Danny Hillis: Kanker begrijpen door proteomica

Ik geef toe dat ik een beetje nerveus ben want ik ga nogal wat radicale dingen zeggen over hoe we anders moeten gaan denken over kanker. En dat voor een publiek met mensen die er veel meer over weten dan ik. Maar anderzijds ben ik ook weer niet te zenuwachtig want ik ben er nogal zeker van dat ik gelijk heb. (Gelach) Dat dit, in feite, de toekomstige behandelingswijze van kanker zal worden. Om over kanker te praten toon ik jullie even deze grote dia. Ik wil jullie eerst wat vertellen over de plaats van genomica in het grotere geheel van alle andere dingen waar we mee bezig zijn - en daarna over iets waar je niet nog zo veel over hebt gehoord, proteomica. Dat zal tot een ander idee leiden over kankerbehandeling.

Eerst genomica. Het is het hot topic, waarover we nu het meest bijleren. Een grensverleggend onderwerp, maar met beperkingen. Je kent waarschijnlijk de analogie van het genoom als een blauwdruk van je lichaam. Zou geweldig zijn, maar het klopt niet. Bekijk het eerder als de onderdelenlijst van je lichaam. Het zegt niet hoe de dingen met elkaar in verband staan. Wat veroorzaakt wat en enzovoort. Ik geef een andere analogie: je moet onderscheid kunnen maken tussen een goed restaurant en een slecht restaurant, op basis van de lijst van ingrediënten die ze in hun voorraadkast hebben. Als het een Frans restaurant was en je vond dat ze alleen margarine hadden en geen boter, zou je zeggen: "Ah, ik zie wat hier mis is. Dat breng ik wel in orde." Waarschijnlijk is dat soms het geval. Zo kan je zeker het verschil vinden tussen een Chinees en een Frans restaurant door wat ze in hun voorraadkast hebben. Dus de lijst van ingrediënten vertelt je iets, en soms vertelt ze je dat er iets fout is. Als er tonnen zout op de lijst staan, kan je wel raden dat ze te veel zout gebruiken. Maar het heeft zijn beperkingen. Als je echt wil weten of het een goed restaurant is, dan moet je het voedsel proeven, je moet weten wat er in de keuken gebeurt en de samenstelling van alle ingrediënten kennen.

Dat is hetzelfde als ik iemands genoom bestudeer. Het deel van het genoom dat we kunnen lezen, is de lijst van ingrediënten. Zo kunnen we soms slechte ingrediënten vinden. Cystische fibrose is zo'n ziekte waar je gewoon met een slecht ingrediënt zit. Hier kunnen we een direct verband leggen tussen ingrediënt en ziekte. Maar meestal moet je weten wat er in de keuken gebeurt, omdat zieken meestal eerst gezond waren - met hetzelfde genoom. Het genoom vertelt je veel over aanleg. Je kan het verschil zien tussen een Aziaat en een Europeaan door te kijken naar hun ingrediëntenlijst. Maar dat geldt niet voor het verschil tussen een gezonde en een zieke - behalve in sommige speciale gevallen.

Dus waarom al dat gedoe over genetica? Nou allereerst, omdat we het kunnen lezen, wat al fantastisch is. Zeer nuttig in bepaalde omstandigheden. Het is ook dé grote theoretische zege van de biologie. Het is met die theorie dat biologen de nagel op de kop sloegen. Ze is van fundamenteel belang voor Darwin, Mendel en zo verder. Het is die ene keer waar ze een theoretische constructie voorspelden. Mendel zag het gen als een abstract ding. Darwin bouwde een hele theorie die berustte op hun bestaan. Dan kwamen Watson en Crick die naar het gen zochten en het ook vonden. In de fysica gaat dat altijd zo. Je voorspelt een zwart gat, je kijkt door je telescoop, en daar is het, net zoals je zei. Maar dat gebeurt zelden in de biologie. Dit is een grote triomf - zo goed - bijna een religieuze ervaring in de biologie. Want darwinistische evolutie is echt dé basistheorie van de biologie.

