David Anderson: Je brein is meer dan een zak vol chemicaliën

Steek je hand op als je in je directe familie of vriendenkring iemand kent die lijdt aan enige vorm van geestesziekte. Ja... Ik dacht het wel. Niet verbaasd.

Steek nu je hand op als je denkt dat fundamenteel onderzoek op fruitvliegen iets te maken heeft met het begrijpen van psychische aandoeningen bij de mens. Ja. Dacht ik ook. Ook niet verbaasd. Hier ligt een onontgonnen arbeidsterrein voor me.

Zoals we vanmorgen van Dr. Insel hoorden, vragen psychiatrische stoornissen zoals autisme, depressie en schizofrenie een verschrikkelijke tol aan menselijk lijden. We weten veel minder over hun behandeling en hun basismechanismen dan over ziekten van het lichaam. Als je in 2013, het tweede decennium van het millennium bezorgd bent over kanker ga naar je arts en onderga je een rist van botscans, biopsieën en bloedtests. Maar als je bezorgd bent over een depressie wat krijg je dan van de dokter? Een vragenlijst. Dat komt gedeeltelijk doordat we een oppervlakkige en steeds meer achterhaalde kijk hebben op de biologische basis van psychiatrische stoornissen. We hebben de neiging om ze te bekijken - en de populaire pers speelt daarop in – als een chemische verstoring in de hersenen, alsof de hersenen een zak chemische soep zijn vol met dopamine, serotonine en noradrenaline. Deze manier van kijken, komt door het feit dat veel voorgeschreven geneesmiddelen voor de behandeling van deze aandoeningen, zoals Prozac, werken door het wijzigen van de hersenchemie. Alsof de hersenen inderdaad een zak chemische soep zijn. Maar dat kan het juiste antwoord niet zijn, omdat deze geneesmiddelen niet eens zo goed werken. Een heleboel mensen nemen ze niet, of stoppen ermee vanwege hun onaangename bijwerkingen. Deze geneesmiddelen hebben zoveel bijwerkingen omdat we ze gebruiken voor de behandeling van een complexe psychiatrische stoornis. Dat lijkt op het wisselen van je motorolie door een blik olie over je motorblok te kieperen. Er zal wel wat op de juiste plaats terechtkomen, maar een heleboel zal meer kwaad dan goed doen.

Over een nieuwe manier van benaderen heb je ook vanmorgen al gehoord van Dr. Insel. Psychiatrische stoornissen zijn eigenlijk verstoringen van de neurale circuits die emotie, stemming en affectie bemiddelen. Wanneer we denken over cognitie, vergelijken we de hersenen met een computer. Dat mag. Nu blijkt die computeranalogie net zo geldig voor emotie. Nu blijkt die computeranalogie net zo geldig voor emotie. We zijn het alleen nog niet gewoon om het zo te bekijken. Maar we weten veel minder over de circuitbasis van psychiatrische stoornissen omwille van de overweldigende dominantie van deze ‘chemische onevenwichtigheid’-hypothese.

Niet dat chemische stoffen niet belangrijk zijn bij psychiatrische stoornissen. Niet dat chemische stoffen niet belangrijk zijn bij psychiatrische stoornissen. Het is gewoon niet zo dat ze de hersenen doorweken als een soep. Ze worden vrijgemaakt op zeer specifieke locaties en ze werken in op specifieke synapsen om de informatiestroom in de hersenen te wijzigen. Als we ooit de biologische basis van psychiatrische stoornissen willen begrijpen, Als we ooit de biologische basis van psychiatrische stoornissen willen begrijpen, moeten we de plaatsen in de hersenen lokaliseren waar die chemische stoffen inwerken. Anders blijven we doorgaan met overal in onze geestelijke motoren olie te gieten en onder de gevolgen ervan te lijden.

