Craig Venter onthult "synthetisch leven"

We zijn hier vandaag om de eerste synthetische cel aan te kondigen. Een cel die gemaakt is door te beginnen met de digitale code in de computer. Het chromosoom hebben we gebouwd van vier flessen chemische stoffen. We hebben het chromosoom samengesteld in gist. Vervolgens hebben we het getransplanteerd in een ontvangende bacteriële cel, en die cel getransformeerd tot een nieuwe bacteriële soort. Dit is de eerste zelf-reproducerende soort op deze planeet die een computer als ouder heeft. Het is ook de eerste soort die een eigen website heeft, in de genetische code opgeslagen. Maar straks zullen we meer zeggen over die watermerken.

Dit is een project dat 15 jaar geleden is begonnen toen ons toenmalige team -- we noemden het instituut TIGR -- bezig was met het in kaart brengen van de eerste twee genomen in de geschiedenis. We deden 'Heamophilus Influenzae' en toen het kleinste genoom van een zelf-reprocuderend organisme, dat van de 'Mycoplasma Genitalium.' En zo gauw we deze twee in kaart hadden gebracht, dachten wij: als dit het kleinste genoom zou moeten zijn van een zelf-reproducerende soort, zouden er dan een nog kleinere genomen kunnen zijn? Zouden wij de basis van cellulair leven kunnen begrijpen op het genetische niveau? Het is 15 jaar durende zoektocht geweest om alleen nog maar bij het beginpunt te komen, om deze vragen te kunnen beantwoorden. Want het is erg moeilijk om meerdere genen van een cel te elimineren. Je kunt ze alleen maar een voor een doen. Al vroeg besloten we dat we de synthetische weg moesten bewandelen, zelfs als niemand dat ooit eerder had gedaan, om te zien of we een bacterieel chromosoom konden samenstellen, zodat we dan konden variëren met de genetische inhoud om te begrijpen welke genen essentieel zijn voor levensvatbaarheid. Daarmee begon onze 15 jaar durende zoektocht om hier te uit te komen.

Voordat wij de eerste experimenten uitvoerden hebben wij Art Caplan's team zelfs gevraagd, aan de Universiteit van Pennsylvania, om te onderzoeken wat de risico's, de uitdagingen, de ethische overwegingen waren in verband met het creëren van nieuwe soorten in het laboratorium, omdat het nog nooit eerder was gedaan. Ze hebben er ongeveer twee jaar over gedaan om dat onafhankelijke onderzoek te doen en hebben hun resultaten in 1999 gepubliceerd in Science Magazine. Ham en ik namen twee jaar vrij voor een nevenproject om het menselijke genoom in kaart te brengen, maar toen dat klaar was gingen we verder met de taak die voor ons lag.

We begonnen in 2002 met een nieuw instituut, het Instituut voor Biologische Energie-Alternatieven, waar we ons twee doelen stelden. Ten eerste, om de impact van onze techologie op het milieu te begrijpen, en hoe wij het milieu beter kunnen begrijpen. Ten tweede, om een begin te maken met het proces van het maken van synthetisch leven om elementair leven te begrijpen. In 2003 publiceerden we ons eerste succes. Ham Smith en Clyde Hutchinson ontwikkelden enkele nieuwe methoden om foutloos DNA te maken op kleine schaal. Onze eerste opgave was een 5.000-letterige bacteriofaag, een virus dat alleen de E. coli-bacterie aanvalt. Dus dat was de bacteriofaag pi X 174. die gekozen was om historische redenen. Het was de eerste DNA-faag, het eerste DNA-virus en DNA-genoom waarvan de sequentie was bepaald. Dus toen we ons realiseerden dat we een 5.000-letterig basispaar konden maken in stukjes op virusgrootte, dachten we: we hebben minstens de middelen om een poging te doen om na elkaar een hele boel stukjes te maken om ze daarna in elkaar te zetten en dit mega-base chromosoom te maken. Dus beduidend groter dan wij eerst dachten dat we zouden kunnen gaan.

Er waren een aantal stappen die we moesten nemen. Er waren twee kanten. We moesten het scheikundige vraagstuk oplossen om grote DNA-moleculen te maken, en we moesten het biologische vraagstuk oplossen: als we deze nieuwe chemische entiteit hadden, hoe zouden we die dan opstarten en activeren in een ontvangende cel? Twee teams waren parallel aan het werk: een groep werkte aan het scheikundige vraagstuk terwijl de andere groep poogde gehele chromosomen te transplanteren om nieuwe cellen te krijgen. Bij de start dachten we dat de synthese het grootste probleem zou zijn, wat de reden is waarom we het kleinste genoom kozen.

