David Agus: Una nuova strategia nella guerra contro il cancro

Sono un oncologo, e uscendo dal mio ufficio passo davanti alla farmacia dell'ospedale, 3 o 4 anni fa, e questa era la copertina di Fortune che appariva in vetrina.

Insomma, un oncologo vede una cosa del genere e si scoraggia. Ma poi comincia a leggere l'articolo di Cliff, che è sopravvissuto al cancro, ed è stato salvato da una sperimentazione clinica. I suoi genitori lo hanno portato fuori New York per una terapia sperimentale contro quello che all'epoca era detto 'morbo di Hodgkin', che gli ha salvato la vita. L'articolo contiene sorprendenti considerazioni. E il nocciolo dell'articolo è che siamo diventati riduzionisti nella nostra visione della biologia, nella nostra visione del cancro. Negli ultimi 50 anni ci siamo concentrati sulla cura del singolo gene, sullo studio del cancro, ma non su come controllarlo.

Ecco, questo è un grafico stupefacente, da tenere a mente ogni giorno, nel nostro campo: certo, ci dicono, abbiamo fatto notevoli progressi contro le malattie cardiovascolari, ma guardate la colonna del cancro. Il tasso di mortalità per tumori non è cambiato negli ultimi 50 anni. Abbiamo ottenuto piccoli successi nella leucemia mieloide cronica, dove c'è un farmaco che porta al 100% della remissione. Ma in generale non si è progrediti nella guerra contro il cancro.

Quello di cui voglio parlarvi oggi è il perché, secondo me, ci troviamo in questa situazione e, abbandonando le certezze del mio campo d'azione abituale, dove penso che stiamo andando, e il nuovo approccio che speriamo di proporre nella cura dei tumori. Perché questo è sbagliato.

Dunque, prima di tutto: cos'è il cancro? Se si ha una massa o un valore anomalo nel sangue, si va dal medico. Ci infilano un ago. Oggi le diagnosi si fanno seguendo degli schemi. L'apparenza è normale? Oppure anomala?

È come se il patologo osservasse questa bottiglia: questa è una cellula normale, questa è cancerogena. È questo lo stato dell'arte nella diagnosi del cancro. Nessun test molecolare. Nessuno sequenziamento dei geni, del quale si è parlato ieri. Nessuna ricercata analisi dei cromosomi. Questo è il metodo più all'avanguardia usato oggi.

Come oncologo, so bene di non poter curare un tumore avanzato. Per questo, credo molto nell'importanza di riconoscerlo in tempo. L'unico modo per combattere il cancro è prenderlo in tempo. Siamo in grado di prevenire la maggior parte dei tumori. La presentazione di prima alludeva a prevenire le malattie cardiache. Potremmo fare lo stesso col cancro. Ho co-fondato una società, la Navigenics. Qui, basta un campione di saliva per rilevare fra i 35 e i 40 marcatori genetici per malattia, la cui insorgenza può in molti casi essere ritardata. Una volta che si identifica quel che si ha, si può iniziare a lavorare alla prevenzione. Perché quando si ha un tumore in fase avanzata, non c'è molto da fare al giorno d'oggi, secondo le statistiche.

Bene, il cancro è una malattia dell'età avanzata. Come mai? Perché l'evoluzione non bada a noi dopo che abbiamo avuto figli. Ci protegge durante gli anni fertili e poi, dopo i 35/45 anni, smette di farlo, perché abbiamo avuto la nostra progenie. Se ci facciamo caso, è molto, estremamente raro il cancro nei bambini: sono solo poche migliaia di casi all'anno. Più l'età avanza, invece, più diventa frequente.

Perché il cancro è così difficile da curare? Perché è eterogeneo, e questo è il substrato perfetto perché un cancro si evolva. Comincia selezionando le cellule cattive, aggressive, nella fase che chiamiamo selezione clonale. Ma se cominciamo a capire che il cancro non è solo un difetto molecolare, ma qualcosa di più, arriveremo anche ad avere nuovi modi per curarlo.

Uno dei problemi principali riguardanti il cancro è che ora lo descriviamo con vari aggettivi e sintomi. 'Sono stanco, gonfio, mi fa male', ecc.. Poi abbiamo delle descrizioni anatomiche. Si fa la TAC. Si trova una massa di 3 cm nel fegato. Poi ci sono le descrizioni basate sulle parti del corpo. 'È nel fegato, nel seno, nella prostata'. Tutto qui. Il nostro vocabolario per descrivere il cancro è quindi molto povero. Praticamente solo i sintomi, le manifestazioni della malattia.

