Laba diena. Aplink mus vyksta medicinos revoliucija, kuri mums padės nugalėti kai kurias labiausiai bijomų ligų, įskaitant vėžį. Ši revoliucija vadinama angiogeneze ir yra paremta mūsų kūno gebėjimu auginti kraujagysles.
Bet kodėl mums turėtų rūpėti kraujagyslės? Na, žmogaus kūnas yra beveik vien kraujagyslės. Apie 100 000 kilometrų kiekviename suaugusiame. Ištiesta tokia linija apsuktų žemę dukart. Smulkiausios kraujagyslės vadinamos kapiliarais. Jų savo kūnuose turime 19 milijardų. Jie yra mūsų gyvybės šaltinis, ir, kaip vėliau pamatysime, taip pat gali būti mirties priežastimi. Labai įdomi kraujagyslių savybė yra jų galimybė prisitaikyti prie bet kokios aplinkos, kurioje jie auga. Pavyzdžiui, kepenyse kaujagyslės suformuoja kanalus, kuriais išvalo kraują. Plaučiuose jie išsidėsto maišeliais, filtruojančiais orą. Tarp raumenų ląstelių jos susisuka, kad leistų raumenims susitraukti nestabdant kraujotakos. Tarp nervinių ląstelių jos išsidriekia kaip elektros linijos, išlaikančios nervus gyvus. Ir daugumą šios galybės kraujagyslių gauname dar tebebūdami įsčiose. Tai reiškia, kad suaugus kraujagyslės paprastai nebeauga, išskyrus kelias ypatingas priežastis. Moterims kraujagyslės auga kiekvieną mėnesį iš naujo nuklodamos gimdą. Nėštumo metu jos suformuoja placentą, jungiančią motiną ir vaiką. O susižeidus, kraujagyslės privalo užaugti po sušašėjusia oda kad išgydytų žaizdą. Štai taip tai atrodo. Šimtai kraujagyslių, visos augančios link žaizdos centro.
Taigi, mūsų kūnai geba reguliuoti kraujagyslių kiekį bet kuriuo metu. Ir tai daro naudodami sudėtingą ir grakščią sistemą, tikrinančią ir balansuojančią angiogenezės stimuliatorius ir slopintojus taip, kad mums staiga prireikus naujų kraujagyslių, kūnas galėtų paleisti stimuliatorius – proteinus, vadinamus angiogenetiniais faktoriais, veikiančiais kaip natūrali trąša ir stimuliuojančiais naujų kraujagyslių atsiradimą. Ir kuomet tos kraujagyslės tampa nebereikalingos, kūnas grąžina jų kiekį iki standartinio, naudodamas natūralius angiogenezės slopintojus. Būna situacijų, kai kraujagyslių skaičius yra mažesnis už standartinį, kai turime atsiauginti kraujagysles vien tik grįžimui į normalų lygį. Pavyzdžiui, susižeidus. Ir mūsų kūnas tai gali, bet tik iki to normalaus lygio, iki sveiko.
Tačiau dabar mes žinome, kad daugelio ligų atveju šioje sistemoje kyla nesklandumų, kuomet kūnas nebegali atsiauginti trūkstamų kraujagyslių arba nebesugeba augintis pakankamai papildomų reikiamoje vietoje reikalingu laiku. Tokiose situacijoje angiogenezė tampa nesubalansuota. O kuomet angiogenezė nėra pusiausvyroje, užpuola visa galybė ligų. Pavyzdžiui, nepakankama angiogenezė – kraujagyslių trūkumas – sukuria neužgyjančias žaizdas, širdies priepuolius, kojas be kraujotakos, mirtis nuo smūgių, nervų pažeidimus. Tuo tarpu perteklinė angiogenezė – pernelyg daug kraujagyslių – dažna ligų priežastis: vėžio, apakimo, artrito, nutukimo, Alzhaimerio ligos. Iš viso yra daugiau nei 70 labiausiai paplitusių ligų, kuriomis pasaulyje serga daugiau nei milijardas žmonių, ir nors visos šios ligos iš pirmo žvilgsnio atrodo skirtingos, bet iš tiesų kyla iš sutrikusios angiogenezės sistemos. Šis suvokimas mums leidžia pakeisti požiūrį į tai, kaip mes kovojame su šiomis ligomis, kontroliuodami angiogenezę.