Om onze onwetendheid over de rol van hersenenchemie op ons hersennetwerk te overwinnen, Om onze onwetendheid over de rol van hersenenchemie op ons hersennetwerk te overwinnen, is het nuttig om te werken met wat wij biologen ‘modelorganismen’ noemen: is het nuttig om te werken met wat wij biologen ‘modelorganismen’ noemen: dieren als fruitvliegjes en laboratoriummuizen, waarop we krachtige genetische technieken kunnen toepassen om moleculair specifieke klassen van neuronen te identificeren en lokaliseren. om moleculair specifieke klassen van neuronen te identificeren en lokaliseren. Allan Jones had het daar vanmorgen al over. Zodra we dat kunnen doen, kunnen we effectief specifieke neuronen activeren, vernietigen of hun activiteit afremmen. Als we een bepaald type neuron stilleggen en we vinden dat een bepaald gedrag wordt geblokkeerd, dan kunnen we concluderen dat die neuronen nodig zijn voor dat gedrag. Maar als we een groep neuronen activeren en we vinden dat dat het gedrag produceert, kunnen we concluderen dat deze neuronen nodig zijn voor dat gedrag. Met dit soort tests kunnen we oorzaak-en-gevolg-relaties vinden tussen de activiteit van specifieke neuronen in bepaalde circuits en bepaalde gedragingen. Dat is zeer moeilijk, zo niet onmogelijk, om bij mensen te doen. Dat is zeer moeilijk, zo niet onmogelijk, om bij mensen te doen.

Maar een organisme als een fruitvlieg is een prima modelorganisme. Het heeft kleine hersenen, het is in staat tot complex en geavanceerd gedrag, het plant zich snel voort en is goedkoop. Maar kan zulk organisme ons iets leren over emoties? Hebben deze organismen zelfs iets als emoties of zijn het alleen maar kleine digitale robots?

Charles Darwin geloofde dat insecten emoties hebben en ze in hun gedrag kunnen uiten, zoals hij schreef in zijn monografie van 1872 over de uitdrukking van de emoties bij mens en dier. En mijn eponieme collega, Seymour Benzer, geloofde dat ook. Seymour introduceerde Drosophila hier bij CalTech in de jaren 60 als modelorganisme om het verband tussen genen en gedrag te bestuderen. Seymour wierf me aan bij CalTech in de late jaren 1980. Hij was mijn Jedi en mijn rabbijn, en Seymour leerde mij van vliegen houden en spelen met wetenschap.

Waarom deze vraag? Je mag dan wel geloven dat vliegen emoties hebben, maar hoe toon je dat aan? Bij de mens herkennen we vaak emoties aan de hand van gezichtsuitdrukkingen, zoals je later vandaag horen zal. Dat lukt niet zo goed bij fruitvliegen. (Gelach) Het is als landen op Mars, uit het raam van je ruimteschip kijken Het is als landen op Mars, uit het raam van je ruimteschip kijken en proberen uit te maken of die groene mannetjes emoties hebben. en proberen uit te maken of die groene mannetjes emoties hebben. en proberen uit te maken of die groene mannetjes emoties hebben. Wat kunnen we doen? Het is niet zo gemakkelijk.

We zouden kunnen proberen een aantal algemene kenmerken We zouden kunnen proberen een aantal algemene kenmerken of eigenschappen van emoties te herkennen. Bijvoorbeeld ‘opwinding’ en kijken of we bij vliegen een gedrag kunnen identificeren dat deze eigenschappen vertoont. Drie belangrijke eigenschappen die ik kan bedenken zijn volharding, gradaties in intensiteit en aard. Volharding gaat om hoelang het duurt. We weten allemaal dat de prikkel die een emotie uitlokt ervoor zorgt dat die emotie voortduurt lang nadat de prikkel verdwenen is. Gradaties in intensiteit is net wat het zegt. Je kan de intensiteit van een emotie opdrijven of afzwakken. Ben je een klein beetje ongelukkig, dan gaan je mondhoeken wat omlaag en je grient wat. Ben je een klein beetje ongelukkig, dan gaan je mondhoeken wat omlaag en je grient wat. Als je zeer ongelukkig bent, stromen de tranen van je gezicht en ga je misschien wel snikken. 'Aard' betekent goed of slecht, positief of negatief.

