Jay Bradner: Ricerca open-source sul cancro

Mi sono trasferito a Boston 10 anni fa, da Chicago, con un interesse per il cancro e la chimica. Forse sapete che la chimica è la scienza del creare molecole -- o per i miei gusti, nuovi farmaci contro il cancro. Forse sapete anche che, per la scienza e la medicina, Boston è il paese dei balocchi. Non potete saltare uno stop a Cambridge senza investire uno specializzando. Il bar si chiama: "il Miracolo della Scienza". I tabelloni recitano: "Spazio disponibile per laboratorio".

E' giusto dire che, in questi 10 anni, abbiamo vissuto solo l'inizio di una rivoluzione scientifica -- quella della medicina genomica. Ora sappiamo molte più cose sui pazienti che entrano nella nostra clinica. Siamo in grado, finalmente, di rispondere al quesito che è stato pressante per così tanti anni: perché ho il cancro? Questa informazione è sbalorditiva. Forse sapete che, finora, in quella che è solo l'alba di questa rivoluzione, ci sono forse 40.000 mutazioni specifiche che influiscono su più di 10.000 geni e che 500 di questi geni sono autentiche cause del cancro.

Eppure abbiamo solamente una dozzina di farmaci a disposizione. Questa carenza della medicina contro il cancro mi colpì profondamente quando a mio padre fu diagnosticato un cancro al pancreas. Non lo abbiamo portato a Boston. Non abbiamo analizzato il suo genoma. Si conoscono da decenni le cause di questo tumore maligno. Sono tre proteine -- Ras, MIC e P53. Queste sono vecchie informazioni che abbiamo sin dagli anni '80, tuttavia non esiste ancora una cura che io possa prescrivere a un paziente con questo o un altro dei numerosi tumori solidi causati da questi tre cavalieri dell'apocalisse che è il cancro. Non c'è alcun farmaco per il Ras, il MIC e il P53.

Potreste giustamente chiedervi: perché? E la risposta altamente insoddisfacente, però scientifica, è che è troppo difficile. Per qualsiasi ragione, queste tre proteine sono state classificate nel nostro campo come il genoma "undruggable" (incurabile) -- che è come dire, il computer senza accesso a internet o la luna senza astronauti. E' un termine orribile nel gergo medico. Però ciò significa che non siamo in grado di identificare uno spazio in queste proteine, in cui inserire, come fabbri molecolari, una piccola e attiva molecola organica che è il farmaco.

Mentre facevo un training in medicina clinica, ematologia, oncologia e trapianti di cellule staminali, ciò che invece avevamo a disposizione, superando la rete di regolamentazione dell'FDA (Agenzia per gli Alimenti e i Medicinali), erano queste sostanze: arsenico, talidomide e un derivato chimico delle mostarde azotate. E siamo nel 21° secolo. Insoddisfatto quindi dalle prestazioni e dalla qualità di questi farmaci, sono tornato alla facoltà di chimica con l'idea che forse imparando come viene fatta la ricerca farmaceutica e avvicinandoci ad essa nel contesto innovativo dell'open-source, del crowd-source (sviluppo collaborativo), della rete collaborativa a cui abbiamo accesso all'interno dell'accademia, potremo più velocemente sviluppare potenti terapie specifiche per i nostri pazienti.

Per favore, considerate questo come un lavoro in corso, vorrei però raccontarvi oggi la storia di un cancro molto raro chiamato carcinoma della linea mediana, della proteina bersaglio, la proteina "undruggable" che causa questo cancro, chiamata BRD4, e di una molecola, sviluppata nel mio laboratorio all'istituto sul cancro Dana Farber, chiamata JQ1, in segno di affetto per Jun Qi, il chimico che ha sintetizzato questa molecola. La BRD4 è una proteina interessante.

Forse vi chiederete: con tutte le cose che il cancro tenta di fare per uccidere il nostro paziente, come si ricorda di essere un cancro? Quando dispiega il suo genoma e lo ritrae nuovamente quando si divide in due cellule, perché non si trasforma in un occhio o in un fegato, avendo tutti i geni necessari per farlo? Si ricorda di essere cancro. La ragione è che il cancro, come tutte le cellule del corpo, piazza piccoli segnalibri molecolari, simili alle etichette adesive post-it, che ricordano alla cellula: "Sono un cancro, devo continuare a crescere." E questi post-it coinvolgono questa e altre proteine della sua classe -- le cosiddette bromo domain. Abbiamo quindi sviluppato questa ipotesi: se avessimo fatto una molecola in grado di prevenire l'attaccamento dei segnalibri, entrando nella piccola tasca alla base di questa proteina girevole, avremmo allora potuto convincere le cellule cancerogene, sicuramente quelle dipendenti da questa proteina BRD4, di non essere un cancro.