Dabar aš kalbėsiu apie vėžį, nes angiogenezė gali lemti vystymąsi visų rūšių vėžio. Pradedame. Čia yra auglys - tamsi, pilka, grėsminga masė, tarpstanti smegenyse. Pro mikroskopą galite matyti šimtus rudų kraujagyslių – kapiliarus, kurie maitina vėžio ląsteles, sunešdami deguonį ir maisto medžiagas. Tačiau vėžys prasideda ne nuo to. Tiesą sakant, vėžys prasideda be kraujotakos visiškai. Vėžys prasideda kaip maži mikroskopiniai ląstelių lizdai, kurie geba išaugti vos iki vieno kubinio milimetro dydžio. Tai ne daugiau nei tušinuko viršūnėlė. Būdami tokie jie negali didėti, nes neturi kraujotakos, tad negali gauti nei deguonies, nei maisto.
Ir tiesą sakant, mes greičiausiai nuolatos formuojame tokius mažyčius vėžio gumulėlius savo kūnuose. Žmonių, mirusių automobilių avarijose, skrodimo tyrimai parodė, kad beveik 40 procentų moterų tarp 40-ies ir 50-ies metų turi mikroskopinių vėžio darinių savo krūtyse. Beveik 50 procentų vyrų tarp 50-ies ir 60-ies turi mažyčių prostatos vėžio darinių. Ir tiesą pasakius, visi mes pasiekę 60-uosius savo gyvenimo metus turėsime mažyčių vėžio darinių augančių mūsų skydliaukėse. Ir visgi be kraujotakos, dauguma šių vėžio darinių niekados netaps pavojingais. Dr. Judah Folkman, kuris buvo mano mokytojas ir angiogenezės pradininkas, vadino šiuos darinius „vėžiu be ligos“.
Tad kūno gebėjimas valdyti angiogenezės pusiausvyrą, kai šis veikia taisyklingai, apsaugo kraujagysles nuo vėžio maitinimo. Ir tai, pasirodo, yra vienas svarbiausių vidinių gynybos mechanizmų prieš vėžį. Tiesą sakant, sustabdžius angiogenezę ir visai neleidžiant kraujagyslėms pasiekti vėžio ląstelių, jokie augliai paprasčiausiai negalėtų užaugti. Tačiau, jei angiogenezė jau kartą įvyksta, vėžys gali augti eksponentiškai. Šiuo būdu vėžys dažniausiai ir virsta iš nekenksmingo mirtinu. Vėžio ląstelės mutuoja ir įgauna gebėjimą paleisti daugybę angiogenetinių stimuliantų – natūralių trąšų, sujaukiančių sveiką kraujagyslių kiekio balansą, leisdami vis daugiau jų pasiekti vėžį. O kuomet vis daugiau kraujagyslių ima pasiekti vėžį, šis ima didėti, apimdamas aplinkinius audinius. Ir tuomet tos pačios kraujagyslės, maitinančios auglius, leidžia vėžinėms ląstelėms patekti į kraujotaką metastazėmis. Ir deja, ši jau vėlyva vėžio stadija paprastai yra toji, kurią dabar gebame diagnozuoti, kai angiogenezė jau seniai įjungta, ir vėžys auga nežabojamu greičiu.
Tad, jeigu angiogenezės pusiausvyra yra lemiantis veiksnys, ar vėžys nekenksmingas ar žalingas, tuomet didžioji angiogenezės revoliucija yra naujas požiūris į vėžio gydymą, nutraukiant kraujotaką. Mes tai vadiname antiangiogenezine terapija, ir ji visiškai kitokia nei chemoterapija, nes tikslingai taikosi į kraujagysles, kurios maitina vėžį. Ir mes galime ją taikyti tiksliai, nes auglio kraujagyslės skiriasi nuo normalių, sveikų kraujagyslių, kurias matome kitose kūno vietose. Jos nenormalios, labai prastai susijungusios, ir būtent dėl to – ypač pažeidžiamos mūsų gydymo metodams. Kuomet mes vėžiu sergantiesiems taikome antiangiogenezės terapiją – čia, paveikslėlyje, eksperimentinį vaistą gliomai, smegenų vėžio tipui – galite matyti, kokie dideli pokyčiai nutinka, kai auglys marinamas badu. Štai moteris, serganti krūties vėžiu, gydyta antiangiogeneziniu vaistu Avastin, jau patvirtintu FDA. Galite matyti, kaip kraujotakos ratas aplink auglį dingsta po gydymo.
