Jay Bradner: Atvirojo kodo vėžio tyrimas

Aš persikėliau iš Čikagos į Bostoną prieš 10 metų, besidomėdamas vėžiu ir chemija. Tikriausiai žinote, kad chemija yra molekulių kūrimo mokslas arba, kaip man patinka, naujų vaistų nuo vėžio. Jūs taip pat tikriausiai žinote, kad mokslui ir medicinai Bostonas lyg saldainių parduotuvė: Kembridže negali pravažiuoti "Stop" ženklo, neatsitrenkęs į studentą; dirba baras, vadinamas "Mokslo stebuklu"; afišų lentos skelbia - "Laisva laboratorija".

Ir būtų teisinga sakyti, kad per tuos 10 metų mes stebėjome pačią mokslo revoliucijos pradžią genų medicinos srityje. Dabar mes žinome daugiau apie pacientus, ateinančius į mūsų kliniką, nei kada nors anksčiau. Ir galiausiai mes galime atsakyti į klausimą, kankinusį mus tiek daug metų: kodėl aš sergu vėžiu? Ši informacija yra taip pat gana sukrečianti. Jums tikriausiai žinoma, kad kol kas, pačioje šios revoliucijos aušroje, mes žinome, kad yra galbūt 40 000 unikalių mutacijų, veikiančių daugiau kaip 10 000 genų ir kad 500 šių genų, yra tikrieji proceso vairuotojai - vėžio sukėlėjai.

Tačiau palyginimui, mes turime apie tuziną tikslinių vaistų. Ir šis neatitikimas vėžio medicinoje iš tiesų skaudžiai smogė man, kai mano tėvui buvo diagnozuotas kasos vėžys. Mes nepervežėme jo į Bostoną. Mes neiššifravome jo genomo. Dešimtmečiais yra žinoma, kas sukelia šį piktybinį auglį. Tai trys baltymai - Ras, Myc ir p53. Tai sena informacija, mums žinoma nuo maždaug devinto dešimtmečio, tačiau nėra vaistų, kuriuos galėčiau išrašyti pacientams nuo šio ar daugelio kitų standžiųjų navikų, sukeltų šių trijų raitelių, valdančių apokalipsę - vėžį. Nėra vaistų nei nuo Ras, nei nuo Myc, nei nuo p53.

Ir jūs galite teisingai paklausti: kodėl taip yra? Ir štai labai nepatenkinantis, nors ir mokslinis, atsakymas - tai yra per sunku. Dėl kažkokių priežasčių šie trys baltymai pateko į mūsų srities leksikoną kaip "nepagydomas genomas"; tai tas pats, kas kompiuterį pavadinti neprogramuojamu, arba mėnulį nevaikščiojamu. Tai baisus profesinis terminas. Jis reiškia, kad mums nepavyksta tuose baltymuose nustatyti gličios kišenės, į kurią mes, kaip kokie molekuliniai šaltkalviai, galėtumėm įterpti aktyvią, mažą, organinę molekulę arba vaistus.

Tačiau dabar, kai aš mokiausi klinikinės medicinos, hematologijos ir onkologijos, ir kamieninių ląstelių transplantacijos, vietoj to mes turėjome JAV Maisto ir Vaistų Valdybos biurokratiniais tinklais keliaujančias chemines medžiagas - arseną, talidomidą ir cheminius junginius iš azoto iprito dujų. Ir tai yra dvidešimt pirmas amžius. Ir todėl, spėju, jūs pasakytumėt - nepatenkintas šių vaistų veikimu ir kokybe grįžau atgal į chemijos mokslus su idėja, kad galbūt mokydamiesi chemijos išradimų amato ir matydami jį kontekste šio drąsaus naujo pasaulio su atviru informacijos šaltiniu, masiniu šaltiniu, bendradarbiavimo tinklu, prieinamu mums akademinėje bendruomenėje mes galėtumėme daug greičiau suteikti stiprius ir tikslingus gydymus savo pacientams.