La cosa entusiasmante è che, negli ultimi 2 o 3 anni, il governo statunitense ha speso $ 400 milioni, ai quali è stato aggiunto un altro miliardo, in un progetto chiamato 'Atlante genomico del cancro'. L'idea è quella di sequenziare tutti i geni del cancro, e creare un nuovo lessico per descriverlo. A metà '800, in Francia, hanno cominciato a denominare il cancro secondo le parti del corpo. In più di 150 anni nulla è cambiato. È del tutto arcaico dire 'alla prostata', 'al seno', 'al muscolo'. Non ha senso, se ci pensate.

Oggi abbiamo la tecnologia che ci serve per cambiare le cose nel giro dei prossimi anni. Non si andrà più in una clinica per i tumori al seno, ma in una per l'HER2 amplificato, o in una per l'EGFR attivato. E si agirà solo su alcune delle lesioni patogene che avranno contribuito a causare il tumore. Speriamo quindi di passare dall'arte della medicina alla scienza della medicina, e di poter agire come già si fa sulle malattie infettive, ovvero osservare un dato organismo, un dato batterio e poter dire che un dato antibiotico funziona perché quel batterio reagisce ad esso. Se si contrae l'H1N1, si prende del Tamiflu, si riduce significativamente la gravità dei sintomi e si evitano molte manifestazioni della malattia. Come mai? Perché sappiamo di cosa si tratta, come curarlo, anche se non si possono fare vaccini negli USA, ma è un'altra storia.

L'Atlante genomico del cancro sarà pubblicato a breve. Quello del tumore al cervello è il primo pubblicato. Il mese prossimo, avremo quello del cancro alle ovaie, seguito da quello del tumore ai polmoni entro pochi mesi. Importante è anche il campo della proteomica, di cui vi dirò, che credo rappresenterà il prossimo livello nella comprensione e classificazione delle malattie. Ma, attenzione, non sto incoraggiando la genomica o la proteomica, per fare il riduzionista. Lo faccio per identificare ciò contro cui stiamo combattendo. E qui è il caso di fare una distinzione importante.

Nell'attuale sanità statunitense spendiamo il più delle risorse per il trattamento delle malattie -- soprattutto negli ultimi due anni di vita delle persone, ma poco o niente per identificare ciò contro cui lottiamo. Se invece si partisse proprio da qui, dall'identificazione, si potrebbe lavorare molto, molto meglio. Se poi riuscissimo a fare un passo avanti e prevenire la malattia, potremmo lavorare di gran lunga meglio su questa strada. E questa è la direzione da prendere e da perseguire.

Ecco, questo è il sito del National Cancer Institute. E vi dico che è tutto sbagliato. Il sito dice che il cancro è una malattia genetica. Dice, vedete, che se c'è una mutazione individuale, poi una seconda, e una terza, si arriva al cancro. Ma ecco quel che vedo io, come oncologo: questa non è una malattia genetica. Qui vedete un fegato con un tumore al colon al suo interno, e al microscopio si vede un linfonodo che è stato invaso dal cancro. La TAC mostra che il tumore è situato nel fegato. Ma il cancro è dato dall'interazione di una cellula, la cui crescita non è più controllata dall'ambiente in cui si trova. Non è qualcosa di astratto, è data dall'interazione con l'ambiente. È quello che chiamiamo un sistema.

Il mio obiettivo, in quanto oncologo, non è capire il cancro. E credo sia stato questo il problema cruciale degli ultimi 50 anni, che ci si è sforzati soltanto di cercare di capirlo. L'obiettivo è invece riuscire a controllarlo. E questo traccia un diverso schema, una strategia per tutti noi molto diversa.

Al convegno dell'American Association of Cancer Research, una delle più grandi conferenze di oncologia, con 20.000 presenti, e sono intervenuto e ho detto: "Abbiamo sbagliato. Tutti abbiamo sbagliato, me compreso, a concentrarci su un campo ristretto, in modo riduzionista. Dobbiamo fare un passo indietro". E, credeteci o no, dalla platea sono arrivati dei fischi. La platea si è turbata, ma solo così possiamo andare avanti.