Jums kątik parodžiau du skirtingo tipo vėžio atvejus, kurie abu reagavo į antiangiogenezinę terapiją. Tad prieš keletą metų aš savęs paklausiau, „ar galime žengti dar žingsnį pirmyn, ir gydyti kitas vėžio rūšis, netgi kitoms rūšims“? Matote devynerių metų bokserį Mailo, turėjusį itin agresyvų auglį, vadinamą piktybine neurofibroma, augančia jam iš peties. Auglys prasismelkė į plaučius. Šuns veterinaras prognozavo vos 3 mėnesius gyvenimo. Mes sumaišėme antiangiogenezinių vaistų kokteilį, kurį būtų galima įmaišyti į jo šuns maistą. Taip pat padarėme antiangiogenezinio kremo tepti auglį iš išorės. Po kelių savaičių gydymo, sugebėjome pristabdyti šio vėžio augimą prailgindami Mailo gyvenimą šešis kartus palyginus su veterinaro prognoze, ir visą tą laiką nesiskundžiant gyvenimo kokybe.
Tęsdami bandymus gydėme daugiau nei 600 šunų. Maždaug 60 procentų atvejų pasiekėme teigiamą reakciją, prailgindami tų gyvūnų gyvenimą vietoje eutanazijos. Tad leiskite man parodyti jums keletą dar įdomesnių pavyzdžių. Čia 20-ies metų delfinė iš Floridos – burnoje ji turėjo sužeidimų, kurie per trejus metus virto piktybiniu plokščialąsteliniu vėžiu. Mes sumaišėme antiangiogenezinės pastos. Liepėme tepti ant vėžio tris kartus per savaitę. Per septynis mėnesius vėžys visiškai išnyko, ir biopsijos rezultatai vėžio neberodė.
Matote vėžį, augantį ant lūpos arkliui, vardu Ginesas. Tai itin mirtino tipo vėžys, vadinamas angiosarkoma. Jis jau išplito į arklio limfmazgius. Mes patepėme antiangiogenezinio odos kremo ant lūpos ir sumaišėme vidinio vartojimo kokteilį gydyti iš vidaus tuo pat metu, kaip ir iš išorės. Per šešis mėnesius jis visiškai pagijo. Čia matote po šešerių metų Ginesą su laimingu šeimininku.
Tai parodė, kad antiangiogenezinė terapija gali būti naudojama daugybei vėžio rūšių. Laimei, pirmieji gydymo kursai žmonėms, kaip ir šunims, jau tampa prieinami. Išleista 12 skirtingų vaistų, 11-ai skirtingų vėžio tipų. Tačiau svarbiausias klausimas yra: Kaip gerai šis metodas veikia realybėje? Štai matote pacientų išgyvenimo statistiką nuo aštuonių skirtingų vėžio rūšių. Linijos vaizduoja išgyvenimo laiką tuo metu, kai vieninteliai gydymo metodai buvo chemoterapija, chirurgija arba radiacija. Bet nuo 2004-ųjų, kai pirmą kartą imta taikyti antiangiogenezinę terapiją, na, galite matyti, nuo 70-ies iki 100 procentų pailgėjusią išgyvenimo trukmę metais pacientų su inkstų vėžiu, daugybinėmis mielomomis, gaubtinės ir tiesiosios žarnos bei virškinimo trakto stromos navikais. Tai įspūdinga. Tačiau kitų rūšių augliams ir vėžio rūšims pagerėjimai buvo tik vidutiniai.
