James Watson over hoe hij DNA ontdekte

Ik dacht dat er een podium zou zijn, dus ik ben wat bang. (Gelach) Chris vroeg me nog eens te vertellen hoe we de structuur van DNA ontdekten. Vermits ik zijn orders opvolg, zal ik dat doen. Maar ik vind het wat saai. (Gelach) Weet je, ik heb een boek geschreven. Dus zal ik wat zeggen -- (Gelach) -- Ik zal wat zeggen over hoe de ontdekking plaatsvond, en waarom Francis en ik erop uitkwamen. En dan krijg ik misschien toch nog vijf minuten om te vertellen waar ik vandaag mee bezig ben.

Achter mij zie je een foto van toen ik 17 was. Ik zat in mijn derde jaar aan de universiteit van Chicago, en ik zat in mijn derde jaar omdat de universiteit van Chicago je toeliet na twee jaar middelbaar onderwijs. Dus -- het was leuk om aan de middelbare school te ontsnappen. Want ik was heel klein, en niet goed in sport en van die dingen.

Wat mijn achtergrond betreft -- mijn vader was opgevoed in de episcopale en republikeinse traditie. Na één jaar universiteit werd hij atheïst en democraat. (Gelach) Mijn moeder was Iers en katholiek, en zij -- maar zij had niet zoveel met godsdienst. Toen ik 11 was, ging ik niet meer naar de zondagsmis, maar ging ik met mijn vader op ornithologische wandeling. Ik hoorde dus al vroeg over Charles Darwin. Hij was, zeg maar, de grote held. En zo begrijp je het leven zoals het vandaag bestaat, door de evolutie.

Aan de universiteit van Chicago was mijn hoofdvak zoölogie. Ik dacht dat ik misschien, als ik briljant genoeg was, in Cornell een doctoraat in de ornithologie zou halen. Toen las ik in de krant in Chicago een recensie van een boek, "Wat is het leven?", door de grote natuurkundige Schrödinger. Dat was natuurlijk een vraag waarop ik het antwoord wilde kennen. Darwin verklaarde het leven nadat het was begonnen, maar wat was de essentie van leven?

Schrödinger zei dat de essentie informatie was, die in onze chromosomen zit, en die te vinden moest zijn op een molecule. Ik had daarvoor nooit over moleculen nagedacht. Je kent chromosomen, maar dit was een molecule, en op één of andere manier was alle informatie aanwezig in één of andere digitale vorm. De grote vraag was: hoe kopieerde je de informatie?

Dat was dus het boek. Vanaf dat ogenblik wilde ik geneticus worden -- het gen begrijpen, en daardoor ook het leven. Ik had dus een held op afstand. Dat was geen baseballspeler, het was Linus Pauling. Ik solliciteerde bij Caltech en ze wezen me af. (Gelach) Ik ging naar Indiana, dat even sterk in genetica was als Caltech, en daarnaast ook nog een uitstekend basketbalteam had. Ik had dus echt een goed leven in Indiana. Het was in Indiana dat ik de indruk kreeg dat het gen waarschijnlijk DNA was. En dus toen ik mijn doctoraat haalde, moest ik op zoek gaan naar DNA.

Ik ging eerst naar Kopenhagen omdat ik dacht dat ik misschien biochemicus kon worden. Maar ik ontdekte dat biochemie heel saai is. Het hielp je helemaal niet om te kunnen beschrijven wat het gen was. Het was maar nucleaire wetenschap. Dat is het kleine boekje. Je leest het in een uur of twee uit. Toen ging ik naar een conferentie in Italië. Er was een onverwachte spreker die niet op het programma stond, en hij had het over DNA. Dat was Maurice Wilkins. Hij was fysicus van opleiding, en na de oorlog wilde hij biofysicus worden. Hij koos voor DNA omdat DNA door het Rockefeller Institute was genoemd als kandidaat voor de genetische moleculen op de chromosomen. De meeste mensen geloofden dat het de proteïnen waren. Maar Wilkins dacht dat DNA de beste gok was, en hij toonde deze röntgenfoto. Kristallijn. Dus DNA had de structuur, zelfs als het die te danken had aan waarschijnlijk verschillende moleculen die verschillende sets van instructies bevatten; Er was dus iets universeels aan de DNA-molecule. Ik wilde dus met hem werken, maar hij zag niets in een ex-vogelkijker en zo kwam ik in Cambridge, Engeland terecht.

