Paul Ewald si chiede: si possono addomesticare i germi?

Vorrei che mi seguiste dal canale di scolo giù fin nella fogna perché vorrei parlarvi della diarrea. In particolare vorrei parlarvi del modo di funzionare della diarrea. Quando i biologi evoluzionisti parlano di progetto parlano naturalmente del progetto della selezione naturale. E ora vengo al titolo del colloquio, "Usare l'Evoluzione per Progettare Organismi Patogeni Intelligentemente" e ho anche un sottotitolo furbo e non lo faccio per scherzare penso veramente che questo sottotitolo spieghi come qualcuno come me, che vorrebbe diventare un Darwin, come uno guardi al proprio ruolo entrando nel mondo delle scienze della salute e della medicina. Non è un campo amichevole per un biologo evoluzionista. Si vede un enorme potenziale, e molta gente che difende il suo campo, e sono molto resistenti all' introduzione di nuove idee.

Così, tutto il mio discorso oggi affronterà due questioni generali. la prima è: perché alcuni organismi sono così pericolosi? L'altra è una domanda correlata: come facciamo a tenere sotto controllo questa situazione una volta risposto alla prima domanda. Come possiamo rendere gli organismi dannosi meno aggressivi? Parlerò per cominciare degli organismi che inducono la diarrea. E l'attenzione, parlando di diarrea, così come quando parlo di altri organismi, che provocano malattie infettive acute, è parlarne dal punto di vista dei germi. Dalla loro visuale. In particolare pensare dell'idea fondamentale che è più logica nella tremenda variabilità di pericolosità degli organismi patogeni. Quell'idea è che, dal punto di vista dei germi, gli organismi causa dei mali devono passare da un ospite all'altro, e spesso contano sul benessere dell'ospite per potersi trasferire a un altro ospite.

Ma non sempre. Qualche volta ci sono dei patogeni che non hanno bisogno della mobilità dell'ospite per muoversi In questo caso la teoria dell'evoluzione dice che la selezione naturale favorirà l'organismo più aggressivo, più predatore. La selezione naturale favorirà gli organismi che più facilmente causano danni. Se invece la trasmissione ad un altro ospite richiede mobilità, allora ci aspettiamo che i vincitori della competizione saranno gli organismi meno aggressivi. Se il patogeno non necessita che l'ospite sia sano e attivo e la selezione favorisce quei patogeni che approfittano di questi ospiti, i vincitori nella competizione sono quelli che sfruttano gli ospiti per il loro successo riproduttivo. Ma se l'ospite ha bisogno di essere mobile per trasmettere il patogeno allora quelli più benigni avranno la meglio.

Comincerò ad applicare queste idee al caso della diarrea. Gli organismi della diarrea si trasmettono principalmente in tre modi. Possono essere trasmessi con un contatto personale, dalla persona al cibo alla persona quando qualcuno mangia cibo contaminato. O possono essere trasmessi attraverso l'acqua. Quando vengono trasmessi con l'acqua differentemente dai primi due modi di trasmissione, questi patogeni non hanno bisogno di un ospite sano per la trasmissione. Uno può essere malato a letto e infettare decine, anche centinaia di altri individui. Per illustrarlo, questo diagramma evidenzia che se c'è un malato a letto, qualcuno porterà fuori il materiale contaminato. Il materiale contaminato sarà lavato e l'acqua potrebbe migrare nelle sorgenti di acqua potabile. La gente avrà accesso ai luoghi ove c'è acqua contaminata, la porterà in famiglia, o la berrà direttamente sul luogo. Il punto principale è che una persona che non può muoversi può ancora infettare molti altri individui.

La teoria ci dice che quando gli organismi della diarrea sono trasportati dall'acqua ci aspettiamo che siano più aggressivi e più dannosi. E queste idee possono essere testate. Un modo di provarle è quello di guardare tutti i batteri della diarrea, e vedere se quelli che sono per lo più trasportati dall'acqua sono più dannosi. E la risposta è si, lo sono. Ora, ho aggiunto i nomi solo per i fanatici dei batteri, ma il punto principale è che -- (risata) qui ce ne sono molti, posso dire -- il punto principale è che quei dati mostrano un'associazione forte e chiara tra la probabilità che un organismo sia trasmesso dall'acqua e la sua pericolosità, la loro fatalità per infezioni non curate. Questo suggerisce che siamo sulla strada giusta. Suggerisce anche che dobbiamo interrogarci su ulteriori questioni.