De andere reden waarom genetica zo populair is, haar meetbaarheid, ze is digitaal. In feite kan je, dankzij Kary Mullis, met een paar extra ingrediënten in principe je genoom meten in je keuken. Door die metingen zijn we veel te weten gekomen over onze verwantschap met andere diersoorten. Door de gelijkenissen in ons genoom weten we hoe verwant we aan elkaar zijn - de stamboom of de boom van het leven. Er zijn nu hopen genetische informatie uit die gelijkenissen af te leiden. Dat is voor medische toepassingen natuurlijk zeer nuttig, want het is dezelfde soort informatie die de arts krijgt uit je familie-anamnese - behalve waarschijnlijk dat je genoom veel meer over je medische geschiedenis weet dan jij. Door het lezen van het genoom kunnen we veel meer over je familie te weten komen dan jij waarschijnlijk weet. Zo kunnen we dingen ontdekken die je waarschijnlijk ook zou kunnen hebben gevonden door maar genoeg naar je eigen familieleden te kijken, maar toch kunnen ze verrassend zijn. Ik deed dat 23andMe ding en was zeer verbaasd te ontdekken dat ik dik en kaal ben. (Gelach) Maar soms kan je er veel nuttiger dingen mee leren.

Maar meestal zijn het niet je predisposities die je moet kennen om erachter te komen of je ziek bent, maar wel wat er op dit moment aan de gang is in je lichaam. Daarvoor moet je kijken naar de dingen die de genen produceren en naar wat er na de genetica gebeurt. Dat is waar proteomica over gaat. Net als genomica gaat over de studie van alle genen, gaat proteomica over de studie van alle eiwitten. Eiwitten zijn al die kleine dingen in je lichaam die instaan voor de communicatie tussen de cellen - je werkend machinepark, zeg maar. Dat is waar de actie is. Kortom, een menselijk lichaam is een gesprek dat gaande is, zowel binnen de cellen als tussen de cellen, en ze vertellen elkaar wanneer ze moeten groeien of sterven. Als je ziek bent, is er iets misgegaan met die conversatie. Daar gaat het om. Maar helaas hebben we nog geen makkelijke manier om dat te meten zoals we het genoom kunnen meten.

Het probleem is dat meten. Als je probeert om alle eiwitten te meten, is dat een heel bewerkelijk proces. Het vereist honderden stappen, het duurt lang, zeer lang. Het is belangrijk te weten hoeveel van dat eiwit er is. Het kan zeer significant zijn als een eiwit voor 10 procent veranderde. Het is dus niet zo'n mooi digitaal iets als DNA. In feite ligt ons probleem ergens in het midden van deze zeer lange etappe, ze stoppen even, ze laten even iets achter in een enzym, en plots werken alle metingen vanaf dan niet meer. Zo kom je dan tot erg inconsistente resultaten. We deden ons best. Ik probeerde het een paar keer en gaf het op. Maar

ik bleef deze oproep van een oncoloog, ene David Agus, ontvangen. Nu kreeg Applied Minds veel oproepen van mensen die hulp willen voor hun problemen, en ik vond het niet nodig om speciaal deze man terug te bellen, dus zette ik hem op mijn 'niet zo dringend'-lijst. En dan krijg ik op een dag een telefoontje van John Doerr, Bill Berkman en Al Gore - allemaal op dezelfde dag - om mij aan te manen David Agus' telefoontje te beantwoorden. (Gelach) Dus ik had zoiets van "Ok. Deze kerel heeft tenminste een sterk netwerk." (Gelach) Hij zei: "Ik moet echt een betere manier vinden om eiwitten te meten." En ik van: "Heb ik al gedaan. Zal niet makkelijk zijn." En hij weer: "Nee, nee. Ik heb dat echt nodig. Ik bedoel dat ik elke dag mensen zie sterven omdat we niet weten wat er in hun lichaam omgaat. We hebben een​ venster nodig om naar binnen te kijken. " Hij toonde me specifieke voorbeelden van wanneer hij dat echt nodig had. Ik besefte dat het echt een groot verschil zou maken als we dat konden doen. Ik zei: "Nou, laten we eens kijken."