Abbiamo quindi iniziato a lavorare sul problema. Abbiamo sviluppato librerie di composti e siamo infine arrivati a questa e simili sostanze chiamate JQ1. Non essendo una casa farmaceutica possiamo fare diverse cose, abbiamo una certa flessibilità che l'industria farmaceutica non ha. Abbiamo iniziato a spedirla via mail ai nostri amici. Ho un laboratorio piccolo. Abbiamo pensato di spedirla ad altre persone per vedere come si comporta. E l'abbiamo spedita in Inghilterra, a Oxford, dove un gruppo di talentuosi cristallografi ha generato questa immagine che ci ha aiutato a capire esattamente perché questa molecola è così efficace sulla proteina bersaglio. E' ciò che noi chiamiamo un accoppiamento perfetto, come una mano in un guanto.

Ora, questo è un tumore molto raro, questo cancro legato al BRD4. Abbiamo quindi iniziato a lavorare con campioni di materiale ottenuti da giovani patologi all'ospedale Brigham Women. Trattando queste cellule con la nostra molecola, abbiamo scoperto qualcosa di veramente sorprendente. Le cellule tumorali, piccole, rotonde e in rapida divisione, hanno sviluppato braccia ed estensioni. Stavano cambiando forma. In effetti, la cellula tumorale si stava dimenticando di essere cancerogena e stava diventando una normale cellula.

Questo ci ha entusiasmati molto. Il passo successivo sarebbe stato mettere questa molecola nei topi. L'unico problema era che non esisteva alcun modello di cavie per questo tumore raro. Nel periodo in cui stavamo facendo questa ricerca, avevo in cura un pompiere 29enne del Connecticut che era vicino alla fine della propria vita con questo cancro incurabile. Questo tumore dipendente dal BRD4 si stava espandendo nel suo polmone sinistro ed era presente un tubo di drenaggio da cui fuoriuscivano piccoli frammenti. Avremmo buttato via questo materiale a ogni cambio delle infermiere. Così ci siamo avvicinati a questo paziente chiedendo se volesse collaborare con noi. Possiamo prendere questo raro e prezioso materiale cancerogeno dal tubo di drenaggio, trasportarlo dall'altra parte della città, metterlo nelle cavie e provare a fare un trial clinico e una stadiazione con un farmaco sperimentale? Sarebbe stato impossibile e giustamente illegale farlo sugli esseri umani. E lui ci obbligò. Al centro Lurie Family per l'imaging sugli animali, un mio collega, Andrew Kung, ha sviluppato con successo questo cancro sui topi senza mai toccare alcun materiale da laboratorio.

Qui si può vedere la PET (Tomografia a Emissione di Positroni) di un topo. Il cancro si sta sviluppando sotto forma di questa enorme massa rossa nell'arto posteriore dell'animale. Quando lo trattiamo col nostro composto, questa aggiunta allo zucchero, quella rapida crescita recede. Sull'animale a destra potete vedere che il cancro stava reagendo. Abbiamo ad oggi completato gli studi clinici in quattro modelli di cavie per questa malattia. E ogni volta, osserviamo la stessa cosa. I topi con questo cancro che ottengono il farmaco vivono, mentre gli altri muoiono rapidamente.

Abbiamo così iniziato a chiederci: cosa farebbe una casa farmaceutica a questo punto? Beh, probabilmente lo terrebbe segreto fino a che non riuscisse a trasformare questo prototipo in un principio attivo farmaceutico. E così noi abbiamo fatto esattamente il contrario. Abbiamo fatto una pubblicazione che descrive questa scoperta al suo primissimo stadio di sviluppo. Abbiamo dato al mondo l'identità chimica di questa molecola, tipicamente un segreto nella nostra disciplina. Abbiamo detto alle persone esattamente come farlo. Abbiamo dato loro il nostro indirizzo e-mail, suggerendo che, se ci avessero scritto, avremmo inviato loro una molecola gratis. In pratica abbiamo cercato di creare l'ambiente più competitivo possibile per il nostro laboratorio. E questo è stato, purtroppo, un successo.