Qualche anno fa, ho avuto la fortuna di incontrare Danny Hillis. In realtà siamo stati presentati, nessuno teneva a conoscere l’altro. Dicevo: "voglio davvero conoscere un informatico della Disney?" E lui si chiedeva se davvero volesse conoscere l'ennesimo medico. Ma ci hanno convinti e ci siamo conosciuti. E questo ha rivoluzionato il mio modo di lavorare. Abbiamo progettato e lavorato alla creazione di un modello -- e molte delle idee sono venute da Danny e dal suo team -- di tumore all'interno del corpo in quanto sistema complesso. E vi mostrerò alcuni dati che possono veramente fare la differenza, e offrirci un nuovo modo di affrontare il problema.

Il punto è, quando si osservano queste variabili e questi dati, che bisogna capire gli input. Se misurassi la temperatura a un paziente nell'arco di 30 giorni, e volessi conoscere la temperatura media rilevata, e risultasse che è 37 °C, penserei che va bene. Ma, se in uno di questi giorni, la temperatura arrivasse a 39 °C per sei ore, e il paziente prendesse del Tylenol e la situazione migliorasse, la cosa mi sfuggirebbe completamente. Uno dei più grandi problemi in medicina è che io, voi, noi tutti, andiamo dal dottore una volta all'anno. Abbiamo pochi dati discreti, ma non una visione continua.

Si parlava di un dispositivo che misura i parametri in tempo reale. Io lo uso da due mesi e mezzo. È un apparecchio incredibile, non perché mi dice quante calorie brucio al giorno, ma perché mi dice cosa faccio ora per ora. Non mi ero mai reso conto di stare seduto tre ore alla scrivania, senza mai muovermi. E molti dei monitoraggi sui dati che abbiamo come input sono molto diversi rispetto al modo in cui li interpretiamo di solito, perché non li interpretiamo in modo dinamico.

Dunque, se pensiamo al cancro come ad un sistema, abbiamo un input, un output e uno stato intermedio. Gli stati sono eventi in relazione di equivalenza. E nel paziente oncologico gli input sono l'ambiente in cui vive, la dieta, la cura, le mutazioni genetiche. Gli output sono i sintomi. Fa male? Il tumore cresce? Ci sentiamo gonfi, ecc...? La maggior parte di questo stato è nascosta. Ciò che facciamo nel nostro campo è cambiare l'input, somministrando massicce dosi di chemioterapia. E poi vediamo se l'output è migliorato, il dolore è diminuito, ecc...

Il problema è che non si tratta di un unico sistema, ma di sistemi multipli su multiple scale. È un sistema di sistemi. E se si vogliono osservare dei sistemi emergenti si può cominciare dall'osservazione di un neurone: un neurone al microscopio appare quasi elegante, con questi tentacoli che sporgono qui e lì, ma quando lo si associa ad altri in un sistema complesso, e si vede che comincia a formare un cervello, e che quel cervello può creare intelligenza... Come ogni cosa nel corpo, così un tumore si forma come un sistema complesso. La cattiva notizia è che questi sistemi robusti – e 'robusti' è una parola-chiave – sono molto difficili da capire nel dettaglio. La buona notizia è però che sono manipolabili. Si può tentare di controllarli, pur senza capirne appieno ogni singolo componente.

Uno studio fondamentale sul cancro è uscito in febbraio sul New England Journal of Medicine. Riguarda donne in pre-menopausa affette da tumore al seno, ovvero il peggior tipo di tumore al seno. Dopo aver fatto la chemioterapia, le hanno randomizzate: a metà di loro è stato somministrato un placebo, all'altra metà dell'acido zoledronico, che ricostruisce le ossa, e si usa per trattare l'osteoporosi ed è stato somministrato due volte l'anno. Hanno notato, nelle 1.800 donne alle quali era stato dato il farmaco per le ossa, una riduzione del 35% delle recidive del tumore. Recidive ridotte da un farmaco che nemmeno tocca il tumore. L'idea è: cambiando il terreno, il seme non cresce così bene. Cambiando il sistema, si otterrebbero notevoli risultati.

Nessuno ha mai dimostrato -- e potrà scioccarvi -- nessuno ha mai dimostrato che la maggior parte delle chemioterapie tocchino davvero la cellula cancerogena. Non è mai stato dimostrato. Si fa un gran lavoro sui tessuti in vitro, dove, dando un certo farmaco, otteniamo un dato effetto sulla cellula, ma le quantità di farmaco in queste colture non si avvicinano minimamente a quelle del corpo.