Tad aš ėmiau savęs klausti, „Kodėl mums nepavyko geriau“? Ir atsakymas man dabar akivaizdus: mes gydome vėžį smarkiai vėluodami, kai šis jau giliai įsišaknijęs, dažnai išplitęs ar metastazavęsis. Ir kaip daktaras žinau, kad kuomet liga pereina į pažengusią stadiją, pasiekti išgijimą gali būti itin sunku, dažnai neįmanoma. Tad aš grįžau prie angionezės biologijos ir ėmiau mąstyti: „galbūt vėžio išgydymas turėtų būti angiogenezės išvengimas, vėžį sustabdant jo paties priemonėmis, kad šis niekados negalėtų tapti pavojingas“? Tai galėtų padėti sveikiems žmonėms, taip pat tiems, kurie jau nugalėjo vėžį kartą ar jau net du kartus ir dabar nori rasti būdą neleisti šiam sugrįžti. Norėdamas rasti būdą sustabdyti angiogenezę vėžiui, grįžau studijuoti vėžio priežasčių. Ir mano dėmesį prikaustė tai, kad mūsų dieta lemia nuo 30-ies iki 35-ių procentų išorės veiksnių lemtų vėžio atvejų.
Vadinasi, akivaizdus kelias yra ieškoti, ką galėtume iš savo dietos pašalinti. Bet aš nusprendžiau pasukti visiškai priešinga kryptimi ir pradėjau klausti: „Ką mes galėtumėme pridėti prie savo mitybos, kas natūraliai turi antiangiogenezinių savybių, kad galėtų paskatinti kūno gynybos sistemą ir išjungti tas kraujagysles, kurios maitina vėžį“? Kitaip tariant: „ar mes galime valgydami numarinti vėžį“? Atsakymas yra taip. Dabar jums parodysiu kaip. Mūsų paieškos mus nuvedė į turgų, ūkininkų ūkius ir prieskonių rinkėjus, mat atradome, kad motulė gamta nepagailėjo nemažai maisto, gėrimų ir žolelių, kupinų natūralių angiogenezės slopintojų.
Tad štai sukūrėme testavimo sistemą. Centre matote žiedą, iš kurio žvaigždiškai auga šimtai kraujagyslių. Šį darinį mes galime panaudoti išbandydami dietos poveikį maisto medžiagų kiekiais, kuriuos galime gauti valgydami. Leiskite man parodyti, kas nutinka, kuomet įlašiname raudonųjų vynuogių ekstrakto. Veiklioji jų medžiaga yra resveratrolis, taip pat randamas ir raudonąjame vyne. Jis slopina neįprastą angiogenezę 60-čia procentų. O čia – kas atsitinka, kai įpilame ekstrakto iš braškių. Jis netgi stipriau slopina angiogenezę. Ir sojų pupelių ekstraktas. O štai čia – augantis mūsų sąrašas antiangiogeneziškai veikiančio maisto ir gėrimų, kurių poveikį dar ketiname studijuoti išsamiau. Mes tikime, kad kiekviena maisto rūšis turi skirtingas galimybes, priklausančias nuo rūšių ir veislių. Mes norime jas visas išmatuoti, nes valgant braškes ar geriant arbatą, kodėl gi nepasirinkus tų produktų, kurie geriausiai padeda kūnui apsisaugoti nuo vėžio.
Pažvelkite, išbandėme keturias skirtingas arbatos rūšis. Visos dažnos ir paplitusios: Kiniška jazminų, japoniška Senča, bergamotės arbata ir mūsų specialiai sukurtas mišinys. Galite aiškiai matyti, kad arbatos priešvėžiškai veikia nevienodai, išdėliotos nuo silpniausiai veikiančios iki stipriausios. Bet ypač džiugina, kad kuomet mes sumaišome dvi silpnai veikiančias arbatas kartu, mišinys – nauja rūšis tampa stipriau veikiančia už bet kurią rūšį atskirai. Tai reiškia, kad atskiri sveiki produktai gali tapti dar stipresniu mišiniu.
Pateikiu jums daugiau duomenų iš mūsų bandymų. Šiuo metu aboratorijoje mes simuliuojame auglio angiogenezę, pavaizduotą juoda linija. Naudodami tą pačią sistemą galime išbandyti ir priešvėžinių vaistų veiksmingumą. Tad kuo trumpesnė linija, tuo mažiau angiogenezės – tuo geriau. Štai čia matote kai kuriuos įprastus vaistus, žmonių vartojamus sumažinti susirgimų vėžiu rizikai. Statinai, nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai ir kai kurie kiti, jie taip pat stabdo angiogenezę. O dabar matote maisto produktus išdėstytus šalia vaistų. Galite matyti, kad maistas aiškiai gali atstoti ir kai kuriais atvejais net pranokti specialiai pagamintus vaistus. Soja, petražolės, česnakas, vynuogės, uogos – grįžęs namo galiu išvirti kuo puikiausią patiekalą vien iš šių produktų. Tad įsivaizduokite, jei mes galėtumėme sukurti pirmąją pasaulyje reitingų skalę, kuria galėtumėme įvertinti maisto produktus pagal šių antiangiogenezines, priešvėžines savybes. Tiesą sakant, būtent tai mes šiuo metu ir darome.