We besloten na te gaan of vliegen konden worden gepord tot het soort gedrag dat we kennen van de spreekwoordelijke wesp bij de picknicktafel. Je weet wel, zo eentje die blijft terugkomen op je hamburger. Hoe hard je ook probeert ze weg te slaan, des te geïrriteerder lijkt ze te worden. We bouwden een apparaat, dat we een Puff-o-Mat noemden. We konden er korte pufjes aan fruitvliegen mee geven. In deze plastic buizen in onze labopstelling konden we ze wegblazen. Als we deze vliegen in de Puff-o-Mat een aantal pufjes toedienden, werden ze enigszins hyperactief en bleven ze nog een tijdje rondlopen nadat de pufjes al gestopt waren. Het duurde een tijdje voor ze terug gekalmeerd waren. We kwantificeerden dit gedrag met behulp van aangepaste locomotortracking-software. Ik ontwikkelde die samen met mijn medewerker Pietro Perona, bedrijvig in de elektrotechnieksectie hier bij CalTech. Deze kwantificering toonde ons dat na het ervaren van een reeks pufjes, de vliegen in een soort staat van hyperactiviteit geraakten die volhardend en blijvend was en ook een gradatie vertoonde. Meer pufjes of intensere pufjes, lieten de staat van opwinding langer duren.

Nu wilden we uitvinden wat van invloed was op de duur van deze toestand. We gebruikten onze Puff-o-Mat en onze geautomatiseerde trackingsoftware om honderden lijnen van mutante fruitvliegen te screenen. We zochten naar abnormale reacties op de pufjes. Dit is het leuke aan fruitvliegen. Je pakt gewoon de telefoon en je bestelt honderden flesjes vliegen van verschillende mutanten. Je screent ze om uit te vinden welk gen beïnvloed werd in de mutatie Je screent ze om uit te vinden welk gen beïnvloed werd in de mutatie Zo ontdekten we een mutant die veel meer tijd dan normaal nodig had om te kalmeren na de pufjes. die veel meer tijd dan normaal nodig had om te kalmeren na de pufjes. Het door de mutatie aangedane gen bleek te coderen van een dopaminereceptor. Dat klopt - vliegen, net als mensen, hebben dopamine, en het werkt op hun hersenen en op hun synapsen via dezelfde dopaminereceptormoleculen die wij ook hebben. Dopamine heeft een aantal belangrijke functies in de hersenen, bijvoorbeeld bij aandacht, opwinding, beloning. Aandoeningen van het dopaminesysteem zijn gekoppeld aan een aantal psychische aandoeningen, met inbegrip van drugsverslaving, de ziekte van Parkinson en ADHD.

Bij genetica is het een beetje contra-intuïtief. We leiden de normale functie van iets af uit wat er niet gebeurt wanneer we het wegnemen, door het tegenovergestelde van wat we zien als we het wegnemen. Als we de dopaminereceptor wegnemen, duurt het langer voor de vliegen kalmeren. Daaruit concluderen we dat de normale functie van deze receptor en dopamine erin bestaat dat vliegen sneller kalmeren na het pufje. Dat doet een beetje denken aan ADHD dat is gekoppeld aan aandoeningen van het dopaminesysteem bij de mens. Als we de hoeveelheid dopamine in normale vliegen verhogen door ze cocaïne te geven - na het verkrijgen van de juiste DEA-licentie, oh mijn God - (Gelach) vinden we dat deze vliegen sneller kalmeren dan normale vliegen. Dat is ook zo bij ADHD, dat vaak behandeld wordt met medicijnen als Ritalin met een cocaïne-achtige werking. Langzaamaan realiseerde ik me dat wat begon als een eerder speelse poging om fruitvliegen te plagen relevant zou kunnen zijn voor een menselijke psychiatrische stoornis.

Hoe ver gaat deze analogie? Zoals velen van jullie weten, heeft wie lijdt aan ADHD ook leermoeilijkheden. Zoals velen van jullie weten, heeft wie lijdt aan ADHD ook leermoeilijkheden. Is dat ook waar voor onze dopaminereceptormutante vliegen? Opmerkelijk genoeg is het antwoord: ja. Zoals Seymour in de jaren zeventig aantoonde, zijn vliegen net zoals zangvogels, zoals je net gehoord, in staat om te leren. Je kunt een vlieg trainen om een geur, hier afgebeeld in blauw, te vermijden als je die geur koppelt aan een schok. Wanneer je die getrainde vliegen laat kiezen tussen een buis met de aan een schok gekoppelde geur en een andere geur, dan vermijdt ze de buis met de (blauwe) geur die aan een schok was gekoppeld. Als je deze test uitvoert op dopaminereceptormutante vliegen, dan leren ze niets. Hun leerscore is nul. Zij zakken bij CalTech.