Se a una donna con tumore al seno do un farmaco chiamato Taxol ogni 3 settimane – la procedura standard – nel 40% dei casi il cancro metastatico risponde ottimamente a quel farmaco. E la risposta è una riduzione del 50%. E notate che non è nemmeno un ordine di grandezza, ma questa è un'altra faccenda. Se il cancro si rimanifesta, e do lo stesso farmaco ogni settimana, un altro 30% risponderà positivamente. Quindi si rimanifesta, e somministro ancora lo stesso farmaco per infusione continua per 96 ore. E il 20 o 30% risponderà ancora positivamente. Non mi dite che la procedura funziona allo stesso modo nei tre casi. Non è così. Non abbiamo idea del meccanismo che sta alla base. L'idea è che la chemioterapia possa interrompere quel sistema complesso, proprio come il farmaco per l'osteoporosi riduce le recidive del cancro: la chemioterapia potrebbe funzionare proprio allo stesso modo. L'aspetto inatteso dell'esperimento è che ha anche ridotto del 30% l'insorgenza di tumori primari.

Il problema è quindi che i nostri sistemi sono in continuo cambiamento. Sono dinamici. Guardate, questa è una slide spaventosa, da non sottovalutare, che analizza l'obesità nel mondo. Mi spiace se non leggete i numeri, sono molto piccoli. Ma se guardate qui, il colore rosso più scuro... Indica che più del 75% della popolazione di questi paesi è obesa. Guardate i colori diversi un decennio fa, due decenni fa. I nostri sistemi sono quindi radicalmente diversi rispetto ad allora. E le malattie che abbiamo oggi, che riflettono il percorso fatto dal nostro sistema negli ultimi decenni, cambieranno radicalmente nel corso del prossimo decennio, proprio come è successo finora.

Questa bellissima immagine mostra in soli 40 gigabyte l'intero proteoma. Questa è una goccia di sangue fatta passare attraverso un magnete superconduttore, e abbiamo ottenuto la risoluzione necessaria per cominciare a vedere le proteine nel corpo. Possiamo cominciare a vedere il sistema. Ogni puntino rosso è una delle proteine identificate. Questi magneti sono così potenti che ci permettono di vedere differenze di un singolo neutrone. Questo è quello che stiamo facendo con Danny Hillis e un gruppo chiamato Applied Proteomics. Iniziamo a distinguere le singole differenze di neutroni, e a osservare quel sistema come mai prima d'ora. Invece di una visione riduzionista, facciamo un passo indietro.

Queste sono le TAC di una donna di 46 anni, affetta da tumore ai polmoni recidivante al cervello, ai polmoni, al fegato. Prendeva il Carboplatin Taxol, il Carboplatin Taxotere, il Gemcitabene, e il Navelbine. Prendeva ogni farmaco, ma il tumore continuava a crescere. Aveva tre figli al di sotto dei 12 anni, e questa è la sua TAC, cioè, una sezione trasversale del suo corpo. Vedete il cuore nel mezzo, e sulla sinistra un grosso tumore in espansione che, non trattato, l’avrebbe uccisa in poche settimane. Poi prende una certa pillola che agisce su un certo meccanismo, e, di nuovo, non so se il meccanismo era nel sistema o nel tumore; ma questa funziona e un mese dopo, puff, il tumore è sparito. Sei mesi dopo era ancora del tutto assente. Poi il tumore torna e la donna muore tre anni dopo. Ma ha guadagnato ben tre anni grazie a un farmaco usato principalmente per curare l'acne. E questo è quanto.

Il fatto è che la sperimentazione è stata fatta, vi abbiamo preso parte e, nella sua fase cruciale, lo studio pilota (quello che chiamiamo 'fase III') ci siamo rifiutati di usare un placebo. Voi vorreste che un vostro caro prendesse un placebo se avesse un tumore avanzato e solo poche settimane di vita? Ovviamente no. Dunque, niente placebo per loro. e il 10% dei pazienti ha avuto la stessa incredibile reazione, e il farmaco è stato quindi sottoposto all'FDA, che però si è chiesta, senza il confronto col placebo, come si potesse essere sicuri dei suoi benefici. La mattina che l'FDA doveva discuterne, apparse questo editoriale sul Wall Street Journal: "L'FDA ai pazienti: crepate pure" [risate] E, pensate un po', il farmaco è stato approvato.