Ik ging naar Cambridge omdat dat toen echt de beste plaats ter wereld was voor röntgenkristallografie. Vandaag is dat een onderwerp voor chemiedepartementen. Toentertijd was dat het domein van de fysici. De beste plek voor röntgenkristallografie was dus het Cavendishlaboratorium in Cambridge. Daar maakte ik kennis met Francis Crick. Ik kende hem niet toen ik vertrok. Hij was 35. Ik was 23. Nog dezelfde dag hadden we besloten dat we misschien een kortere weg konden vinden naar de structuur van DNA. Niet door het rigoureus op te lossen, maar door een model te bouwen. Een electro-model, met gebruikmaking van enkele coördinaten, lengte en dat soort van data uit röntgenfoto's. Maar de vraag is hoe de molecule zich moet opvouwen.

De reden daartoe, centraal op deze foto, is Linus Pauling. Zes maanden eerder stelde hij de alfaspiraalstructuur voor proteïnen voor. Daardoor zette hij de man rechts, Sir Lawrence Bragg, de Cavendish professor, in de schaduw. Dit is een foto van verschillende jaren later, toen Bragg reden tot lachen had. Hij lachte niet zo toen ik aankwam, want hij was nogal vernederd door Pauling die de alfaspiraal had gevonden, en omdat de mensen van Cambridge faalden omdat ze geen chemici waren. Crick en ik waren zeker geen chemici, dus probeerden we een model te bouwen. Francis kende Wilkins. Wilkins zei dat hij dacht dat het een spiraal was. Hij dacht dat het röntgendiagram overeen kwam met een spiraalstructuur.

Dus bouwden we een model met drie strengen. De mensen uit Londen kwamen langs. Wilkins en zijn medewerkster, of mogelijke medewerkster, Rosalind Franklin, kwamen langs en lachten met ons model. Ze zeiden dat het geen steek hield, en dat was zo. Dus raadden ze ons af om nog modellen te bouwen. We waren incompetent. (Gelach) En dus bouwden we geen modellen meer, en Francis ging verder met zijn proteïnenstudie. Ik deed eigenlijk niets. Alleen lezen. Lezen is een goed idee. Het levert je feiten op. We bleven de mensen in Londen zeggen dat Linus Pauling naar DNA zou overschakelen. Als DNA zo belangrijk is, zal Linus het weten. Hij zal een model bouwen en ons voor zijn.

En inderdaad, hij had naar de mensen in Londen geschreven. Of hij hun röntgenfoto mocht zien. Ze waren wijs genoeg om nee te zeggen. Dus kreeg hij ze niet. Maar er waren foto's in de literatuur. Linus bekeek ze eigenlijk niet zo zorgvuldig. Maar 15 maanden nadat ik in Cambridge aankwam, verspreidde de zoon van Linus Pauling, die in Cambridge zat, een gerucht dat zijn vader nu op DNA werkte. Op zekere dag kwam Peter binnen en zei dat hij Peter Pauling was, en hij gaf mij een kopie van de manuscripten van zijn vader. Man, ik was bang, want ik dacht dat we onze primeur kwijt waren. Ik had niets te doen, ik had geen kwalificaties. (Gelach)

Er was dus die paper, en hij stelde een structuur met drie strengen voor. Ik las het en het raakte kant noch wal. (Gelach) Dat had ik niet verwacht van 's werelds -- (Gelach) -- het hing aan elkaar met waterstofbruggen tussen de fosfaatgroepen. Als de hoogste pH van cellen ongeveer zeven is, dan konden die waterstofbruggen niet bestaan. We haastten ons naar het chemiedepartement en zeiden: "Kan Pauling gelijk hebben?" En Alex Hust zei nee. Wij gelukkig. (Gelach)

We speelden dus nog mee, maar we waren bang dat iemand in Caltech Linus zou zeggen dat hij het fout had. En dus zei Bragg: "Bouw modellen." Een maand nadat we het Paulingmanuscript in handen kregen -- ik moet zeggen dat ik het manuscript mee naar Londen nam en het aan de mensen toonde. Linus had het dus fout, en wij speelden nog mee, en ze moesten onmiddellijk modellen beginnen te bouwen. Maar Wilkins weigerde, Rosalind Franklin zou twee maanden later vertrekken, en na haar vertrek zou hij modellen beginnen bouwen. Dus bracht ik dat nieuws terug naar Cambridge, en Bragg zei: "Bouw modellen." Natuurlijk wilde ik modellen bouwen. Hier is een foto van Rosalind. Weet je, van de ene kant was ze chemicus, maar ze was echt opgeleid in -- ze kende geen organische scheikunde of kwantumscheikunde. Ze was kristallograaf.

