David Agus: Een nieuwe strategie in de oorlog tegen kanker

Ik ben kankerarts en ik liep drie of vier jaar geleden van mijn kantoor langs de apotheek in het ziekenhuis, en zag daar de cover van het tijdschrift Fortune achter het raam van de apotheek.

Als je als kankerarts hiernaar kijkt geraak je er een beetje van in de put. Maar wanneer je het artikel van Cliff begint te lezen, die zelf kanker heeft overleefd, en gered werd door een klinische test, doordat zijn ouders hem vanuit New York City naar het Noorden brachten voor experimentele therapie - op dat moment - de ziekte van Hodgkin, wat zijn leven heeft gered. Hij doet hier opmerkelijke uitspraken. En het punt van het artikel was dat we te reductionistisch waren geworden in onze kijk op biologie, in onze kijk op kanker. De laatste 50 jaar hebben we ons gericht op de behandeling van het individuele gen, op het begrijpen van kanker, niet op de controle van kanker.

Dit is een verbazingwekkende tabel. En dit is iets dat ons in ons onderzoeksgebied dagelijks ontnuchtert want we zien een duidelijke vooruitgang op gebied van hart-en vaatziekten. Maar kijk eens naar kanker. Het sterftecijfer bij kanker is in meer dan 50 jaar niet veranderd. We hebben kleine overwinningen geboekt voor ziekten als chronische myeloïde leukemie, waar we een pil hebben die 100 procent van de mensen kan genezen. Maar in het algemeen hebben we in de oorlog tegen kanker niet veel terrein gewonnen.

Dus ga ik vandaag vertellen wat ik denk dat daarvan de reden is om vervolgens het bekende gebied te verlaten en u te vertellen waar ik denk dat het naartoe gaat met een nieuwe aanpak - en we hopen snel - voor de behandeling van kanker. Want nu gaat het verkeerd.

Dus, wat is kanker, in de eerste plaats? Nou, als iemand een gezwel heeft of een abnormale bloedwaarde, gaat hij naar een arts. Ze steken er een naald in. Vandaag de dag stellen we de diagnose door patroonherkenning. Ziet het er normaal uit? Ziet het er abnormaal uit?

Dus, wat die patholoog doet is net als kijken naar deze plastic fles. Dit is een normale cel. Dit is een kanker cel. Dat is vandaag de stand van zaken in de diagnose van kanker. Er bestaat geen moleculaire test. Ook geen genensequencering waar gisteren werd naar verwezen. Ook geen gesofistikeerd onderzoek van chromosomen. Dit is de stand van zaken van hoe we het doen.

U en ik weten heel goed dat je kanker in een vergevorderd stadium niet kan behandelen. Daarom geloof ik stellig in het belang van het onderzoek naar de vroege identificatie van kanker. De enige manier om kanker beginnen te bestrijden, is door hem in een vroeg stadium te ondervangen. We kunnen de meeste kankers voorkomen. De vorige lezing ging over het voorkomen van hart- en vaatziekten. We kunnen hetzelfde doen met kanker. Ik ben mede-oprichter van een bedrijf genaamd Navigenics, waar, als je in een buis spuugt, we kunnen zoeken naar 35 of 40 genetische merkers voor de ziekte, die veel van de kankers kunnen uitstellen. Je begint met identificeren wat je kan krijgen, en dan kunnen we proberen ze te voorkomen. Omdat we vandaag aan geavanceerde kankers niet erg veel kunnen doen, zoals de statistieken aantonen.

Kanker is een ouderdomsziekte. Waarom is dat zo? Omdat de evolutie niet met ons inzit nadat we onze kinderen hebben gekregen. Evolutie beschermde ons tijdens onze vruchtbare jaren, en vervolgens, na de leeftijd van 35 of 40 of 45, vindt ze dat het er niet meer op aan komt, omdat we ons nageslacht hebben gekregen. Dus als je kijkt naar vormen van kanker, is het zeer, zeer zeldzaam kanker te vinden bij een kind, iets in de orde van slechts duizenden gevallen per jaar. Naarmate men ouder wordt komt het steeds meer voor.