Taigi priimkite tai, kaip vykstantį procesą, o šiandien norėčiau jums papasakoti istoriją apie labai retą vėžio rūšį, vadinamą vidurinės linijos karcinoma, apie baltymą, vaistų nepasiekiamą baltymą, sukeliantį šį vėžį, vadinamą BRD4, ir apie molekulę, sukurtą mano laboratorijoje Dana Farber Vėžio institute, pavadintą JQ1, meiliai vadinamą Jun Qi chemiko, sukūrusio šią molekulę, garbei. BRD4 yra įdomus baltymas.

Jūs galite savęs paklausti, kaip vėžys, visokiausiais būdais bandydamas nužudyti mūsų pacientą, prisimena, kad jis yra vėžys? Kai ląstelės susuka savo genomą, kiekviena pasidalina į dvi ląsteles ir vėl jį išvynioja, kodėl jos nevirsta į akį, į kepenis, jei jos turi visus tam reikalingus genus? Jos prisimena, kad yra vėžys. Ir to priežastimi yra tai, kad vėžys, kaip ir kiekviena kūno ląstelė, padeda mažas molekulines žymes, mažus lipnius užrašų lapelius, kurie primena ląstelei: "Aš esu vėžys, aš turiu nesustodamas augti." Ir tie priminimo lapeliai yra susiję su šiuo ir kitais jo klasės baltymais, taip vadinamais bromodomeinais. Todėl mes išvystėme idėją, motyvuotą pagrindą manyti, kad galbūt, jei mes sukurtume molekulę, kuri neleistų priminimo lapeliui prikibti, įsiterpiant į tą mažą kišenę besisukančio baltymo pagrinde, tada galbūt mums pavyktų įtikinti vėžio ląsteles, būtent tas, priklausomas nuo BRD4 baltymo, kad jos nėra vėžys.

Ir taip mes pradėjome dirbti su šia užduotimi. Mes sudarėme junginių katalogus ir galiausiai sukūrėme šią ir panašias medžiagas, pavadintas JQ1. Nebūdami vaistų gamintoju, mes galėjome kai ką daryti, turėdami tam tikrą veiksmų laisvę, kurią aš gerbiu ir kurios farmacijos pramonė neturi. Mes tiesiog pradėjome siuntinėti tai mūsų draugams. Aš turiu maža laboratoriją. Mes galvojome tiesiog nusiųsti tai žmonėms ir pažiūrėti, kaip molekulė elgsis. Ir mes nusiuntėme tai į Oksfordą Anglijoje, kur grupė talentingų kristalografų pateikė šį vaizdą, padėjusį mums suprasti, kuo iš tiesų ši molekulė taip stipriai veikia šį baltymą. Tai yra tai, ką mes vadiname idealiu formos užpildymu arba ranka pirštinėje.

Taigi tai yra labai retas vėžys, nuo BRD4 priklausomas vėžys. Mes dirbome su medžiagos pavyzdžiais, surinktais jaunų patologų iš Brigham moterų ligoninės. Ir kai mes gydėme šias ląsteles su šia molekule, mes pastebėjome kai ką labai nepaprasto. Vėžio ląstelės - mažos, apvalios ir sparčiai besidauginančios- išaugino šias šakas ir pailgėjimus. Jos keitė formą. Faktiškai, vėžinė ląstelė užmiršo, kad ji buvo vėžinė, ir tapo normalia ląstele.