Sommigen hebben al gemerkt dat we zijn overgeschakeld van het kleinste genoom naar een veel groter. We kunnen de redenen daarvoor even doorlopen, maar in essentie komt het erop neer dat de kleine cel er om en nabij één tot twee maanden over deed om resultaten te krijgen, terwijl de grotere, sneller groeiende cel er maar twee dagen over deed. Er waren maar een beperkt aantal cycli die we konden doorlopen in een jaar tijd, met zes weken per cyclus. En u moet weten dat 99% tot misschien zelfs wel meer van onze experimenten faalden. Dus dit was een scenario dat storingen vermeed en problemen oploste van bij het begin, omdat er gewoonweg geen recept was van hoe je er moet komen.

Een van de belangrijkste publicaties die we deden was in 2007. Carole Lartigue leidde het project om een bacterieel chromosoom echt te transplanteren van een bacterie naar een andere. Ik denk dat die studie filosofisch gezien een van de belangrijkste was die we ooit gedaan hebben, omdat dit liet zien hoe dynamisch leven was. En we wisten, toen dat eenmaal werkte, dat we werkelijk kans maakten, als we synthetische chromosomen konden maken, om daarmee hetzelfde te doen. We wisten dat het ons enkele jaren tijd zou kosten om er te komen.

In 2008 rapporteerden we de complete synthese van het Mycoplasma Genitalium-genoom, iets meer dan 500.000 letters genetische code, maar het was ons nog niet gelukt het chromosoom op te starten. Deels vanwege de langzame groei, denken we, en deels omdat cellen allerlei soorten unieke verdedigingsmechanismen hebben om te voorkomen dat dit soort dingen gebeuren. Het bleek dat de cel waarin we poogden te transplanteren een nuclease had, een enzym dat de oppervlakte van DNA opvreet, en het vrat maar al te graag het synthetische DNA op dat we het gaven, zodat het nooit transplantaties ontving. Maar toen was het de grootste molecuul van een bepaalde structuur die ooit gemaakt was.

Beide kanten boekten vooruitgang, maar een deel van de synthese moest worden bereikt, of kon worden bereikt door gist te gebruiken, door onderdelen in gist te stoppen en de gist zou de onderdelen voor ons in elkaar zetten. Het was een geweldige stap vooruit, maar we hadden een probleem. Want nu groeide het bacteriële chromosoom in gist. We moesten niet alleen de transplantatie doen maar ook uitvinden hoe je een bacterieel chromosoom vanuit het eukaryotische gist in een zodanige vorm krijgt dat je het naar een ontvangende cel kunt transplanteren.

Ons team ontwikkelde nieuwe technieken voor het kweken, het klonen van gehele bacteriële chromosomen in gist. Dus namen we hetzelfde mycoide genoom dat Carole in eerste instantie had getransplanteerd, en we kweekten dat als een kunstmatig chromosoom in gist. En we dachten dat dit een grote testbank zou worden om te leren hoe je chromosomen kweekt uit gist en ze dan transplanteert. Maar toen we deze experimenten deden konden we wel het chromosoom uit gist krijgen, maar het liet zich niet transplanteren en startte geen cel op. Dat kleinigheidje kostte ons team twee jaar om op te lossen.

Het blijkt nu dat het DNA in de bacteriële cel eigenlijk gemethyleerd was en het methylatieproces beschermde het DNA tegen vertering door het restrictie-enzym. Dus was we ontdekten is dit: als we het chromosoom uit het gist haalden en het methyleerden dan konden we het transplanteren. Verdere vorderingen werden gemaakt toen het team de genen van het restrictie-enzym verwijderde uit de ontvangende capricolumcel. Toen we dat eenmaal gedaan hadden konden we het naakte DNA uit de gist halen en het transplanteren.

Vorige herfst, toen we de resultaten van ons werk in "Science" publiceerden, werden we allemaal te zelfverzekerd en dachten we dat wij zonder twijfel de enigen waren die enkele weken verwijderd waren van het kunnen opstarten van een chromosoom uit gist. Vanwege de problemen met de Mycoplasma Genitalium en de langzame groei hebben we ongeveer een half jaar geleden besloten om het veel grotere chromosoom, het Mycoideschromosoom, te synthetiseren, wetende dat we het biologische vraagstuk van de transplantatie hadden opgelost. Dan leidde het team voor de synthese van dit chromosoom van meer dan een miljoen basisparen. Maar uiteindeljk bleek het niet zo eenvoudig te zijn. We verloren drie maanden omdat we een enkele fout hadden in meer dan een miljoen basisparen in die sequentie.