Dat betekent dat deze vliegen twee afwijkingen hebben, of fenotypen, zoals wij genetici dat noemen, die men ook bij ADHD vindt: hyperactiviteit en leerstoornis. Wat is nu het oorzakelijk verband, als er al een is, tussen deze fenotypen? Bij ADHD wordt vaak verondersteld dat de hyperactiviteit de leerstoornis veroorzaakt. De kinderen kunnen niet lang genoeg stilzitten om zich te concentreren, zodat ze niet leren. Maar het zou ook kunnen dat de leermoeilijkheden die hyperactiviteit veroorzaken. Maar het zou ook kunnen dat de leermoeilijkheden die hyperactiviteit veroorzaken. Omdat de kinderen niet kunnen leren, zoeken ze iets anders dat hun aandacht afleidt. Een laatste mogelijkheid is dat er helemaal geen relatie is tussen leerproblemen en hyperactiviteit, Een laatste mogelijkheid is dat er helemaal geen relatie is tussen leerproblemen en hyperactiviteit, maar dat ze bij ADHD worden veroorzaakt door een gemeenschappelijk mechanisme.

Nu vragen we ons dit al lang af over de mens, maar bij vliegen kunnen we dit testen. En we doen dat door diep in de geest van de vlieg rond te speuren en haar circuits te ontwarren met behulp van genetica. Wij nemen onze dopaminereceptormutante vliegen en we gaan de dopaminereceptor genetisch herstellen, of genezen door een goede kopie van de dopaminereceptoren terug in de vliegenhersenen te brengen. Maar bij elke vlieg plaatsen we het alleen in bepaalde neuronen terug en niet in andere. Vervolgens testen we elk van deze vliegen op hun vermogen om te leren en hyperactiviteit.

Opmerkelijk is dat we deze twee afwijkingen volledig kunnen distantiëren van elkaar. Als we een goede kopie van de dopaminereceptor terugplaatsen in deze elliptische structuur die we het centrale complex noemen, zijn de vliegen niet langer hyperactief, maar kunnen ze nog steeds niet leren. Plaatsen we de receptor terug in een andere structuur, het paddenstoellichaam, Plaatsen we de receptor terug in een andere structuur, het paddenstoellichaam, dan wordt het leren hersteld, maar zijn ze nog steeds hyperactief. Dat zegt ons dat dopamine het brein van deze vliegen niet doorweekt als een soep. Dat zegt ons dat dopamine het brein van deze vliegen niet doorweekt als een soep. Integendeel, het werkt in op twee verschillende controlefuncties, op twee verschillende circuits. Integendeel, het werkt in op twee verschillende controlefuncties, op twee verschillende circuits. Er zijn dus twee dingen mis met onze dopaminereceptorvliegen doordat dezelfde receptor twee verschillende functies in twee verschillende regio's van de hersenen controleert. Of dat ook waar is voor ADHD bij de mens weten we niet, maar dit soort resultaten moet ons ten minste ertoe aanzetten om die mogelijkheid te overwegen.

Deze resultaten hebben mij en mijn collega’s er meer dan ooit van overtuigd dat de hersenen geen zak chemische soep zijn, en dat het een vergissing is om complexe psychiatrische stoornissen te behandelen door alleen maar de smaak van die soep te veranderen. We moeten onze vindingrijkheid en onze wetenschappelijke kennis gaan gebruiken om een nieuwe generatie van behandelingen te ontwerpen. Die gericht zijn op specifieke neuronen en specifieke regio's van de hersenen die getroffen zijn bij bepaalde psychiatrische stoornissen. Als dat lukt, kunnen we deze aandoeningen misschien genezen zonder de onaangename bijwerkingen Als dat lukt, kunnen we deze aandoeningen misschien genezen zonder de onaangename bijwerkingen door de olie in onze geestelijke motoren alleen waar het nodig is aan te brengen. Hartelijk dank.