Tai mus labai pradžiugino. Kitas žingsnis buvo įterpti šias molekules į peles. Vienintelė problema - nebuvo pelės modelio šiam retam vėžiui. Ir tuo metu, kai mes vykdėme šį tyrimą, aš prižiūrėjau 29 metų amžiaus gaisrininką iš Konektikuto, kuris buvo prie pat gyvenimo pabaigos dėl šio nepagydomo vėžio. Šis nuo BRD4 priklausomas vėžys augo jo kairiame plautyje, todėl jis turėjo krūtinėje vamzdelį, išleidžiantį mažus gabalėlius atliekų. Kiekvieną slaugos pamainą mes išmesdavome šias medžiagas. Taigi mes kreipėmės į šį pacientą ir paklausėme, ar jis nebendradarbiautų su mumis. Ar mes negalėtumėme paimti šią brangią ir retą vėžinę medžiagą iš vamzdelio jo krūtinėje, nugabenti ją į kitą miesto pusę, įterpti ją į peles, pabandyti atlikti klinikinį bandymą ir parengti vaisto prototipą. Tiesa, būtų neįmanoma ir, teisingiau, nelegalu atlikti tai su žmonėmis. Ir jis mums leido. Lurie šeimos centre gyvūnų vaizdiniam tyrimui mano kolega Andrew Kung sėkmingai užaugino šį vėžį pelėse visai nepaliesdamas plastmasės.

Ir jūs matote šią pelės PET nuotrauką, kurią mes vadiname "gyvūnėlis PET". Vėžys auga kaip ši raudona didelė masė užpakalinėje šio gyvūno kojoje. Ir kai mes gydome jį su savo junginiu, ši priklausomybė nuo cukraus, šis greitas augimas pamažu sulėtėjo. Ir gyvūno dešinėje jūs matote, kad vėžys sureagavo. Mes jau užbaigėme klinikinius bandymus su keturiomis pelėmis - šios ligos modeliais. Ir kiekvieną kartą mes matome tą patį - pelės su vėžiu, gaunančios vaistą, gyvena, o tos, kurios negauna, nudvėsia.

Mes pradėjome domėtis, ką farmacinės įmonės dabar darytų? Jos, greičiausiai, tai laikytų paslaptyje, kol vaisto prototipo nepaverstų į aktyvią vaistinę medžiagą. O mes padarėme kaip tik priešingai. Mes išspausdinome straipsnį, aprašantį šį atradimą anksčiausioje prototipo stadijoje. Mes pateikėme pasauliui šios molekulės cheminę tapatybę, paprastai laikomą paslaptimi mūsų srityje. Mes tiksliai papasakojome žmonėms, kaip ją pagaminti. Mes davėme jiems savo elektroninio pašto adresą, pakišdami mintį, kad jei jie parašys mums, mes išsiųsime nemokamą molekulę. Iš esmės, mes pabandėme sukurti kiek įmanoma labiausiai konkurencingą aplinką savo laboratorijai. Ir tai, nelaimei, pavyko.

(Juokas)

Ir dabar, kai dalinomės šia molekule nuo praėjusių metų gruodžio su 40 laboratorijų Jungtinėse Amerikos Valstijose ir dar 30 Europoje - daugelis iš jų priklauso farmacinėms įmonėms, dabar siekiančioms patekti į šią erdvę, nusitaikyti į šį retą vėžį, kurį, laimei, dabar norima tyrinėti šioje pramonėje. Tačiau mokslinių tyrimų rezultatai, pasiekiantys mus iš visų šių laboratorijų apie šios molekulės panaudojimą, suteikė mums įžvalgų, kurių patys mes galėjome ir neturėti. Leukemijos ląstelės, gydytos su šiuo junginiu, virto į normalius baltuosius kraujo kūnelius. Pelės su mieloma, nepagydomu kaulų čiulpų susirgimu, sureagavo dramatiškai į gydymą šiuo vaistu. Jūs tikriausiai žinote, kad riebalai turi atmintį. Puiku, kad galiu tai pademonstruoti jums. Ir iš tikrųjų, ši molekulė neleidžia nutukimui, riebalų kamieninei ląstelei, prisiminti, kaip pagaminti riebalus, todėl pelėms, kurios šeriamos labai riebiu maistu, kaip ir mano tėvynainiai Čikagoje, riebalai nesikaupia ant kepenų, kas yra didžiulė medicininė problema.