Applied Minds heeft genoeg extra geld dat we eraan kunnen beginnen te werken zonder dat we iemands financiering, toestemming of wat dan ook nodig hebben. Dus begonnen we ermee. Al doende beseften we dat dit het fundamentele probleem was - dat er mensen met dit ingewikkeld proces bezig waren maar wat echt nodig was, was dit proces te automatiseren als een assemblagelijn en robots te bouwen die de proteomica zouden meten. En dat deden we. Samen met David richtten we een bedrijfje op dat uiteindelijk Applied Proteomics zou heten, waar deze gerobotiseerde assemblagelijn wordt gemaakt, die op een zeer consistente manier eiwitten meet. Ik zal je laten zien hoe zo'n eiwitmeting eruit ziet.

Wat we doen is een druppel bloed van een patiënt nemen. Dan gaan we van de eiwitten in die druppel bloed uitzoeken wat hun massa is, hoe glibberig ze zijn, en dat grafisch voorstellen. Zo kunnen we letterlijk in één keer naar honderdduizenden data kijken uitgaande van die ene druppel bloed. De dag erna kunnen we weer een druppel nemen, en je zult zien dat je eiwitten anders zullen zijn - dat ze anders zijn nadat je gegeten of geslapen hebt. Ze vertellen echt wat er daar aan de hand is. Deze foto, die eruit ziet als een grote vlek, is eigenlijk het ding waar ik echt enthousiast over werd en die me liet voelen dat we op het juiste spoor zaten. Als ik inzoom op die foto kan ik jullie laten zien wat ze betekent. We sorteren de eiwitten - van links naar rechts staat de massa van de fragmenten die we krijgen. En van boven naar beneden geeft ze aan hoe glibberig ze zijn. Even inzoomen toont het beter. Elk van deze lijntjes vertegenwoordigt een signaal dat we het krijgen van een stukje eiwit. Je kunt zien hoe de lijnen ontstaan in deze kleine groepen van bom, bom, bom, bom, bom, bom. Dat is omdat we de massa zo precies meten. Koolstof komt voor in verschillende isotopen. Als het koolstofatoom een extra neutron heeft, zien we dat als een andere chemische stof. Dus geeft elk isotoop een ander meetresultaat.

Dat geeft je een idee hoe uiterst gevoelig dit is. Het kijken naar deze foto is zoals Galileo voor de eerste keer door een telescoop naar de sterren keek en opeens zeg je: "Wow, het is veel ingewikkelder dan we dachten." Maar we kunnen die dingen daar zien en de kenmerken ervan registreren. Dit is het signaal waaruit we proberen om patronen af te leiden. We kunnen bijvoorbeeld naar twee patiënten kijken, een die reageerde op een geneesmiddel en een die daar niet op reageerde, en vragen: "Waarin verschillen die van binnen?" We kunnen deze metingen nauwkeurig genoeg maken dat we de patronen van de twee patiënten op elkaar kunnen leggen en naar de verschillen kunnen kijken.

Hier hebben we Alice in het groen en Bob in het rood. We doen een overlay. Dit zijn de feitelijke gegevens. Je kunt zien dat het meeste overlapt en geel kleurt, maar er zijn enkele dingen die alleen Alice heeft en sommige dingen die alleen bij Bob voorkomen. Als we dan zo'n patroon vinden bij degenen die op het geneesmiddel reageren, dan zien we dat ze in hun bloed de aanleg hebben om te reageren op dit medicijn. Misschien zouden we niet eens weten wat dit eiwit is, maar we kunnen het zien als een merkteken voor de reactie op de ziekte. Dit alleen al, denk ik, is enorm nuttig voor allerlei vormen van geneeskunde. Maar ik denk dat dit nog maar het begin is van hoe we kanker gaan behandelen. Laten we kanker eens onder de loep nemen.

