Danny Hillis: Capire il cancro con la proteomica.

Ammetto di essere un po' nervoso perché sto per dire delle cose radicali su come dovremmo rivedere le nostre opinioni sul cancro ad un pubblico tra cui ci saranno molti che ne sanno molto più di me sul cancro. Però vi dirò anche che non sono poi così nervoso quanto dovrei perché sono abbastanza convinto di avere ragione. (risate) E che in effetti sarà così che tratteremo il cancro in futuro. Per parlare del cancro, devo proprio -- vediamo questa diapositiva. Innanzitutto, cercherò di darvi una prospettiva diversa della genomica. Vorrei metterla nella prospettiva del quadro generale di tutti gli altri fatti che stanno avvenendo e poi parlarvi di una cosa di cui non si sente molto parlare, che è la proteomica. Dopo avere spiegato queste cose, saremo pronti per capire quello che reputo un approccio diverso al trattamento dei tumori.

Dunque iniziamo con la genomica. E' l'argomento del momento. E' il campo in cui stiamo imparando di più E' la grande frontiera. Ma ha i suoi limiti. Ed in particolare, avrete probabilmente tutti sentito l'analogia che equipara il genoma ad una mappa del corpo. Se solo fosse vero, sarebbe fantastico ma non lo è. E' come una lista delle parti del corpo Non dice come le cose sono collegate, quale sia la causa di cosa, e così via. Quindi se posso fare una analogia, è come capire la differenza tra un buon ristorante con una cucina sana e un ristorante scadente, avendo a disposizione la sola lista degli ingredienti della loro dispensa. Come entrare in un ristorante francese, guardarsi intorno e accorgersi che usano solo margarina e niente burro, al che potreste dire "Ah, ecco cos'è che non va. So io come farli diventare più salutari" E probabilmente ci sono casi particolari di questo tipo. Potreste certamente distinguere tra un ristorante cinese e uno francese in base a quello che hanno in dispensa. Dunque la lista di ingredienti in effetti vi da delle indicazioni e a volte vi dice se qualcosa non va. Se hanno grandi quantità di sale potreste desumere che usano troppo sale, o qualcosa del genere. Ma è limitativo, perché per sapere davvero se un ristorante ha una cucina sana, dovete assaggiarne il cibo, dovete sapere che cosa succede in cucina, vi serve conoscere il risultato di tutti quegli ingredienti.

E se prendiamo una persona e ne analizziamo il genoma, è la stessa cosa. La parte di genoma che possiamo leggere è la lista degli ingredienti. E in effetti, a volte troviamo ingredienti cattivi. La fibrosi cistica è un esempio di malattia dove basta un ingrediente cattivo a scatenare la malattia, e siamo in grado di stabilire una corrispondenza diretta tra ingredienti e malattia. Ma in genere c'è davvero bisogno di sapere cosa accade in cucina, perché il più delle volte i malati in precedenza erano sani -- ed hanno lo stesso genoma. Quindi il genoma in effetti vi dice molto di più sulla predisposizione alla malattia. Quello che potete stabilire è la differenza tra un Asiatico ed un Europeo basandovi sulla lista dei loro ingredienti. Ma il più delle volte non siete in grado di distinguere tra una persona sana ed una malata -- tranne che in casi particolari.

Allora perché tutta questa attenzione alla genetica? Beh, anzitutto perché siamo in grado di decifrarla, il che è fantastico. E' molto utile in alcune circostanze. Rappresenta anche il grande trionfo teorico della biologia. E' l'unica teoria che i biologi abbiano mai davvero azzeccato. Risale a Darwin e Mendel ed altri. E dunque è l'unica per cui si è riusciti a prevedere una costruzione teorica. Mendel ebbe questa idea di gene come entità astratta. E Darwin costruì una intera teoria che si basava sulla loro esistenza. Poi Watson e Crick si misero a cercarli e ne individuarono uno. Questo in fisica accade sempre. Si prevede un buco nero, poi si guarda nel telescopio ed eccolo lì, come previsto. Ma questo accade di rado in biologia. Questo grande trionfo -- è così bello -- da esser quasi come un'esperienza religiosa in biologia. E l'evoluzione Darwiniana ne è la teoria centrale.