Ricordiamoci la seconda domanda fatta all'inizio come possiamo sfruttare questa informazione per far evolvere i microrganismi in modo che diventino meno aggressivi? Quanto detto suggerisce che se si potesse bloccare la trasmissione attraverso l'acqua si potrebbero portare gli organismi patogeni dalla destra alla sinistra del grafico Ma non ci dice in quanto tempo. Voglio dire, se fossero necessari migliaia di anni, allora sarebbe inutile per il controllo di questi patogeni. Ma se succedesse in pochi anni sarebbe un modo importante per controllare alcuni dei problemi che non siamo riusciti a controllare. In altre parole suggerisce che potremmo addomesticare questi organismi. Potremmo farli evolvere affinché non siano più così dannosi per noi.

Mentre stavo pensando a queste cose mi sono concentrato su questo organismo che è il tipo ElTor del vibrione del colera. Questa è la specie responsabile del colera. La ragione per la quale credo che questo sia un ottimo organismo per questa ricerca è che sappiamo perché è così dannoso. E' pericoloso perché produce una tossina e quella tossina é rilasciata quando il batterio entra nell'intestino. Provoca il passaggio di fluido dalle cellule che ricoprono l'intestino nel lumen, la camera interna dell'intestino, e quindi il fluido se ne va dove può, cioè fuori dall'altra parte. E così scarica migliaia di altri diversi competitori che diversamente renderebbero la vita difficile al vibrione

Quel che succede quindi è che produce molte tossine. Dopo qualche giorno di infezione finite con l'avere -- la materia fecale non è poi così disgustosa come potremmo immaginare. Sembra dell'acqua sporca. Se prendete una goccia di quell'acqua potrete trovare un milione di organismi della diarrea. Se l'organismo produce molte tossine, ne potete trovare 10 milioni o 100 milioni. Se non ha prodotto molte tossine ne troverete un numero minore. Il compito è di capire come fare evolvere un organismo del genere verso una forma più lieve bloccando la trasmissione attraverso l'acqua, permettendo all'organismo di diffondersi solo per contatto personale. o attraverso il cibo. In entrambi i casi, perché si trasmetta, la gente dev'essere mobile e sana.

Posso pensare ad esperimenti possibili. Potremmo prendere molti ceppi di quest'organismo -- alcuni che producono molte tossine altri che ne producono poche -- e diffonderli in differenti paesi. Paesi che hanno fonti d'acqua pulite, cosicché non ci sarà diffusione attraverso l'acqua, ci si aspetta che gli organismi evolvano in forme lievi. Altri paesi ove i germi si trasmettono con l'acqua, e gli organismi evolveranno verso un alto livello di pericolosità, vero? C'è un piccolo problema etico in questo esperimento. Speravo di sentire qualche rumore. Questo mi preoccupa un po'.

(risata)

La risata mi fa sentire meglio. Questo problema etico è un vero problema. Per accentuare il problema, questo è ciò a cui stiamo pensando. Qui c'è una ragazza che è quasi morta. E' stata reidratata, è migliorata, dopo qualche giorno era diventata un'altra, Non vogliamo fare un esperimento del genere. E' interessante che questa cosa successe nel 1991. Nel 1991 questo organismo del colera arrivò a lima in Peru, e nel giro di un paio di mesi si diffuse nelle regioni vicine. Io non so come successe, e io non c'entravo, ve lo assicuro. Non credo che qualcuno lo sappia, ma non ero contrario, una volta accaduto, a vedere se la previsione che faremmo, che ho fatto prima, si avverasse. L'organismo divenne più mite in posti come il Cile, che ha tra le sorgenti d'acqua meglio protette in America Latina? E si è sviluppato in forma più dannosa in Ecuador, i cui pozzi sono tra i meno protetti. E il Perù è una via di mezzo.

Con finanziamenti dalla Fondazione Bozack-Kruger, ho potuto avere molti ceppi da queste diverse nazioni e abbiamo misurato la produzione di tossine in laboratorio. Abbiamo scoperto che in Cile -- entro 2 mesi dall'invasione del Perù i batteri entravano in Cile. Quando si guarda a quei ceppi, all'estremo sinistro di questo grafico, c'è una grande variazione nella produzione di tossine. Ciascun punto viene da una persona differente. Una variazione ampia su cui la selezione può agire. Ma il punto interessante è, se si guarda agli anni '90, in pochi anni l'organismo diventò meno aggressivo. Produceva meno tossine. Per darvi un'idea di quanto importante questo fosse, nel 1995 ci fu un solo caso di colera in media, riportato dal Cile ogni due anni.