Aš jums parodžiau daugybę laboratorinių bandymų duomenų, tačiau svarbiausias klausimas yra: ar turime įrodymų, kad žmonėms valgant tam tikrą maistą sumažėja angiogenezė (kraujotaka) vėžio ląstelėse? Geriausias pavyzdys, kurį žinau yra bandymas su 79.000-čiais vyrų, atliktas sekant jų mitybą 20 metų. Studija išsiaiškino, kad vyrai, vartoję virtus pomidorus 2-3 kartus per savaitę turėjo 50 procentų mažesnę riziką susirgti prostatos vėžiu. Taip, mes žinome, kad pomidorai yra geras likopeno šaltinis, o likopenas yra antiangiogeneziniškas. Tačiau itin įdomūs bandymo rezultatai, rodantys, kad iš vyrų, kurie vis dėlto susirgo prostatos vėžiu, mažiausiai vėžį maitinančių kraujagyslių turėjo tie, kurie su maistu vartojo daugiausiai pomidorų padažo. Tad šis tyrimas su žmonėmis yra pirmasis pavyzdys, kaip antiangiogenezinės medžiagos maiste, vartojamos kasdieniais kiekiais, gali daryti įtaką vėžiui. Todėl šiuo metu aš ir Dean Ornish, kartu su Kalifornijos bei Tufts universitetais studijuojame sveikos mitybos įtaką angiogenezės veiksniams žmogaus kraujotakoje.
Be abejo, informacija, kuria su jumis pasidalijau – svarbi ne tik vėžio tyrimams. Nes jeigu mes iš tiesų teisūs, turėtų keistis: vartotojų švietimas, maisto tiekimo paslaugos, požiūris į visuomenės sveikatą, netgi draudimo sutartys. Ir tiesą sakant, kai kurios draudimo įmonės jau pastebi mūsų žinių svarbą jų verslo rizikai. Pažvelkite į šią sveikatos draudimo įmonės reklamą Minesotoje. [valgykite daugiau vaisių ir daržovių šiandien, šviežių, šaldytų ar džiovintų] O daugumai žmonių visame pasaulyje, vėžio prevencija keičiant mitybą gali būti vienintelė prieinama išeitis. Ne kiekvienas išgali įsigyti brangius, aprobuotus vaistus nuo vėžio, tačiau kiekvienas gali patirti privalumus sveikos mitybos, pagrįstos vietiniais, neišsenkančiais antiangiogeneziškais produktais.
Kalbėjau jums apie maistą, taip pat kalbėjau apie vėžį, bet galiausiai turiu jums papasakoti apie dar vieną ligą – nutukimą. Mat pasirodo, kad riebalinis audinys yra itin priklausomas nuo angiogenezės. Ir lygiai kaip auglys, riebalinis audinys auga kartu su kraujagyslėmis. Tad klausimas: ar galime sumažinti riebalinį audinį nutraukdami jam kraujotaką? Viršutinė kreivė rodo genetiškai į nutukimą linkusios nuolatos ėdančios pelės svorį, iki kol ji tampa stora lyg pūkuotas teniso kamuoliukas. Apatinė kreivė rodo sveikos pelės svorį.
Jeigu nutukusiai pelei duosime angiogenezę stabdančių medžiagų, ji ims praradinėti nereikalingą svorį. Gydymą sustabdome – svoris atauga. Gydome iš naujo – pelė vėl praranda svorį. Gydymą sustabdome – praranda svorį. Ir tiesą sakant, šį svorio ciklą galime valdyti paprasčiausiai vien stabdydami angiogenezę. Tad ši priemonė, kurią naudojame vėžio prevencijai, gali taip pat būti taikoma gydyti nutukimą. Nes pati įdomiausia šių tyrimų išvada yra ta, kad negalime priversti šių nutukusių pelių prarasti daugiau svorio negu turi sverti sveika pelė. Kitais žodžiais, mes negalime sukurti pelės manekenės. (Juokas) Tai ir apibendrina angiogenezės svarbą reguliuojant įvairias pusiausvyras, siekiant išlaikyti sveiką kūną.