L'altro motivo per cui è così popolare è il fatto di poterla misurare, è digitale. E infatti grazie a Kary Mullis in pratica si può misurare il proprio genoma in cucina con qualche ingrediente in più. Per esempio, misurando il genoma abbiamo imparato molto su quello che ci accomuna ad altre specie animali in base alla somiglianza del genoma, o su come siamo imparentati -- l'albero genealogico o albero della vita. Possiamo ricavare moltissime informazioni sulla genetica semplicemente mettendo a confronto la somiglianza dei geni. Ora, in medicina questo è molto utile perchè è lo stesso tipo di informazioni che un medico ricava dalla storia clinica della vostra famiglia -- però probabilmente il vostro genoma sa molto di più di voi sulla vostra storia clinica. E leggendo il genoma possiamo scoprire molte più cose sulla vostra famiglia di quanto possiate voi. Possiamo scoprire cose che forse avreste scoperto osservando un numero sufficiente di vostri parenti ma potreste rimanere sorpresi. Io ho fatto il test genetico della "23andme" e con sorpresa ho scoperto di essere grasso e calvo. (risate) Ma a volte si imparano cose molto più utili.

Soprattutto quello che vi serve per sapere se siete malati non è la vostra predisposizione alla malattia bensì quello che sta accadendo adesso nel vostro corpo. E per fare questo, ciò che vi serve davvero è osservare le cose che i geni stanno producendo e quello che accade dopo la genetica. E la proteomica si occupa di questo. Proprio come il genoma studia tutti i geni, la proteomica studia tutte le proteine. Le proteine sono quelle piccole cosine del vostro corpo che trasmettono segnali tra le cellule -- gli ingranaggi in movimento. E' lì che avvengono le cose. Praticamente, un corpo umano è come una conversazione che avviene sia all'interno delle cellule che tra di esse, che si dicono l'un l'altra come crescere e morire. Quando siete malati qualcosa non funziona in questa conversazione. E il trucco è -- purtroppo, non abbiamo un modo semplice di misurare queste cose come possiamo fare col genoma.

Il problema è che misurare tutte le proteine è molto complicato. Richiede centinaia di passaggi e molto, molto tempo. E anche la quantità di proteine conta. Potrebbe essere molto significativo se una proteina varia del 10 per cento dunque non è qualcosa di digitale come il DNA. Fondamentalmente il nostro problema è che se qualcuno, durante questa fase molto lunga si ferma un attimo e lascia qualcosa in un enzima per un secondo, d'un tratto tutte le misurazioni da quel momento in poi non funzionano più. E allora si ottengono risultati poco attendibili quando si lavora in questo modo. Si sono fatti molti sforzi in questo senso. Io ci ho provato un paio di volte poi ho visto il problema e ho lasciato perdere.

Mi chiamava sempre un oncologo, un certo David Agus. La Applied Minds riceve molte chiamate da persone che cercano un aiuto per i loro problemi, ma non pensavo fosse uno che avrebbe richiamato e così continuavo a farlo aspettare. Poi un giorno mi chiamano John Doerr, Bill Berkman e Al Gore, lo stesso giorno, e mi dicono di richiamare David Agus. (risate) E io mi dico "Beh, questo qui è uno che ha dei contatti". (risate) Così incominciamo a parlare, e mi dice "Mi serve un metodo migliore per misurare le proteine". Io gli dico "Eh già. Lo so. Mica facile". Lui fa "No, no, mi serve davvero. Vedo pazienti che muoiono ogni giorno perché non capiamo cosa accade dentro di loro. Dobbiamo poterci capire qualcosa". E mi raccontò di casi specifici per cui ne aveva bisogno. Io mi resi conto che avrebbe veramente fatto la differenza se noi l'avessimo saputo fare. Così dissi "Bene, lavoriamoci su"

La Applied Minds ha abbastanza soldi da poterci permettere di lavorare su una cosa senza avere fondi o permessi specifici o altro. Quindi iniziammo a occuparcene. E ci rendemmo conto che il problema fondamentale era che -- mentre sorseggiavamo un caffè -- che erano degli umani a svolgere questo lavoro complesso, e che quello che serviva era automatizzare il processo come una catena di montaggio e costruire robots che misurassero la proteomica. E così l'abbiamo fatto. E insieme a David abbiamo fondato una piccola ditta chiamata Applied Proteomics che produce questa catena di montaggio robotizzata, che misura le proteine in modo molto coerente. E ora vi mostro come si effettua una misurazione di proteine.