Quindi sotto controllo. Lo stesso che in America, riguardo al colera endemico. E noi non crediamo che qui ci sia questo problema. Neanche loro -- in Cile il problema era risolto. ma prima di mostrare troppa confidenza è meglio guardare ad altri paesi, ed assicurarsi che quest'organismo non evolva sempre verso forme meno severe. In Perù non lo fece. E in Ecuador -- ricordatevi che questo è il paese dove esiste il maggior rischio di contagio attraverso l'acqua -- sembrò diventare più pericoloso. In tutti i casi c'è molta variabilità, ma qualcosa a proposito dell'ambiente in cui viviamo, penso che la sola spiegazione reale sia il grado di trasmissione attraverso l'acqua ha favorito le forme pericolose in un luogo, e quelle meno in un altro.

Molto incoraggiante. suggerisce che qualcosa che vorremmo comunque fare se avessimo abbastanza soldi, ci potrebbe dare un vantaggio ulteriore. Farebbe evolvere questi organismi in forme meno maligne, e che anche se la gente ne fosse infettata, lo sarebbe con ceppi meno virulenti. Non provocherebbero malattie gravi. Ma c'è un altro aspetto interessante: se si potesse controllare la virulenza, l'evoluzione della pericolosità, potremmo controllare anche la resistenza antibiotica. L'idea è molto semplice. Se c'è un organismo pericoloso, gran parte della gente mostrerà i sintomi, e molta gente prenderà antibiotici. Si creerà molta pressione a favore della resistenza agli antibiotici, un aumento della virulenza porta a un aumento della resistenza agli antibiotici. E una volta che c'è resistenza, gli antibiotici non riescono più ad eliminare i ceppi pericolosi. Ciò porta ad un aumento della virulenza.

Un circolo vizioso. L'obiettivo è di invertirlo. Se si potesse creare una virulenza minore pulendo l'approvvigionamento d'acqua si otterrebbe una riduzione evoluzionistica della resistenza agli antibiotici. Torniamo agli stessi paesi e guardiamo. Il Cile ha evitato il problema della resistenza antibiotica? L'Ecuador ha di fatto visto il problema prender piede? Se guardiamo ai primi anni '90 vediamo ancora un sacco di variabilità. In questo caso sull'asse Y vediamo il livello di sensibilità agli antibiotici. E non ne parlerò. Abbiamo una gran variazione di efficacia antibiotica in Cile, Perù e Ecuador e nessuna tendenza negli anni. Ma se guardiamo alla fine degli anni '90, solo mezza decade dopo, vediamo che in Ecuador cominciarono ad avere un problema di resistenza. L'efficacia degli antibiotici decresceva. mentre in Cile l'efficacia degli antibiotici era alta.

Sembra che in Cile abbiano evitato due mali. Avevano i batteri meno pericolosi, e nessuna resistenza antibiotica. Queste idee dovrebbero essere applicate dappertutto. Finché si riesce a capire perché certi organismi diventano aggressivi. Vi voglio fare ancora un esempio, perché abbiamo parlato un po' di malaria. L'esempio di cui voglio parlare, l'idea che voglio trattare, cosa possiamo fare per far evolvere la malaria verso una minore aggressività? La malaria è trasmessa dalle zanzare, e se avete la malaria e vi sentite male, le zanzare troveranno ancora più facile pungervi.

E si può mostrare, guardando i dati pubblicati, che le malattie dotate di portatori sono più gravi di quelle che non lo sono. Credo ci sia un esempio veramente affascinante di cosa si possa fare sperimentalmente per dimostrarlo. Nel caso della trasmissione attraverso l'acqua, dovremmo pulire i serbatoi d'acqua, e vedere se quegli organismi diventano meno nocivi. Nel caso della malaria dobbiamo usare case a prova di zanzara. La logica qui è un po' più sottile. Se si proteggono le case dalle zanzare, quando la gente è malata sta a letto, o negli ospedali sono in letti d'ospedale, e le zanzare non possono raggiungerli.

Quindi se la zanzara è del tipo pericoloso in una casa protetta non avrà possibilità di propagare. Gli unici patogeni che possono propagare sono quelli che infettano gente che sta così bene da camminare all'aperto ed essere morsi. Quindi se poteste eliminare le zanzare dalle case potreste fare evolvere queste malattie in una forma più lieve. E' stato fatto un esperimento veramente bello che suggerisce che dovremmo andare avanti a farlo. L'esperimento fu fatto nell' Alabama del nord. Per mettere le cose in prospettiva c'è una stella tra i centri di importanza intellettuale negli Stati Uniti, là a Louisville, Kentucky. E questo esperimento veramente interessante fu fatto circa 200 miglia più a sud, nell'Alabama del Nord, dalla Tennessee Valley Authority. Sbarrarono il fiume Tennessee. Fermarono l'acqua per produrre potenza idroelettrica, necessitavano di elettricità. E quando avete acqua stagnante, avete anche le zanzare. Alla fine degli anni '30, 10 anni dopo aver costruito le dighe, scoprirono la malaria nel nord dell'Alabama. Tra un terzo e la metà dei locali avevano contratto la malaria.