En één van de redenen waarom ze geen modellen wilde bouwen, is dat ze geen chemicus was, en Pauling wel. Crick en ik begonnen dus modellen te bouwen, en ik leerde wat scheikunde, maar niet genoeg. We kregen het antwoord op 28 februari 1953. Het was omwille van een regel die ik heel goed vind: Probeer nooit de slimste te zijn, en dat waren we niet. We waren niet de beste chemici in de zaal. Ik ging ze een koppeling tonen die ik had gemaakt, en Jerry Donohue -- een chemicus -- zei: dat is fout. De waterstofatomen zitten op de verkeerde plek. Ik had ze geplaatst zoals ze in de boekjes stonden. Hij zei dat het fout was.

De volgende dag bedacht ik dat hij gelijk zou kunnen hebben. Dus veranderde ik de plaats, en zo ontdekten we de basenparen, en Francis zei meteen dat de kettingen in tegengestelde richting gaan. We wisten dat we gelijk hadden. Dat was nogal wat, weet je, het gebeurde in amper een paar uren. Van niets naar iets. En we wisten dat het bingo was want, als je A naast T zet, en G naast C, dan heb je een kopieermechanisme. We zagen dus hoe genetische informatie overgedragen wordt. Het is de volgorde van de vier basen. In zekere zin is het dus digitale informatie. Je kopieert ze door te vertrekken van gesplitste strengen. En weet je, als het zo niet zou zijn, dan kon je het even goed geloven, want er was geen ander schema voorhanden. (Gelach)

Maar dat is niet wat de meeste wetenschappers denken. De meeste wetenschappers zijn nogal saai. Ze wilden er niet over nadenken tot ze wisten dat het correct was. Wij dachten, wel, het is minstens 95 of 99% correct. Denk er dus maar over na. De vijf jaar erna waren er zo ongeveer een vijftal verwijzingen naar ons werk in Nature -- geen. We waren dus op onszelf aangewezen om te proberen het laatste deel van het trio op te lossen: wat doet deze genetische informatie? Het was duidelijk dat het de informatie verschafte aan een RNA-molecule, maar hoe ga je dan van RNA naar proteïne? Gedurende drie jaar was alles wat we deden -- ik probeerde de structuur van RNA op te lossen. Dat leverde niets op. Er kwamen geen goede röntgenfoto's uit. Ik was bepaald ongelukkig. Een meisje wilde niet met me trouwen. Het was echt een soort van rottijd. (Gelach)

Hier is een foto van Francis en ik voor ik het meisje ontmoette, dus ik zie er nog gelukkig uit. (Gelach) Maar kijk daar wat we deden toen we niet wisten hoe we verder moesten: we vormden een club en noemden die de RNA-dassenclub. George Gamow, ook een groot fysicus, ontwierp de das. Hij was één van de leden. De vraag was: hoe ga je van een vierlettercode naar de twintiglettercode van de proteïnen? Feynman was lid, en Teller, en vrienden van Gamow. Maar dat is de enige -- nee, we werden maar twee keer gefotografeerd. En elke keer was er één van ons die zijn das niet aan had. Daar is Francis rechtsboven, en Alex Rich, de arts die kristallograaf werd, staat naast me. Deze is genomen in Cambridge in september 1955. Ik lach, een beetje geforceerd, denk ik, want mijn meisje, man, ze was weg. (Gelach)

En dus was ik eigenlijk ongelukkig tot 1960, want toen ontdekten we dat er drie soorten RNA zijn. En we wisten dat DNA de informatie voor RNA verschaft. RNA verschaft de informatie voor proteïne. En daardoor kon Marshall Nirenberg RNA -- synthetisch RNA -- in een systeem proteïne laten maken. Hij maakte polyphenylalanine. Toen werd voor het eerst de genetische code gekraakt, en tegen 1966 was het allemaal voorbij. Voilà, dat is wat Chris mij wilden laten doen. Wat is er sindsdien gebeurd? Dan moet ik eerst terug. Toen we de structuur van DNA ontdekten, gaf ik mijn eerste talk op Cold Spring Harbor. De fysicus Leo Szilard keek me aan en zei: "Ga je hier een patent op nemen?" Hij kende het patentrecht, en wist dat we het niet konden patenteren, want dat ging niet. Er waren geen toepassingen voor. (Gelach)

En dus werd DNA geen nuttige molecule, en de advocaten kwamen pas in beeld in 1973, 20 jaar later, toen Boyer en Cohen in San Francisco en Stanford kwamen met hun methode van recombinerend DNA, en Stanford een patent nam en rijk werd. Zij patenteerden tenminste iets dat nuttige dingen kon doen. En zij leerden hoe ze de letters voor de code moesten lezen. En boem, daar had je de biotechindustrie. Maar we staan nog ver van het antwoord op de vraag die mijn jeugd overheerste, namelijk: Wat is de verhouding nature - nurture?