(Risate)

Perché ora, da quando abbiamo condiviso questa molecola, solo dal dicembre dello scorso anno, con 40 laboratori negli Stati Uniti e altri 30 in Europa -- molte aziende farmaceutiche cercano ora di entrare in questo spazio, di indirizzarsi verso questo tipo di tumore raro che, per fortuna, ora è un attraente oggetto di studio in quell'industria. Ma la scienza che sta tornando da tutti questi laboratori circa l'uso di questa molecola ci ha fornito indicazioni che non avremmo potuto ottenere da soli. Le cellule leucemiche trattate con questo composto si trasformano in normali globuli bianchi. I topi affetti da mieloma multiplo, un tumore maligno incurabile del midollo osseo, rispondono in modo sorprendente al trattamento con questo farmaco. Forse sapete che il grasso ha memoria. Bello essere in grado di dimostrarlo per voi. E infatti, questa molecola impedisce a queste cellule staminali adipose di ricordare come produrre grasso al punto che i topi, con una dieta ricca di grassi, come la gente della mia città natale, Chicago, non sviluppano il fegato grasso che è un grave problema medico.

Ciò che questa ricerca ci ha insegnato -- non solo al mio laboratorio, ma al nostro istituto, e più in generale alla Harvard Medical School -- è che abbiamo risorse uniche nel mondo accademico per la ricerca farmaceutica -- che il nostro centro testando le molecole del cancro in modo forse più scientifico di ogni altro, non ne ha mai creata una per conto suo. Per tutte le ragioni che vedete qui elencate, riteniamo che ci sia una grande opportunità per i centri accademici di partecipare allo stadio iniziale di questa concettualmente intrigante e creativa disciplina della ricerca farmaceutica.

Quindi, qual è il passo successivo? Abbiamo questa molecola, ma non è ancora una pillola. Non è disponibile per via orale. Abbiamo bisogno di sistemarla, in modo da poterla offrire ai nostri pazienti. E tutti nel laboratorio, soprattutto dopo l'interazione con questi pazienti, si sentono obbligati a fornire un farmaco sulla base di questa molecola. Qui devo dire che potremo usare il vostro aiuto e le vostre idee, la vostra collaborazione. Contrariamente a una compagnia farmaceutica, non abbiamo una pipeline in cui depositare queste molecole. Non abbiamo un gruppo di venditori e di operatori di marketing che può dirci come posizionare questo farmaco contro un altro. Ciò che abbiamo è la flessibilità di un centro accademico per lavorare con persone competenti, motivate, entusiaste e, si spera, gruppi di ricerca ben finanziati per portare avanti queste molecole in ambito clinico, pur conservando la nostra capacità di condividere il prototipo con il mondo intero.

Questa molecola lascerà presto il nostro laboratorio ed andrà in una piccola compagnia di nome Tensha Therapeutics. E veramente questa è la quarta delle molecole che in un certo senso verrà promossa nel nostro processo di scoperta dei farmaci, due delle quali -- un farmaco topico per il linfoma della pelle, una sostanza orale per il trattamento del mieloma multiplo -- sarà presto disponibile per il primo studio clinico a luglio di quest'anno. Per noi, una tappa importante ed emozionante. Voglio lasciarvi con solo due idee. La prima è che se c'è qualcosa di unico in questa ricerca, è più la strategia che la scienza -- perché questo per noi è stato un esperimento sociale, un esperimento di ciò che sarebbe accaduto se fossimo stati il più aperti e onesti possibile in questa prima fase della ricerca.

Questa stringa di lettere, numeri, simboli e parentesi, che suppongo possa essere spedita via SMS, o via Twitter in tutto il mondo, è l'identità chimica del nostro composto. E' l'informazione di cui abbiamo più bisogno dalle compagnie farmaceutiche, le informazioni su come questi prototipi potrebbero funzionare. Tuttavia queste informazioni sono in gran parte un segreto. Così noi vogliamo veramente ricavare dai successi incredibili dell'industria informatica due principi: i principi di open-source e crowd-sourcing per accelerare in modo veloce e responsabile la diffusione di terapie mirate ai pazienti col cancro.

Ora il modello di business coinvolge tutti voi. Questa ricerca è finanziata dal pubblico. E' finanziata da fondazioni. E una cosa che ho imparato a Boston è che voi fareste qualsiasi cosa contro il cancro -- e lo apprezzo molto. Attraversate in bicicletta lo stato. Organizzate marce lungo il fiume. (Risate) Non ho veramente mai visto da nessun'altra parte questo supporto incredibile alla ricerca sul cancro. Io voglio ringraziarvi per la vostra partecipazione, la vostra collaborazione e soprattutto per la vostra fiducia nelle nostre idee.

(Applausi)