Dus het team ontwikkelde nieuwe probleemoplossingssoftware, waarmee we elk synthetisch fragment konden testen, om te zien of het wilde groeien tegen een achtergrond van wild DNA. En we ontdekten dat 10 van de 11 stukjes van 100.000 basisparen die we synthetiseerden geheel nauwkeurig waren en verenigbaar waren met een levensvormende sequentie. We beperkten het tot een enkel fragment. We sequentieerden het en ontdekten dat uit een essentieel gen slechts een basispaar gewist was. Nauwkeurigheid is essentieel. Er zijn delen van het genoom die zelfs een enkele fout niet tolereren, en er zijn ook delen van het genoom waar je grote blokken DNA in kunt stoppen, zoals we met de watermerken deden, en die allerlei soorten fouten tolereren. Het duurde ongeveer drie maanden om die fout te vinden en te repareren. En toen, op een vroege ochtend om een uur of 6 kregen we een sms'je van Dan waarin stond dat de eerste blauwe kolonies nu bestonden.

Het was een lange weg om hier uit te komen. 15 jaar, sinds het begin. We voelden aan dat een van de dogma's van dit vakgebied is dat je er absoluut voor moet zorgen dat je synthetisch DNA van natuurlijk DNA kan onderscheiden. Als je in een nieuw wetenschappelijk domein aan het werk bent moet je al in een vroeg stadium denken aan de valkuilen en de dingen die je kunnen doen geloven dat je iets gedaan hebt, terwijl je dat helemaal niet hebt gedaan, of erger nog, dat je anderen daarvan overtuigt. Dus dachten we dat het ergste probleem zou zijn dat het oorspronkelijke chromosoom besmet was met een enkelvoudige molecuul, waardoor we dachten dat we echt een synthetische cel hadden gemaakt, terwijl het alleen maar een besmetting zou zijn geweest.

Dus al vroeg ontwikkelden we de idee om watermerken in het DNA te stoppen om volstrekt duidelijk te maken dat het DNA synthetisch was. En het eerste chromosoom dat we bouwden in 2008, dat met 500.000 basisparen, wezen we simpelweg de namen van de auteurs van het chromosoom toe aan de genetische code. Maar het gebruikte alleen maar eenlettervertalingen van aminozuren, waardoor sommige letters uit het alfabet achterwege bleven. Het team ontwikkelde dus een nieuwe code in de code binnenin de code. Het is dus een nieuwe code om berichten in het DNA te schrijven en te interpreteren. Nu hebben wiskudigen al lange tijd berichten verstopt en geschreven in de genetische code, maar het is duidelijk dat ze wiskundigen waren en geen biologen, want als je met de code die wiskundigen ontwikkelden lange berichten schrijft, dan zou het hoogstwaarschijnlijk leiden tot het synthetiseren van nieuwe eiwitten met onbekende functies.

De code die Mike Montague en zijn team ontwikkelden hanteert frequente stopcodons. Het is een ander alfabet, maar het geeft ons de mogelijkheid om het hele Engelse alfabet te gebruiken met interpunctie en getallen. Er zijn vier grote watermerken die elk meer dan duizend basisparen genetische code tellen. Het eerste paar bevat zelfs in zichzelf deze interpretatiecode om de rest van de genetische code te vertalen. Dus in de overgebleven informatie, in de watermerken, zitten de namen van 46 verschillende auteurs en mensen die een belangrijke bijdrage leverden om het proces tot in dit stadium te krijgen. We hebben ook een webadres ingebouwd, dus als iemand de code decodeert in de code binnenin de code, dan kunnen ze een email sturen naar dat adres. Het onderscheidt zich dus duidelijk van andere soorten, met 46 namen erin en een eigen webadres. En we hebben drie citaten toegevoegd, omdat wij met het eerste genoom kritiek kregen omdat we niets diepgaander probeerden te zeggen dan simpelweg het werk signeren.