Het probleem met kanker - toen ik ermee begon, wist ik er niets van, maar door te werken met David Agus, begon ik erop te letten hoe kanker eigenlijk werd behandeld. Ik woonde operaties bij waar het gezwel werd weggesneden. Door ernaar te kijken, werd het me duidelijk dat we kanker niet op een zinvolle manier aanpakten. Om het te begrijpen, moest ik leren hoe dat komt. We behandelen kanker bijna alsof het een besmettelijke ziekte is. We behandelen het alsof we iets dat je binnenkreeg, moeten doden. Dit is het grote paradigma. Dit is een ander voorbeeld waar een theoretisch paradigma in de biologie echt werkte - de theorie over ziektekiemen. Waarin artsen het meest opgeleid zijn, is diagnose - dat wil zeggen je in een categorie onderbrengen - en dan een wetenschappelijk bewezen behandeling voor die diagnose op je toepassen. Dat werkt prima voor infectieziekten. Als we je in de categorie van syfilis plaatsen, kunnen we je penicilline geven. We weten dat dat werkt. Als je malaria hebt, krijg je kinine of een afgeleide ervan. Dat is het fundament van de artsenopleiding. Prima methode, als we te doen hebben met een besmettelijke ziekte - dan werkt het goed. Veel mensen hier in het publiek zouden waarschijnlijk niet meer leven als artsen dit niet deden.

Maar pas dat nu eens toe op systeemziekten zoals kanker. Het probleem is dat bij kanker er niets vreemds in je is binnengedrongen. Jij bent het zelf waarin iets stuk is gegaan. Die conversatie binnen in je is op de een of andere manier in het honderd gelopen. Hoe diagnosticeren we zo'n conversatie? Nu doen we dat door te kijken waar in je lichaam de fout optreedt - waar de ziekte zich uit - en wij brengen je onder in verschillende categorieën volgens het deel van het lichaam. Dan doen we een klinische proef voor een geneesmiddel voor longkanker, een voor prostaatkanker en een voor borstkanker. Wij behandelen deze alsof het afzonderlijke ziekten zijn, alsof deze manier van indelen iets te maken had met wat er werkelijk is misgegaan. Natuurlijk heeft dat weinig te maken met wat er misging. Omdat kanker een falen is van het systeem. Ik denk zelfs dat we verkeerd bezig zijn als we over kanker als over een ding praten. Ik denk dat dat een grote vergissing is. Volgens mij zou kanker geen zelfstandig naamwoord mogen zijn. We zouden moeten praten over 'kankeren' als over een proces, niet als iets wat we hebben. Tumoren zijn symptomen van kanker. Je lichaam kankert waarschijnlijk de hele tijd. Maar allerlei systemen in je lichaam zorgen ervoor dat het onder controle blijft.

Om je een idee te geven geef ik weer een analogie voor kankeren als een werkwoord. Stel dat we niets weten over sanitair en hoe erover te praten. We komen thuis en we vinden een lek in de keuken en zeggen: "Oh, mijn huis staat onder water." We zouden het kunnen indelen. De loodgieter zou zeggen: "Nou, waar is het water?" "In de keuken. O, dan heb je keukenwater." Op dat niveau spreken we bij kanker. "Keukenwater? Nou, allereerst, gaan we het zoveel mogelijk opdweilen. Wat ontstopper rondstrooien in de keuken helpt ook. Terwijl het voor woonkamerwater beter is om het dak te asfalteren." Het klinkt stom, maar dat is in essentie wat we doen bij kanker. Niet dat je je water niet mag opdweilen als je kanker hebt. Maar dat is niet het echte probleem; het is een symptoom ervan.