Albert Szent-Gyorgi kartą pasakė: „Atradimas susideda iš žiūrėjimo ten, kur jau visi žiūrėjo, ir minčių, kurios dar niekam nekilo“. Tikiuosi, kad jus įtikinau, jog tokias ligas, kaip vėžys, nutukimas, bei kai kurias kitas galima nugalėti taikantis į jų bendrą pirminę priežastį – angiogenezę. Manau, kad šiuo metu pasauliui reikia kovoti su šiuo visų bendru priešu. Ačiū.
June Cogen: Taigi, šie vaistai nėra dar plačiai, visuotinai taikomi gydyti vėžį šiuo metu. Ką galite rekomenduoti visiems tiems, kurie serga vėžiu? Ar rekomenduotumėte ieškoti jūsų būdo prieš vėžį daugumai sergančiųjų?
William Li: Na, jau yra antiangiogenezinių gydymo būdų, oficialiai patvirtintų FDA. Ir jei sergate vėžiu ar dirbate su sergančiu, galite patarti tokiam pacientui: turėtumėte pasiteirauti dėl tokių vaistų. Yra atlikta daug klinikinių tyrimų. Andrew fondas šiuo metu seka beveik 300 vaistus gaminančių įmonių progresą, ir daugiau negu 100 vaistų jau ketinama patiekti į rinką. Tad rinkitės jau išbandytus, kliniškai patvirtintus vaistus, tačiau be to, ką gali pasiūlyti daktaras, privalome pradėti klausti savęs, ką galime padaryti patys sau. Viena pagrindinių mano kalbėjimo temų ir yra tai, kad galime patys rūpintis tuo, kuo gydytojai mūsų negali aprūpinti, tai yra žiniomis ir valia maitintis vardan sveikatos. Ir jei motulė gamta mums pateikė teisingas užuominas, manome, kad ateityje mūsų valgis įgis keleriopai didesnę vertę. Nes tai, ką valgome, iš tiesų yra mūsų chemoterapija triskart per dieną.
JC: Taip. Ir tęsiant mintį, žmonėms, kurie neserga, tačiau yra padidintos rizikos grupėje, ar rekomenduotumėte naudoti profilaktines priemones, o galbūt tiesiog pakeisti dietą įtraukiant galybę pomidorų padažo?
WL: Na, žinote, egzistuoja daugybė epidemiologinių įrodymų. Ir manau, šiame informacijos amžiuje netenka ilgai ieškoti patikimų šaltinių, tokių kaip Pubmed, Nacionalinė medicinos biblioteka, kur galima rasti epidemiologines studijas apie vėžio rizikos sumažinimą, paremtą dieta, panašia į plačiai vartojamus medikamentus. Tikrai bet kas gali savarankiškai tuo pasidomėti.
You can share this video by copying this HTML to your clipboard and pasting into your blog or web page. This video will play with subtitles.
You either have JavaScript turned off or have an old version of the Adobe Flash Player. To view this rating widget you
need to get the latest Flash player.
If your browser allows only "trusted sites" to execute Javascript, you should add the "googleapis.com" domain to your whitelist to allow our Flash detection to work properly.
Got an idea, question, or debate inspired by this talk? Start a TED Conversation.
William Li pristato naują požiūrį į vėžio gydymą: angiogenezę, kai taikomasi į kraujagysles, maitinančias auglį. Svarbiausias - pirmasis (ir maloniausias) žingsnis: valgyti su vėžiu kovojantį maistą, gebantį nugalėti vėžį ten, kur jo stiprybės šaknys.
William Li heads the Angiogenesis Foundation, a nonprofit that is re-conceptualizing global disease fighting. Full bio »
Translated into Lithuanian by Paulius Briedis
Reviewed by Gintarė Mažeikaitė
Comments? Please email the translators above.
19:25 Posted: Jul 2007
Views 731,097 | Comments 125
18:49 Posted: Oct 2006
Views 467,547 | Comments 182
23:44 Posted: Feb 2010
Views 333,903 | Comments 154
Just follow the guidelines outlined under our Creative Commons license.
This comment will be attributed to . Not ? Sign Out.