Waarom is het zo moeilijk te behandelen? Omdat kanker heterogeen is, en dat is het perfecte substraat voor evolutie binnen de kanker. Het begint met het selecteren van die slechte, agressieve cellen, wat wij noemen klonale selectie. Maar als we beginnen te begrijpen dat kanker niet alleen een moleculair defect is, maar iets meer, dan krijgen we nieuwe manieren van behandelen, zoals ik zal aantonen.

Een van de fundamentele problemen die we hebben bij kanker, is dat we het nu beschrijven met een aantal adjectieven, symptomen. Ik ben moe, ik ben opgeblazen, ik heb pijn, enz. Ook heb je een aantal anatomische beschrijvingen. Je krijgt een CAT-scan. Er zit een drie centimeter groot gezwel in de lever. Dan heb je wat beschrijvingen van lichaamsdelen. Het zit in de lever, in de borst, in de prostaat. En dat is het zo'n beetje. Dus, ons woordenboek voor het beschrijven van kanker is erg, erg beperkt. Het gaat voornamelijk over symptomen. Manifestaties van een ziekte.

Wat spannend is, is dat gedurende de laatste twee of drie jaar, de regering al 400 miljoen dollar heeft uitgegeven, en ze hebben nog eens één miljard dollar toegewezen, aan wat we de Cancer Genome Project Atlas noemen. Het is de bedoeling om alle genen in de kanker te sequenceren, om ons een nieuw lexicon, een nieuw woordenboek om het te beschrijven, te geven. Rond 1850 zijn ze in Frankrijk begonnen met kanker te benoemen naar lichaamsdelen. Dat is in meer dan 150 jaar niet veranderd. Het is absoluut archaïsch dat we kanker benoemen door de prostaat, door de borst, door de spier. Dat heeft geen zin als je erover nadenkt.

De technologie is er vandaag, en in de komende jaren zal dat veranderen. Je zult niet langer naar een borstkankerkliniek gaan. Je gaat dan naar een HER2-versterkte kliniek, of naar een EGFR-geactiveerde kliniek, waar ze gaan zoeken naar een aantal pathogene laesies, die betrokken waren bij de veroorzaking van deze individuele kanker. Dus hopelijk zullen we dan van geneeskunst naar een geneeskundewetenschap gaan, en kunnen doen wat ze doen in de infectieziektebestrijding, die kijken naar dat organisme, die bacterie, en op basis daarvan zeggen, dit antibioticum is zinvol, want je hebt een bepaalde bacterie die daarop zal reageren. Wanneer je wordt blootgesteld aan H1N1, kan je Tamiflu innemen, waardoor je de ernst van de symptomen aanzienlijk kan verminderen en veel van de gevolgen van de ziekte kan voorkomen. Waarom? Omdat we weten wat je hebt, en we weten hoe het te behandelen, hoewel we geen vaccin kunnen maken in dit land, maar dat is een ander verhaal.

De Cancer Genome Atlas verschijnt nu. De eerste daarin behandelde kanker was hersenkanker. Volgende maand, eind december, komt eierstokkanker aan de beurt, en enkele maanden later longkanker. Er is ook het gebied van de proteomica, waarover ik het over een paar minuten zal hebben, en waarvan ik denk dat die het volgende niveau zal worden in het begrijpen en indelen van de ziekte. Maar ik ben hier niet om genomica, proteomica te promoten en een reductionist te worden. Ik doe dat om te kunnen bepalen waar we tegen vechten. En dat is een heel belangrijk onderscheid dat we moeten maken.

In de gezondheidszorg van vandaag de dag besteden we het meeste geld - in termen van behandeling van de ziekte - het merendeel van het geld aan de laatste twee levensjaren van een persoon. We besteden weinig of geen geld aan het identificeren van waar we tegen vechten. Als je dat zou kunnen veranderen, om te bepalen waar je tegen vecht, dan ga je de dingen een stuk beter kunnen aanpakken. Als we zelfs nog een stap verder konden en de ziekte voorkomen, dan kunnen we het enorm veel beter doen. En, natuurlijk is het dat waar we naartoe moeten, als we vooruit willen.