Waar we echt moeten toe komen, is het proces aanpakken dat gaande is op het niveau van de proteomische acties, waarom ons lichaam zichzelf niet meer geneest op de manier waarop het dat normaal doet. Want normaal is je lichaam de hele tijd bezig met dit probleem. Je huis gaat dus de hele tijd om met lekken. Maar het repareert ze. Het raakt er van af. Dus wat we nodig hebben, is een oorzakelijk model van wat er werkelijk gaande is. Proteomica geeft ons nu echt de mogelijkheid om zo'n model te construeren.

David nodigde me uit om een talk aan het National Cancer Institute te geven en Anna Barker was er ook. Ik vroeg: "Waarom zijn jullie hier niet mee bezig?" Anna antwoordde: "Omdat niemand die met kanker bezig is, er op deze manier naar zou kijken. Maar we gaan een programma opstellen voor mensen buiten het gebied van kanker om samen te komen met artsen die echt wat weten over kanker en om verschillende onderzoeksprogramma's uit te werken. " David en ik meldden ons aan voor dit programma en creëerden een consortium op USC met enkele van de beste oncologen ter wereld en sommige van de beste biologen ter wereld, van Cold Spring Harbor, Stanford, Austin - ik zal zelfs niet ingaan op alle plaatsen - om een onderzoeksproject op te starten dat vijf jaar zal duren, waarbij we gaan proberen om een model voor kanker te bouwen. We doen het eerst bij muizen. We zullen hierbij veel muizen doden maar ze zullen sterven voor een goed doel. We gaan proberen een voorspellend model op te stellen waarmee we kunnen begrijpen wanneer kanker optreedt, wat er eigenlijk in gebeurt en waarmee we die kanker kunnen behandelen.

Laat me eindigen met een beeld van hoe de behandeling van kanker er volgens mij in de toekomst zal uitzien. Ik denk dat uiteindelijk, eens dat we zo'n model hebben voor mensen, en dat zullen we krijgen - ik bedoel onze groep zal daar niet helemaal alleen in slagen - maar uiteindelijk zullen we over een zeer goed computermodel beschikken - te vergelijken met het globale-klimaatmodel voor het weer. Het zal hopen informatie verschaffen over welke processen gaande zijn in deze proteomische conversatie op veel verschillende schalen. We zullen met dat model jouw specifieke kanker kunnen simuleren - en dit zal ook gelden voor ALS, of meer van dergelijke systeemneurodegeneratieve ziekten, dat soort dingen - we zullen dit voor jou specifiek kunnen simuleren, en niet alleen voor een gemiddelde persoon, we vinden wat er werkelijk in jou gaande is.

In die simulatie zouden we voor jou specifiek een opeenvolging van behandelingen kunnen ontwerpen. Zachte behandelingen met zeer kleine hoeveelheden medicijnen. Het zouden misschien dingen zijn als een dag vasten of wat chemotherapie, misschien wel een beetje straling. Natuurlijk zal soms een operatie of zo nodig zijn. Maar het zal een specifiek voor jou ontworpen programma van behandelingen zijn en het zal je lichaam helpen om terug gezond te worden. Omdat je lichaam zelf het meeste werk zal doen bij het herstelproces als we het gewoon wat ondersteunen als het mis gaat. Het is het equivalent van gipsen. Je lichaam heeft in principe heel veel mechanismen om van kanker te herstellen. Die moeten we gewoon op de juiste manier leren activeren om ze hun werk te laten doen.

Ik denk dat dit de manier zal worden waarop kanker in de toekomst zal worden behandeld. Het gaat veel werk vereisen, veel onderzoek. Er zullen veel teams zoals het onze hieraan gaan werken. Maar ik denk dat we uiteindelijk voor iedereen een kankerbehandeling op maat gaan kunnen ontwerpen.

Zeer bedankt.

(Applaus)