La cosa incredibile è che un'altra azienda ha condotto una sperimentazione classica, con metà placebo e metà farmaco. E abbiamo scoperto una cosa importante. Interessante è che si è svolto in Sud America e in Canada, dove è “più etico somministrare del placebo”. Per avere l'autorizzazione hanno dovuto somministrarlo anche negli USA, quindi credo che 3 pazienti statunitensi abbiano preso parte all'esperimento. Lo hanno fatto e hanno scoperto che il 70% dei pazienti che non rispondeva alle cure ha vissuto di più e meglio di quelli che avevano preso il placebo. Ciò ha messo in discussione tutto ciò che sapevamo sul cancro, ovvero che non serve una risposta al farmaco. Non occorre rimpicciolire il tumore. Se lo rallentiamo, otteniamo maggiori benefici in termini di sopravvivenza e benessere del paziente, che riducendolo.

Il problema è che, se guardo la tua TAC e noto una massa di 2 cm nel tuo fegato, e, dopo tre mesi, la massa misura 3 cm... Mi chiedo: il farmaco ha funzionato? E come faccio a saperlo? Sarebbe diventato di 10 cm, o sto dando un farmaco che ha un costo elevato non dà benefici? È un problema fondamentale. Ed è qui che le nuove tecnologie ci possono aiutare.

L'obiettivo è ovviamente andare dal proprio medico, ovvero prevenire malattia, certo. Cioè evitare che queste cose accadano. Questo sarebbe economicamente conveniente, Sarebbe certo la circostanza migliore. Ma nel caso sfortunato che si sviluppi la malattia, si potrà andare dal medico e, con una goccia di sangue, cominceremo a sapere come curare la malattia. Ci stiamo avvicinando a questo grazie alla proteomica, cioè, ancora una volta, osservando il sistema, avendo una veduta d'insieme.

Il problema di queste tecnologie è che, se si osservano le proteine nel corpo, c'è una differenza di 11 ordini di grandezza fra le proteine più e quelle meno abbondanti. E nessuna tecnologia al mondo li copre tutti. Perciò, molto di ciò che facciamo con Danny Hillis e con altri è importare principi di ingegneria e creare i software necessari. Iniziamo così a osservare i vari componenti in tutto il loro spettro.

Prima si è parlato di interdisciplinarietà, di collaborazione. E credo che una delle cose entusiasmanti che sta accadendo è che si stanno unendo a noi persone provenienti da altri campi. Ieri il National Cancer Institute ha annunciato un nuovo programma chiamato 'Scienze fisiche e oncologia', che vede coinvolti anche fisici e matematici mai avvicinatisi al campo prima d'ora. Io e Danny abbiamo ricevuto $ 16 milioni, lo hanno annunciato ieri, per affrontare il problema. Un approccio nuovo, che invece di massicce dosi di chemioterapia usa meccanismi differenti, per implementare una tecnologia che ci dia una veduta d'insieme di cosa accade nel corpo.

Ora, due secondi sul funzionamento di queste tecnologie, perché credo sia importante capirlo. Ogni proteina del corpo ha una propria carica; se si iniettano in una macchina, un magnete le fa girare e alla fine c'è un rilevatore. Il tempo necessario per colpirlo dipende dalla massa e dalla carica della proteina. Con tecniche così precise, se il magnete è abbastanza grande e la risoluzione abbastanza alta, si possono davvero individuare tutte le proteine del corpo e iniziare a comprendere il sistema.

Quindi io, oncologo, invece di una cartella medica spessa così, avrò un flusso di dati come questo, gigabyte di dati derivati da quella goccia di sangue. Dati elettronici su ogni aspetto della malattia. E l'obiettivo è che ogni visita al paziente porti nuove scoperte e ci faccia progredire, invece di fare visite su visite senza imparare nulla di nuovo.

In conclusione, dobbiamo allontanarci dal riduzionismo e iniziare a pensare in modo radicalmente diverso. Lo chiedo a tutti voi, pensate diversamente. Proponete nuove idee a me o a chiunque nel mio campo, perché negli ultimi 59 anni nulla è cambiato, mentre serve un approccio totalmente diverso.

Quando Andy Grove si è dimesso da presidente della Intel -- e lui è stato uno dei miei mentori, un tipo tosto -- quando si è dimesso, ha affermato: "Non c'è una tecnologia che vincerà. La stessa tecnologia vincerà". E sono fermamente convinto che in medicina, specie in oncologia, ci sarà bisogno di una vasta piattaforma di tecnologie che ci permettano di fare passi in avanti e, speriamo, aiutare i pazienti a breve.

Grazie infinite.