Dit is de website van het National Cancer Institute. En ik ben hier om u te vertellen dat ze fout is. De website van het National Cancer Institute zegt dat kanker een genetische ziekte is. De website zegt dat er een individuele mutatie is, en misschien een tweede, en misschien een derde, en dat is dan kanker. Maar als kankerdokter zie ik dit. Het is geen genetische ziekte. Daar zie je een lever met darmkanker erin, en in de microscoop zie je een lymfeklier waar de kanker is binnengedrongen. Je ziet een CAT-scan met kanker in de lever. Kanker is een interactie van een cel waarvan de groei niet langer onder controle is van haar omgeving. Een cel staat niet op zichzelf, ze is in interactie met de omgeving. Het is wat wij een systeem noemen.

Mijn doel als kankerarts is niet kanker te begrijpen. En ik denk dat het fundamentele probleem in de afgelopen vijf decennia was dat we ernaar streefden om kanker te begrijpen. Het doel is het beheersen van kanker. En dat is een heel andere aanpak, een heel andere strategie voor ons allemaal.

Ik kwam bij de American Association of Cancer Research, een van de grote kankeronderzoek bijeenkomsten, met 20.000 mensen, en ik zei dat we fout zaten. We hebben allemaal een fout heeft gemaakt, mezelf inbegrepen, door ons naar beneden te richten, door reductionist te zijn. We moeten een stap terug. En, geloof het of niet, er werd gesist in het publiek. Mensen werden boos, maar dit is de enige manier waarop we vooruit kunnen gaan.

Ik had het geluk Danny Hillis een paar jaar geleden te ontmoeten. We werden bij elkaar gezet en geen van ons wilde echt de ander ontmoeten. Ik zei: "Wil ik echt een jongen van Disney, die zich bezig houdt met het ontwerpen van computers, ontmoeten?" En hij vroeg zich af of hij eigenlijk wel weer eens een arts wilde ontmoeten. Min of meer tegen onze zin werden we samengebracht en het heeft mijn werk getransformeerd, absoluut getransformeerd. We hebben ontworpen, en we hebben gewerkt aan de modellering - en een groot deel van deze ideeën kwam van Danny, en van zijn team - aan het modelleren van kanker in het lichaam als complex systeem. En ik zal je wat gegevens laten zien waarvan ik denk dat ze het verschil kunnen maken en een nieuwe manier van benaderen.

Als je naar deze variabelen en naar deze gegevens kijkt, gaat het om het begrijpen van de data-input. Als ik je temperatuur gedurende 30 dagen zou meten, en ik vroeg naar de gemiddelde temperatuur, en die was 37,1 °C, zou ik zeggen geweldig. Maar als tijdens een van die dagen je temperatuur zes uur lang op 38,9 °C had gepiekt, je Tylenol nam en beter werd, enz. dan had ik dat helemaal gemist. Een van de fundamentele problemen in de geneeskunde is dat u en ik, en wij allemaal, één keer per jaar naar onze huisarts gaan. We hebben discrete gegevens; geen verloop in functie van de tijd ervan.

Eerder werd al verwezen naar dit directe levensapparaat. Ik gebruik het al twee en een halve maand. Het is een onthutsend apparaat, niet omdat het me vertelt hoeveel kilocalorieën ik elke dag opgebruik, maar omdat het, 24 op 24 uur, kijkt naar wat ik heb gedaan gedurende de dag. En ik wist niet dat ik drie uur aan mijn bureau zit, en dan helemaal niet beweeg. En veel van de functies in de gegevens die we hier als inputsystemen hebben zijn echt anders dan dat wij ze begrijpen, omdat we ze niet dynamisch meten.

En ja, als je aan kanker denkt als een systeem, is er een input en een output en een middentoestand. Deze toestanden zijn equivalentie-klassen van de geschiedenis, en de kankerpatiënt, de input is het milieu, de voeding, de behandeling, de genetische mutaties. De output zijn onze symptomen. Hebben we pijn? Groeit de kanker? Hebben we een opgeblazen gevoel, enz.? Het meeste van die toestand is verborgen. Dus wat we doen op ons gebied is dat we de input veranderen, we geven agressieve chemotherapie. En we zeggen, werd de output beter? Heeft dat de pijn verminderd, enz.?