Ko šis tyrimas išmokė mus, ne tik mano laboratoriją, bet ir mūsų institutą ir Harvardo Medicinos mokyklą apskritai, yra tai, kad akademinėje bendruomenėje turime unikalių resursų vaistų atradimams; kad mūsų centras moksliškai ištyrė, tikriausiai, daugiau vėžio molekulių, nei kuris kitas, niekada neatlikęs nė vieno tyrimo savarankiškai. Dėl visų priežasčių, kurias matote čia išvardintas, mes manome, kad akademiniai centrai turi puikią galimybę dalyvauti ankstyviausioje, konceptualiai painioje ir kūrybingoje prototipinių vaistų atradimo stadijoje.

Taigi kas toliau? Mes turime šią molekulę, bet tai dar ne piliulė. Jos negalima išgerti. Mums reikia tai sutvarkyti, kad galėtumėme pateikti ją savo pacientams. Ir kiekvienas laboratorijoje, ypatingai po bendravimo su pacientais, jaučiasi turį pateikti vaistą, šios molekulės pagrindu. Būtent čia aš turiu pasakyti, kad mes galėtumėme pasinaudoti jūsų pagalba ir įžvalgomis, jūsų dalyvavimu bendradarbiaujant. Priešingai nei farmacinė įmonė, mes neturime gamybinės linijos, į kurią galėtumėme įvesti šias molekules. Mes neturime pardavimų ir rinkodaros komandos, kuri galėtų pasakyti mums, kaip pateikti šį vaistą kitų atžvilgiu. Ką mes tikrai turime, tai akademinio centro lankstumą dirbti su kompetentingais, motyvuotais, entuziastingais, tikiuosi, gerai finansuojamais žmonėmis, pateikiant šias molekules klinikai, tuo pačiu išsaugant mūsų gebėjimą dalintis vaistų prototipu su visu pasauliu.

Ši molekulė greitai paliks mūsų suolus ir pateks į mažą startinę bendrovę, vadinamą Tensha Therapeutics. Iš tikrųjų tai yra ketvirta iš šių molekulių, išleistų iš mūsų nedidelės vaistų išradimo linijos, (dvi iš kurių - žymus vaistas nuo odos limfomos, geriamas mielomos gydymo preparatas) kuri pasieks paskutinę stadiją sulig pirmu klinikiniu bandymu šių metų liepą. Mums tai - esminė ir jaudinanti riba. Aš norėčiau palikti jus tik su dviem idėjomis. Pirma, jei kas nors yra unikalaus šiame tyrime, tai yra mažiau mokslas nei strategija - tai buvo mums socialiniu eksperimentu, atskleidžiančiu, kas atsitiktų, jei mes būtume atviri ir sąžiningi ankstyviausioje cheminių tyrimų atradimų stadijoje, kiek tik galima.

Ši raidžių ir skaičių, simbolių ir skliaustų seka, kuri, mano manymu, gali būti išsiuntinėta ar išplatinta per Twitter po visą pasaulį, yra mūsų medicininio junginio cheminė tapatybė. Informacija, kurios mums labiausiai reikia iš farmacijos įmonių, yra informacija, kaip šie ankstyvi prototipiniai vaistai gali veikti. Tačiau ši informacija beveik visada yra paslaptis. Taigi mes iš tiesų siekiame perimti iš nuostabaus pasisekimo kompiuterinio mokslo pramonėje du principus: atvirojo kodo ir dalijimusi užduotimis su grupe žmonių, siekiant greitai, atsakingai paspartinti tikslinių terapijų pateikimą pacientams, sergantiems vėžiu.

Verslo modelis įtraukia jus visus. Šis tyrimas yra finansuojamas visuomenės. Jis finansuojamas fondų. Ir vienas dalykas, kurio aš išmokau Bostone, yra tai, kad jūs, žmonės, dėl gydimo nuo vėžio padarysite viską ... ir man tai patinka. Jūs važinėjate per visą valstiją. Jūs vaikštot aukštyn žemyn upe. (Juokas) Aš iš tiesų nemačiau niekur tokios unikalios paramos vėžio tyrimams. Taigi aš noriu padėkoti jums už jūsų dalyvavimą, jūsų bendradarbiavimą ir, visų labiausiai, už jūsų pasitikėjimą mūsų idėjomis.

(Plojimai)