Questo vi mostra le posizione di alcune di queste dighe. La Tennessee Valley Authority sembrava non avere la soluzione. Non c'era DDT, né clorochina, cosa potevano fare? Decisero di schermare dalle zanzare tutte le case dell'Alabama del Nord. Lo fecero, divisero l'Alabama del Nord in 11 zone, e entro 3 anni, a circa 100 dollari per casa, misero protezioni antizanzara in ogni casa. E questi sono i dati. Ciascuna riga rappresenta una di queste 11 zone. Gli asterischi indicano quando le protezioni contro le zanzare furono terminate. Potete vedere che solo le protezioni contro le zanzare, nient'altro, permisero di sradicare la malaria. Questo è stato pubblicato nel 1949 nel principale libro di testo sulla malaria, Malariology di Mark F. Boyd. Ma quasi tutti gli esperti di malaria non lo conoscono. E' importante, perché ci dice che se la densità delle punture è abbastanza bassa si può sradicare la malaria schermando le case dalle zanzare.

Suggerirei di far ciò anche altrove. Per esempio nella zona malarica dell'Africa subsahariana. Nei luoghi a frequenza di punture molto alta, come in Nigeria, sicuramente non si può sradicarla. ma lì è dove si dovrebbe favorire una minore virulenza. Secondo me è un esperimento da fare. e se conferma le previsioni sarebbe uno strumento molto potente. Molto più potente degli strumenti attuali. La maggior parte delle cose che stiamo facendo oggi è basarsi su cose come gli antimalarici. Nonostante sia una buona cosa rendere disponibili gli antimalarici in quantità e a prezzi sostenibili, sappiamo che dove sono molto disponibili si aumenta la resistenza agli stessi. Quindi è una soluzione di breve periodo. Questa è una soluzione di lungo periodo.

Quel che suggerisco è di far lavorare l'evoluzione per noi nella direzione nella quale vogliamo che lavori. piuttosto che contrastare l'evoluzione che crea problemi che frustrano gli sforzi fatti per controllare il patogeno per esempio con gli antimalarici. In questa tavola voglio enfatizzare che ho solo parlato di due esempi. Come ho detto prima questa logica si applica a tutti i casi di malattie infettive, è inevitabile. Perché quando parliamo di malattie infettive abbiamo a che fare con sistemi viventi Abbiamo a che fare con sistemi viventi, sistemi che evolvono, quindi qualsiasi cosa facciate a questi sistemi evolveranno in un modo o nell'altro. Tutto quel che voglio dire è che dobbiamo scoprire come evolvono in modo da calibrare i nostri interventi per ottenere il massimo effetto rispetto all'investimento, in modo da far evolvere questi organismi nella direzione desiderata.

non ho tempo per parlare di queste cose ma ho voluto elencarle per comunicarvi che ci sono soluzioni per controllare l'evoluzione della pericolosità di alcuni dei patogeni con cui dobbiamo confrontarci. Questo si collega con molte altre idee di cui abbiamo parlato. Per esempio oggi abbiamo discusso di come ridurre la trasmissione sessuale dell'HIV? L'enfasi è nel capire che conseguenze avrà. Si ridurrà se alteriamo l'economia di una zona? Potrebbe abbassarsi se interveniamo in modo da incoraggiare la gente ad essere più fedele al loro compagno, e così via.

ma la cosa importante è scoprire come abbassarla perché se l'abbassiamo avrà un'influenza sull'evoluzione del virus. I dati lo confermano: che il virus evolverà nella direzione d'essere meno aggressivo, e quindi questo aumenterà l'efficacia dei nostri sforzi. L'altra cosa che veramente mi piace in queste idee, oltre al fatto d'aver introdotto una nuova dimensione nello studio del controllo della malattia, è che spesso i tipi di interventi che uno vuole, che indica che si facciano, sono gli stessi interventi che la gente vorrebbe comunque. Ma la gente non deve giustificarne i costi.

Questo è quanto sto sostenendo. Se sappiamo che otteniamo altri vantaggi dal purificare l'acqua, possiamo sostenere, aumentiamo gli sforzi nel controllare quell'aspetto così che possiamo risolvere il problema, anche se, se guardiamo alla frequenza delle infezioni, vi verrebbe da dire che non si può risolvere il problema solo purificando le fonti d'acqua. Comunque finisco qui e vi ringrazio molto.

(Applausi)