In pratica preleviamo una goccia di sangue da un paziente e separiamo le proteine del sangue in base al peso, e alla viscosità, e ne formiamo un'immagine. Così possiamo osservare letteralmente centinaia di migliaia di caratteristiche contemporaneamente partendo da una goccia di sangue. Possiamo produrre un'immagine diversa il giorno dopo e vedere come cambieranno le proteine -- saranno diverse anche dopo aver mangiato o dopo aver dormito. Ci dicono esattamente ciò che avviene nell'organismo. Così questa immagine, che a voi sembra informe, è quello che mi ha entusiasmato e fatto capire che stavamo sulla strada giusta. Ora ingrandisco questa immagine e vi mostro cosa rappresenta. Separiamo le proteine -- da sinistra a destra secondo il peso dei frammenti che abbiamo. E dall'alto al basso secondo la viscosità. Ingrandisco questa parte per mostrarvene un pezzettino. Ognuna di queste linee rappresenta un segnale che proviene da una parte di proteina. Vedete che le linee sono radunate in piccoli gruppi - bump bump bump. Questo perché ne misuriamo il peso con tale precisione che -- visto che il carbonio ha diversi isotopi, se c'è un neutrone in più lo rileviamo come una molecola diversa. In effetti riusciamo a misurare ogni diverso isotopo.

Questo vi dà un'idea del grado di accuratezza del metodo. Vedere questa immagine è un po' essere come Galileo che guardava le stelle per la prima volta attraverso il telescopio e d'un tratto viene da dire "Caspita, è molto più complicato di quanto pensassimo" Però noi siamo in grado di osservare tutto ciò e anche le diverse caratteristiche. Questa è l'impronta digitale in cui cerchiamo di individuare delle strutture. Quello che possiamo fare è, ad esempio, esaminare due pazienti, uno che reagisce a un medicinale e l'altro no, e chiederci "Cosa avviene di diverso in ognuno di loro?" E possiamo effettuare delle misurazioni con una tale precisione da poter sovrapporre gli schemi dei due pazienti e vedere le differenze.

Qui osserviamo Alice in verde e Bob in rosso. Li sovrapponiamo. Sono dati reali. E vedete, per la maggior parte coincidono (l'area gialla), ma ci sono alcune caratteristiche che ha solo Alice ed altre che ha solo Bob. E se troviamo uno schema che si ripete in coloro che reagiscono al farmaco vediamo che nel sangue hanno una caratteristica che permette loro di reagire a questo farmaco. Magari non sappiamo nemmeno di quale proteina si tratti, ma vediamo che è un indice (marker) della risposta alla malattia. E già questo credo sia enormemente utile per tutti i settori della medicina. Ma credo che questo sia solo l'inizio del modo in cui affronteremo il cancro. Allora parliamo del cancro.

Il fatto è che di cancro, quando ho iniziato non sapevo proprio niente, ma lavorando con David Agus ho iniziato a osservare come viene curato e ho assistito ad operazioni in cui veniva asportato. E mentre osservavo, per me non aveva senso quel modo di trattare il cancro. Affinché avesse un senso dovevo apprendere cosa avesse portato a questo. Stiamo gestendo il cancro quasi come una malattia infettiva. Lo stiamo trattando come qualcosa che entra dentro il corpo e che dobbiamo eliminare. Questo è il grande paradigma. Questo è un altro caso in cui un paradigma teorico in biologia ha funzionato davvero -- la teoria dei germi nelle malattie. Quello che i medici sanno fare è diagnosticare -- cioè collocarvi in una categoria -- e applicare una cura scientificamente provata per quella diagnosi. Funziona benissimo con le malattie infettive. Se vi mettiamo nella categoria dei sifilitici, possiamo darvi la penicillina. Sappiamo che funziona. Se avete la malaria, vi diamo il chinino, o un suo derivato. Queste sono le cose fondamentali che i medici sanno fare. Ed è miracoloso nel caso delle malattie infettive -- come ciò funzioni bene. Molti di voi probabilmente non sarebbero vivi se i medici non facessero così.

Ma applichiamo questo schema a malattie sistemiche come il cancro. Il problema è che, nel cancro, non c'è un corpo estraneo all'interno dell'organismo. Siete voi che non funzionate. Quella conversazione dentro di voi si è in qualche modo ingarbugliata. Come facciamo a diagnosticare quella conversazione? Beh attualmente la separiamo secondo la parte del corpo in cui è comparsa e vi collochiamo in diverse categorie a seconda della parte del corpo interessata. Poi facciamo una sperimentazione clinica di un farmaco per il tumore al polmone uno per il cancro della prostata e uno per quello della mammella, e li trattiamo come se fossero malattie diverse e come se questa maniera di dividerli avesse a che fare con quello che non ha funzionato. Ovviamente, in effetti non ha molto a che fare con quello che non ha funzionato. Perché il cancro è un'avaria del sistema. Infatti, penso che già sbagliamo a parlare del cancro come di una cosa. Credo che questo sia il grande sbaglio. Penso che cancro non dovrebbe essere un nome. Dovremmo parlare di "cancerizzare" come di una cosa che facciamo, non che abbiamo. E quei tumori sono sintomi del cancro. Il vostro corpo probabilmente cancerizza continuamente. Ma ci sono molti sistemi nel vostro corpo che lo tengono sotto controllo.