Het probleem is dat er niet alleen één systeem is, maar meerdere systemen op meerdere niveaus. Het is een systeem van systemen. En ja, wanneer je begint te kijken naar emergente systemen, kan je kijken naar een neuron onder een microscoop. Een neuron onder de microscoop is zeer elegant met de kleine dingen die er uit steken en kleine dingen hier, maar als je ze gaat samenvoegen tot een complex systeem, zie je dat het een brein wordt, en dat brein kan intelligentie creëren. Ook het systeem lichaam en kanker zijn we begonnen te modelleren als een complex systeem. Nou, het slechte nieuws is dat deze robuuste - en robuust is een sleutelwoord - emergente systemen zeer moeilijk in detail zijn te begrijpen. Het goede nieuws is dat je ze kunt manipuleren. Je kunt proberen om ze onder controle te krijgen zonder een fundamenteel begrip van elke component.

Een van de meest fundamentele klinische studies bij kanker kwam uit in februari in het New England Journal of Medicine, waar ze pre-menopausale vrouwen namen met borstkanker. Zowat de ergste vorm van borstkanker die je kunt krijgen. Ze hadden hun chemotherapie gekregen, en dan werden ze gerandomiseerd, waar de helft een placebo kreeg, en de andere helft kreeg een geneesmiddel genaamd Zoledroninezuur dat bot opbouwt. Het wordt gebruikt ter behandeling van osteoporose, en ze kregen dat twee keer per jaar. En bij deze 1800 vrouwen, die tweemaal per jaar een medicijn dat bot bouwt kregen, verkleinde je de herhaling van kanker met 35 procent. Verminderde je het optreden van kanker door een geneesmiddel dat zelfs geen invloed had op de kanker. Dus het begrip dat als je je de bodem verandert, het zaad niet goed zal groeien. Je verandert dat systeem, en je kon een duidelijk effect op de kanker hebben.

Niemand heeft ooit aangetoond - en dit zal schokkend zijn - Niemand heeft ooit aangetoond dat de meeste chemotherapie daadwerkelijk een kankercel raakt. Het is nooit aangetoond. Er is al dit elegante werk op weefselculturen, dat, als je dit kankermedicijn geeft, je dit effect op de cel zal krijgen, maar de doses in de schaaltjes komen nergens in de buurt van de doses die in het lichaam worden bereikt.

Als ik een vrouw met borstkanker het geneesmiddel Taxol elke drie weken toedien, dat is de standaardbehandeling, dan heeft ongeveer 40 procent van de vrouwen met uitgezaaide kanker een geweldige reactie op dit medicijn. En een reactie is 50 procent inkrimping. Dat is niet eens één orde van grootte, maar dat is een ander verhaal. Dan hervallen ze en geef ik ze elke week hetzelfde medicijn. Nog eens 30 procent zullen reageren. Dan hervallen ze en geef ik ze hetzelfde medicijn gedurende 96 uur door een continue infusie. Nog eens 20 of 30 procent zal reageren. Je kan mij dus niet vertellen dat het werkt via hetzelfde mechanisme in alle drie gevallen. Dat is niet zo. We hebben geen idee van het mechanisme. Dus het idee dat chemotherapie alleen maar dat complexe systeem verstoort, net zoals de bouw van het bot dat systeem verstoort en terugval vermindert, kan chemotherapie op exact dezelfde manier werken. Het eigenaardige aan dat onderzoek is dat het ook nieuwe beginnende kankers, en dus ook nieuwe kankers, met 30 procent terugdringt.

Het probleem is dat al onze systemen voortdurend aan het veranderen zijn. Ze zijn dynamisch. Dit is een enge foto, niet als een terzijde, maar ze geeft het voorkomen van obesitas in de wereld weer. En het spijt me als je de cijfers niet kan lezen, ze zijn nogal klein. Maar als je ernaar begint te kijken, dan zie je dat donkerrood, meer dan 75 procent van de bevolking van deze landen is zwaarlijvig. Kijk eens een decennium geleden, kijk dan twee decennia geleden, aanzienlijke verschillen. Dus, onze systemen zijn vandaag de dag dramatisch anders dan een decennium of twee geleden. Dus de ziektes die wij nu hebben, die patronen in het systeem weerspiegelen in de afgelopen tientallen jaren, gaan dramatisch veranderen in het komende decennium of zo gebaseerd op dit soort dingen.