Dus geven we de rest van de code niet, maar we zullen wel de drie citaten geven. De eerste is 'Te leven, fouten te maken, te vallen, te triomferen, en leven te creëren uit leven.' Het is een citaat van James Joyce. Het tweede citaat is: 'Zie dingen niet zoals ze zijn, maar zoals ze zouden kunnen zijn.' Dat is een citaat van het boek 'Amerikaanse Prometheus' over Robert Oppenheimer. En de laatste is van Richard Feynman: 'Wat ik niet kan bouwen kan ik niet begrijpen.' Omdat dit in de wetenschap zowel een filosofische stap vooruit is als een technische poogden wij zowel de filosofische als de technische kant aan te pakken.

Het laatste dat ik wil zeggen voor ik overga naar de vragenronde, is dat het uitgebreide werk dat we gedaan hebben, en dat om naar ethische bezinning vraagt, dat vooruitstrevend is, zowel van die kant als van de technische kant, dat dit onderwerp breed besproken is in de wetenschappelijke kringen, in beleidskringen en op het hoogste federale overheidsniveau. Zelfs met deze mededeling zoals we in 2003 ook deden - dat werk was gefinancieerd door het Ministerie van Energie - dus het werk was op het niveau van het Witte Huis besproken, om te bepalen of het werk geheim moest worden gehouden of kon worden gepubliceerd. Zij kozen de kant van open publicatie, wat de juiste benadering is. We hebben het Witte Huis op de hoogte gebracht, leden van het parlement op de hoogte gebracht. We poogden de beleidskwesties aan te pakken tegelijk met de wetenschappelijke voortgang.

Daarmee wil ik u graag eerst uitnodigen om vragen te stellen. Ja, daar achterin.

Verslaggever: Kunt u in lekentermen uitleggen hoe belangrijk een doorbraak als deze is?

Craig Venter: Kunnen we uitleggen hoe belangrijk dit is? Ik weet niet of wij zouden moeten uitleggen hoe belangrijk het is. Het is belangrijk voor ons. Wellicht is het een gigantische filosofische verandering in hoe wij aankijken tegen het leven. Wij zien het eigenlijk als een babystapje, als je bekijkt dat het ons 15 jaar kostte om nu de mogelijkheid te hebben om het experiment te doen dat we 15 jaar geleden wilden doen om het leven op het meest basale niveau te begrijpen. Maar wij geloven daadwerkelijk dat dit een zeer krachtige set van tools zal zijn. En we zijn al op talloze terreinen begonnen deze tool te gebruiken.

Aan het instituut hebben we voortdurende financiering van het Nationale Gezondheidsinstituut in een programma met Novartis om deze nieuwe synthetische DNA-tools te proberen te gebruiken om misschien het nieuwe griepvaccin te maken dat je volgend jaar misschien krijgt. In plaats van weken of maanden tijd die het kost om ze te maken kan Dan's team ze nu in minder dan 24 uur maken. Dus als je ziet hoe lang het duurde om een H1N1 vaccin op de markt te brengen, denken wij dat wij dat proces behoorlijk kunnen inkorten. Op het gebied van vaccins richten Synthetic Genomics en het instituut een nieuw vaccinbedrijf op, omdat we denken dat deze tools vaccins kunnen beïnvloeden voor ziektes die tot nog toe onmogelijk te dateren zijn, dingen waar de virussen snel evolueren, zoals met het neushoornvirus. Zou het niet mooi zijn om iets te hebben dat een gewone verkoudheid echt tegenhoudt? Of nog belangrijker, HIV, waar het virus zich zo snel ontwikkelt dat de vaccinaties die vandaag gemaakt worden die evolutionaire veranderingen niet kunnen bijhouden.

Bij Synthetic Genomics hebben we ook gewerkt aan grote milieukwesties. Ik denk dat dit laatste olielek in de Golf ons daaraan helpt herinneren. CO2 kunnen we niet zien; we zijn afhankelijk van wetenschappelijke metingen, en we beginnen het effect te zien van het feit dat we er teveel van hebben. Maar nu kunnen we pre-CO2 zien drijven op wateren en de stranden van de Golf zien besmeuren. We moeten werken aan alternatieven voor olie. We hebben een programma bij Exxon Mobile waarmee we nieuwe algenstrengen proberen te ontwikkelen die op een doeltreffende manier CO2 kunnen opvangen uit de atmosfeer of uit geconcentreerde bronnen, en die nieuwe koolwaterstoffen maken die in hun raffinaderijen gebruikt kunnen worden om normale brandstof en diesel te maken uit CO2.

Dat zijn slechts enkele van de nieuwe benaderingen en richtingen die we inslaan.

(Applaus)