En dus ga ik maar door. Ik ben al over tijd. Dit is Michael Wigler, een erg, erg slimme wiskundige die fysicus werd. Hij ontwikkelde een techniek die ons naar een DNA-staal laat kijken, en, uiteindelijk, naar een miljoen plekken langs het DNA. Hier zie je een gebruikelijke chip en daar is er een gemaakt met fotolithografie door een bedrijf in Madison dat NimbleGen heet, en ver vooruit ligt op Affymetrix. We gebruiken hun techniek. Wat je kan doen is het DNA van normale segmenten met kanker vergelijken. Je ziet bovenaan dat slechte kankers inlassingen of weglatingen vertonen. Het DNA is lelijk toegetakeld, maar als je kans op overleven hebt, dan is het DNA niet zo toegetakeld. We denken dus dat dit uiteindelijk zal leiden tot de zogenaamde "DNA-biopsie". Voor je een kankerbehandeling krijgt, zou je echt naar deze techniek moeten kijken, en voeling krijgen met het gelaat van de vijand. Het is maar een gedeeltelijke kijk, maar ik denk dat het heel erg nuttig zal worden.

We startten dus met borstkanker, want daar is veel geld voor, geen overheidsgeld. En nu heb ik dus een soort eigenbelang: ik wil het voor prostaatkanker doen. Je wordt niet behandeld als het niet gevaarlijk is. Maar Wigler keek niet alleen naar kankercellen, maar ook naar normale cellen, en observeerde iets verrassends. Namelijk: elk van ons heeft ongeveer 10 plaatsen in zijn genoom waar hij een gen kwijt is of bijgekregen heeft. We zijn dus allemaal onvolmaakt. En de vraag is, als we in leven zijn, dan zijn die kleine verliezen of winsten misschien niet zo erg. Maar als deze schrappingen of toevoegingen in het verkeerde gen voorkomen, dan voelen we ons misschien ziek.

De eerste ziekte waar hij naar keek was autisme. De reden waarom we naar autisme keken was dat we er het geld voor hadden. Een individu bekijken kost ongeveer 3.000 dollar. De ouder van een kind met de ziekte van Asperger, de hoogintelligente vorm van autisme, stuurde dit naar een gewoon bedrijf. Die deden het niet. Het lukte niet met gewone genetica, maar door onze methode begonnen we genen voor autisme te ontdekken. Hier kan je zien dat het er veel zijn. Vele kinderen zijn autistisch omdat ze gewoon een groot stuk DNA kwijt zijn. Ik bedoel, een groot stuk op moleculair niveau. We zagen één autistisch kind bij wie vijf miljoen basen ontbraken in één van zijn chromosonen. We hebben de ouders nog niet bekeken, maar de ouders hebben waarschijnlijk dat verlies niet, anders zouden ze geen ouders zijn. Onze studie van autisme begint pas. We hebben 3 miljoen dollar. Ik denk dat het 10 tot 20 jaar duurt voor je in staat bent om ouders te helpen die een autistisch kind hebben, of denken dat ze een autistisch kind hebben, en we het verschil kunnen zien. Deze techniek zou dus naar iedereen moeten kijken. Het is een fantastische manier om genen te vinden.

Tot besluit wil ik nog zeggen, we hebben naar 20 mensen met schizofrenie gekeken. We dachten dat we er waarschijnlijk honderden zouden moeten bekijken voor we een beeld kregen. Maar zoals je kan zien zeven van de 20 hadden een hele grote wijziging. Maar er zaten er drie in de controlegroep. Wat betekent die controlegroep? Waren die ook gek, maar wisten we het niet? Of waren ze normaal? Ik zou denken dat ze normaal waren. Bij schizofrenie denken we dat de genen een voorbeschiktheid geven, en of dit er een is die voorbeschikt -- er is maar een subsegment van de populatie die schizofreen kan worden.

We hebben er geen bewijs van, maar ik denk, om je een hypothese te geven, mijn beste gok is dat als je linkshandig bent, je aanleg hebt voor schizofrenie. 30 procent van de schizofrene mensen zijn linkshandig, en schizofrenie heeft een zeer vreemde genetica, wat betekent dat 60 procent van de mensen genetisch linkshandig is, maar dit komt maar bij de helft tot uiting. Ik heb geen tijd om dit te zeggen. Sommigen die denken dat ze rechtshandig zijn, zijn genetisch linkshandig. Ik zeg dus maar dat mocht je denken, oh, ik heb geen linkshandig gen, en dus lopen mijn kinderen geen risico op schizofrenie, je toch risico zou kunnen lopen. OK? (Gelach)

Dus voor mij is het een heel spannende tijd. We zullen waarschijnlijk het gen voor manische depressie vinden, er is een relatie. En als ik genoeg geld had, vonden we ze allemaal dit jaar nog. Dankuwel.