Dit beeld, hoewel het mooi is, is een 40 gigabyte beeld van het hele proteoom. Dit is een druppel bloed die door een supergeleidende magneet is gegaan, en we kunnen een resolutie krijgen waar we alle eiwitten in het lichaam beginnen te zien. We kunnen het systeem beginnen te zien. Elk van de rode stippen komen overeen met een daadwerkelijk geïdentificeerd eiwit. De kracht van deze magneten, de kracht van wat we hier kunnen doen is dat we een individueel neutron kunnen zien met deze technologie. Dit is wat wij aan het doen zijn met Danny Hillis en een groep genaamd Applied Proteomics, waar we individuele neutronenverschillen beginnen te zien, en we zoals nooit eerder naar dat systeem kunnen beginnen te kijken. Dus, in plaats van een reductionistische visie, doen we een stap terug.

Dit is een vrouw, 46 jaar oud, die recurrente longkanker had. Hij zat in haar hersenen, in haar longen, in haar lever. Ze had Carboplatine Taxol gekregen en Carboplatine Taxotere, Gemcitabene, Navelbine. Elk geneesmiddel uit ons arsenaal had ze gekregen, en de ziekte bleef verder groeien. Ze had drie kinderen onder de 12 jaar, en dit is haar CAT-scan. We nemen een dwarsdoorsnede van haar lichaam hier. En je kan in het midden haar hart zien, en aan de zijkant van haar hart aan de linkerkant zit die grote tumor die verder zal groeien en haar in enkele weken zal doden, indien onbehandeld. Ze krijgt een pil per dag die zich richt op een mogelijk mechanisme, en nogmaals, ik ben niet zeker of dit mechanisme in het systeem, in de kanker, speelt maar ze mikte op een mechanisme, en een maand later, poef, was de kanker weg. Zes maanden later was hij nog steeds verdwenen. De kanker kwam echter terug, en ze overleed drie jaar later aan longkanker, maar die drie jaar kreeg ze van een geneesmiddel dat voornamelijk diende om acne te behandelen. Dat is het zo'n beetje.

Dus, het probleem is dat de klinische proef werd gedaan, en wij deden daaraan mee, en in de fundamentele klinische proef, de kantelpunt klinische studie, die we fase drie noemen, weigerden wij een placebo te gebruiken. Zou je willen dat je moeder, je broer, je zus een placebo kregen als zij geavanceerde longkanker hadden en nog enkele weken te leven hadden? En het antwoord is, natuurlijk, neen. Dus werd dat gedaan met deze groep van patiënten. 10 procent van de mensen in het onderzoek vertoonden de dramatische reactie die hier werd getoond, en het medicijn werd voorgelegd aan de FDA, en de FDA vroeg hoe kan je, zonder een placebo, weten of patiënten echt profiteerden van het medicijn? Op de ochtend dat de FDA ging samenkomen, was dit het redactioneel artikel in de Wall Street Journal. (Gelach) En ja, het medicijn werd goedgekeurd.

Het verbazingwekkende is dat een ander bedrijf de wetenschappelijke proef op de juiste manier uitvoerde, waar ze de helft een placebo en de helft het medicijn gaf. En we leerden er iets belangrijks. Wat interessant is, is dat zij het deden in Zuid-Amerika en Canada, waar het "ethischer is om placebo's te geven." Ze moesten ze ook geven in de Verenigde Staten om goedkeuring te verkrijgen, dus ik denk dat er drie Amerikaanse patiënten benoorden New York deel uitmaakten van de proef. Maar ze deden dat en wat ze vonden, is dat 70 procent van de non-responders veel langer leefden en het beter deden dan de mensen die een placebo kregen. Dit stelde alles wat we wisten over kanker in vraag, je hebt geen reactie nodig. Dat het niet nodig is om de ziekte te doen krimpen. Als we de ziekte vertragen, winnen we meer aan overleving van de patiënten, patiënt resultaat, hoe ze zich voelen, dan wanneer we de ziekte doen krimpen.