Per darvi un'idea di una analogia di quello che intendo pensando al cancro come a un verbo, immaginate che non sappiamo nulla di impianti idraulici, né del gergo tecnico specifico, ad esempio tornando a casa e trovando una perdita in cucina diremmo "Casa mia ha l'acqua" La potremmo localizzare -- l'idraulico direbbe "Dove è l'acqua?" "E' in cucina" "Oh, allora avete l'acqua di cucina" Questo è più o meno il livello a cui siamo. "Acqua di cucina?" Prima di tutto, andremmo lì a asciugarne un bel po'. Poi sappiamo che se spruzziamo un prodotto chimico in tutta la cucina andrà meglio. Mentre invece l'acqua del soggiorno si può rimediare col catrame sul tetto". Sembra sciocco, ma è praticamente quello che facciamo. E non dico che non dobbiate asciugare la vostra acqua se avete il cancro. Sto dicendo che il vero problema non è quello; quello è il sintomo del problema.

Ciò che dobbiamo davvero comprendere è il processo che sta avvenendo, e questo avviene a livello delle intrerazioni proteomiche, avviene al livello del perché il vostro corpo non si autoguarisce nel modo in cui lo di solito. Perché di solito il corpo ha sempre a che fare con questo problema. La vostra casa ha sempre delle perdite. Ma le ripara. Le scarica in fognatura eccetera. Quello che ci serve è un modello causale di quello che accade davvero. E la proteomica ci dà proprio la capacità di costruire un tale modello.

David mi invitò a tenere un discorso al National Cancer Institute e c'era anche Anna Barker. Così io tenni questo discorso e domandai "Perché voi non fate così?" E Anna disse "Perché nessun oncologo la vedrebbe in questo modo. Quello che faremo, è creare un programma per persone esterne a questo campo in modo che insieme a medici davvero competenti sul cancro sviluppino diversi programmi di ricerca." David ed io chiedemmo di partecipare a questo programma e creammo un consorzio alla USC dove collaboriamo con alcuni tra i migliori oncologi e biologi del mondo, da Cold Spring Harbor, Stanford, Austin -- non starò a nominare tutti i posti -- per un programma di ricerca che durerà 5 anni dove cercheremo davvero di costruire un modello del cancro come questo. Inizialmente stiamo facendo esperimenti sui topi. E uccideremo molti topi durante questo processo, ma moriranno per una buona causa. E cercheremo davvero di arrivare al punto in cui avremo un modello predittivo con cui potremo capire, quando c'è il cancro che cosa accade davvero nell'organismo e quale trattamento guarirà quel cancro.

Permettetemi di finire con una piccola immagine di quello che penso sarà la cura del cancro in futuro. Penso che alla fine quando disporremo di uno di questi modelli per le persone, che alla fine avremo -- voglio dire, il nostro gruppo non arriverà fino in fondo -- ma alla fine si riuscirà a disporre di un modello computerizzato molto buono -- un po' come il modello climatico globale per la meterologia. Disporrà di moltissime informazioni diverse sul processo di questa conversazione proteomica e a diversi livelli. Così potremo fare simulazioni con quel modello per una particolare forma di cancro -- e sarà così anche per la SLA, o per ogni tipo di malattie sistemiche neurodegenerative, e simili -- faremo simulazioni su misura per ognuno, non per una persona generica, ma vedremo quello che sta accadendo realmente dentro di voi.

E con quella simulazione, quello che potremo fare sarà progettare specificamente per voi una sequenza di trattamenti, potrebbero essere cure molto blande, piccolissime quantità di farmaci. Potrebbe essere ad esempio, digiunare in un certo giorno, o fare una leggera chemioterapia, magari un po' di radiazioni. Naturalmente, a volte ci sarà bisogno della chirurgia, e così via. Ma progetteremo un programma di trattamenti solo per voi e aiuteremo il vostro corpo a tornare in salute -- ricondurlo al benessere. Poiché sarà il vostro corpo a fare la maggior parte del lavoro di riparazione se solo noi lo rinforziamo nelle parti che non funzionano bene. Un po' come inserire dei supporti ortopedici. Il vostro corpo dispone di un sacco di meccanismi per guarire il cancro, dobbiamo solo dargli i rinforzi appropriati per permettergli di lavorare.

Credo che questo sarà il modo in cui il cancro sarà trattato in futuro. Richiederà molto lavoro, molta ricerca. Ci saranno molte squadre come la nostra a lavorare per questo obiettivo. Ma credo che alla fine saremo in grado di programmare per chiunque un trattamento personalizzato per il cancro.

Molte grazie.

(Applausi)