muizen laten groeien zonder ook maar het plastic te raken.

Hier zie je de PET-scan van een muis, een "pet"-PET (pet=huisdier). De kanker groeit als een rode, grote massa in de achterpoot van dit dier. Als we dit behandelen met onze verbinding, dan zie je deze suikerverslaving, deze snelle groei, vervagen. In het dier aan de rechterzijde zie je dat de kanker reageert. We hebben klinisch onderzoek in 4 proefdiermodellen met deze aandoening afgerond. Telkens weer zien we hetzelfde. De muizen met deze kanker die het middel krijgen, blijven leven en diegene die het niet krijgen, sterven snel.

We vroegen ons daarom af: wat zou een farmaceutisch bedrijf op dit punt doen? Die zouden het geheim houden totdat ze dit geneesmiddel-prototype in een geregistreerd geneesmiddel hadden omgezet. Daarom deden wij het tegenovergestelde. We publiceerden de gegevens van dit onderzoek in de vroegste prototype-fase. We gaven de wereld de chemische identiteit van dit molecuul, normaal een goed bewaard geheim in ons vakgebied. We vertelden mensen precies hoe ze het konden maken. We gaven ze ons e-mailadres en suggereerden dat, als ze ons zouden schrijven, we ze een gratis molecuul toe zouden sturen. We zorgden ervoor dat we de meest competitieve omgeving voor ons lab creërden. Helaas was dit erg succesvol.

(Gelach)

Want nadat we dit molecuul hadden gedeeld, pas sinds afgelopen december, met 40 laboratoria in Amerika en nog eens 30 in Europa, zijn er nu veel farmaceutische bedrijven die de arena willen betreden om deze zeldzame vorm van kanker aan te pakken, die, gelukkig, momenteel binnen de industrie een gewild onderzoeksonderwerp is. De resultaten die terugkomen van al deze laboratoria over het gebruik van dit molecuul hebben ons inzichten verschaft die we alleen waarschijnlijk nooit verkregen hadden. Leukemiecellen die behandeld zijn met dit middel veranderen in normale witte bloedlichaampjes. Muizen met multipel myeloom, een ongeneeslijke aandoening van het beenmerg, reageren boven verwachting op de behandeling met dit middel. Misschien weet je dat vet een geheugen heeft. Leuk om dit te kunnen demonstreren. Feitelijk voorkomt dit molecuul dat de adipocyte, deze vetstamcel, niet meer weet hoe ze vet moet maken, dusdanig dat muizen op een hoog calorisch dieet, zoals de mensen in mijn thuisstad Chicago, geen vervette lever krijgen, wat een groot medisch probleem is.

Wat dit onderzoek heeft aangetoond, niet alleen in mijn lab, maar in ons instituut en Harvard Medical School in het algemeen, is dat we unieke middelen in de academische wereld hebben om geneesmiddelen te ontdekken. Ons centrum dat misschien meer kankercellen wetenschappelijk onderzocht heeft, dan enig ander centrum, had nooit een eigen molecule gemaakt. Om de hier genoemde redenen denken wij dat het een grote kans is voor academische centra om bij te dragen aan deze vroege, conceptueel lastige en creatieve discipline van onderzoek naar geneesmiddelen-prototypes.

Wat is nu de volgende stap? We hebben dit molecuul, maar het is nog geen geneesmiddel. Het is nog niet oraal verkrijgbaar. We moeten het zo aanpassen, dat we het kunnen toedienen aan onze patiënten. Iedereen in ons lab, in het bijzonder door de interactie met deze patiënten, voelt zich genoodzaakt om een op dit molecuul gebaseerd geneesmiddel te ontwikkelen. Op dit punt vragen wij om jullie hulp en inzichten, jullie gezamenlijke deelname. In tegenstelling tot de farmaceutische industrie hebben wij geen reeds bestaande pijplijn waar deze moleculen in kunnen. We hebben geen marketing- en salesmedewerkers, die ons kunnen vertellen hoe we dit middel in de markt moeten zetten. Wat we wel hebben, is de flexibiliteit van de academische centra om te werken met competente, gemotiveerde, enthousiaste en hopelijk goed gefinancieerde mensen om verder te gaan met deze moleculen in een klinische setting en tegelijkertijd het vermogen te behouden om dit geneesmiddel-prototype met de wereld te delen.

Dit molecuul zal weldra vanuit ons lab een klein startend bedrijf ingaan genaamd Tensha Therapeutics. Dit is het vierde van deze moleculen dat afzwaait uit onze kleine geneesmiddelenpijplijn, waarvan er twee - een uitwendig geneesmiddel voor huidkanker en een orale substantie voor de behandeling van multipel myeloom - het bed bereiken voor een fase één-onderzoek in juli van dit jaar. Voor ons een grote en spannende mijlpaal. Ik wil besluiten met slechts 2 ideeën. De eerste is: als er iets uniek is aan dit onderzoek, dan is het vooral de strategie en niet zozeer de wetenschap, aangezien dit voor ons een sociaal experiment was, een experiment in wat er zou gebeuren als je zo open en eerlijk mogelijk bent, in de vroegst mogelijke ontdekkingsfase van scheikundig onderzoek.

Deze ketting van letters, cijfers, symbolen en haakjes die, naar ik aanneem, per sms of twitter de wereld kunnen rondgaan, is de chemische blauwdruk van onze basisverbinding. Dat is de informatie die we het hardst nodig hebben van de farmaceutische industrie, de informatie over hoe deze geneesmiddelen-prototypes mogelijk werken. Grotendeels is deze informatie nu geheim. Zo proberen wij van het uitzonderlijke succes van de computerindustrie 2 principes over te nemen: die van open source en die van crowdsourcing om snel en verantwoord de ontwikkeling van doelgerichte middelen te versnellen voor de behandeling van kankerpatiënten.

Dit bedrijfsmodel raakt jullie allemaal. Dit onderzoek is gefinancierd door burgers. Het is gefinancierd door stichtingen. Als er iets is dat ik in Boston geleerd heb, is het dat men alles doet voor kanker, en daar hou ik van. Jullie fietsen van de ene naar de andere kant van de staat. Jullie lopen de rivier op en af. (Gelach) Nergens anders heb ik zulke unieke steun gezien als voor kankeronderzoek. Daarom wil ik jullie bedanken voor jullie bijdrage, jullie samenwerking en bovenal voor jullie vertrouwen in onze ideeën.

(Applaus)