Het probleem is dat, als ik deze dokter ben en ik krijg je CAT-scan van vandaag, en je hebt een twee centimeter groot gezwel in je lever, en je na drie maanden terug bij mij komt, en het drie centimeter is geworden, heeft dat medicijn je dan geholpen of niet? Hoe kan ik dat weten? Zou het dan 10 centimeter zijn of gaf ik je een geneesmiddel met geen enkel voordeel en aanzienlijke kosten? Dat is een fundamenteel probleem. En, nogmaals, dat is waar deze nieuwe technologieën hun rol kunnen spelen.

En ja, het uiteindelijke doel is uiteraard dat als je bij een arts binnenstapt dat je ziekte wordt voorkomen. Het uiteindelijke doel is te beletten dat je zoiets overkomt. Dat is de meest effectieve, rendabele en beste manier waarop we vandaag dingen kunnen doen. Maar als je jammer genoeg een ziekte krijgt, ga je naar je arts, hij of zij zal een druppel bloed afnemen, om te weten hoe je ziekte te behandelen. De manier waarop we dat benaderden is het gebied van de proteomica, Dit kijken naar het systeem. Het grote beeld in zicht krijgen.

Het probleem met dit soort technologieën is dat als men kijkt naar eiwitten in het lichaam, er 11 ordes van grootteverschil zijn tussen de veel en weinig voorkomende eiwitten. Er bestaat geen technologie in de wereld die 11 ordes van grootte kan overbruggen. En daarom is veel van wat er is gedaan met Danny Hillis en anderen is proberen de ingenieurskunst in te brengen, de software in te brengen. We kunnen beginnen te kijken naar de verschillende componenten in dit spectrum.

Eerder werd gesproken over cross-discipline, over samenwerking. En ik denk dat een van de spannende dingen die nu gaan gebeuren is dat mensen uit die gebieden hun inbreng gaan hebben. Gisteren heeft het National Cancer Institute een nieuw programma aangekondigd, Fysische Wetenschappen en Oncologie genoemd, waar natuurkundigen, wiskundigen, worden aangesteld om na te denken over kanker, mensen die daarvoor nog nooit waren benaderd. Danny en ik kregen 16 miljoen dollar, kondigden zij gisteren aan, om te proberen dit probleem aan te pakken. Een geheel nieuwe aanpak, in plaats van het geven van hoge doses chemotherapie via verschillende mechanismen om te proberen de technologie in te brengen om een beeld te verkrijgen van wat er werkelijk in het lichaam gebeurt.

Nu even, voor twee seconden, over hoe deze technologieën werken - omdat ik denk dat het belangrijk is ze te begrijpen. Wat er gebeurt is dit: elk eiwit in je lichaam heeft een lading, de eiwitten worden ingespoten, de magneet draait ze rond, en dan is er een detector aan het eind. Het raken van de detector is afhankelijk van de massa en de lading. En zo nauwkeurig dat, als de magneet groot genoeg is, en je resolutie hoog genoeg is, je alle eiwitten in het lichaam kunt detecteren en beginnen een goed begrip van het individuele systeem te krijgen.

En ja, als kankerarts, in plaats van een dikke papieren bundel met grafieken is dit hoe de datastroom er gaat uitzien in onze kantoren, wanneer die druppel bloed gigabytes aan gegevens gaat creëren. Elektronische gegevens beschrijven elk aspect van de ziekte. En het doel is zeker dat we kunnen beginnen met te leren van elke ontmoeting om daadwerkelijk vooruitgang te boeken, in plaats van alleen maar te ontmoeten zonder iets bij te leren.

Dus, tot slot, we moeten af van reductionistisch denken. We moeten radicaal anders gaan denken. En ja, ik smeek iedereen hier om anders te denken. Kom op met nieuwe ideeën. Vertel ze aan mij of iemand anders in ons vakgebied, omdat in de afgelopen 59 jaar er niets is veranderd. We hebben behoefte aan een radicaal andere aanpak.

Toen Andy Grove terugtrad als voorzitter van de raad van bestuur bij Intel - en Andy was een van mijn mentors, een moeilijk persoon - wanneer Andy terugtrad, zei hij, "Geen technologie zal winnen. Technologie zelf zal winnen." En ik ben een stevige gelovige, op het gebied van de geneeskunde en met name kanker, dat het een breed platform van technologieën gaat worden dat ons vooruit zal helpen en hopelijk ook patiënten op de korte termijn.

Heel hartelijk bedankt.