Cynthia Kenyon: Esperimenti sulla longevità

Avete mai desiderato rimanere giovani un poco più a lungo e ritardare l'invecchiamento? E' uno dei sogni di ogni epoca. Ma gli scienziati sono stati a lungo convinti che non sarebbe mai stato possibile. Pensavano che semplicemente ci deteriorassimo, senza poterci fare niente -- come accade ad una vecchia scarpa. Ma osservando la natura, si nota che tipi diversi di animali possono avere aspettative di vita diverse. Questi animali differiscono l'uno dall'altro, perché sono dotati di geni differenti. Ciò suggerisce che da qualche parte tra quei geni, nel DNA, vi siano dei geni legati all'invecchiamento, geni che regolano le differenti aspettative di vita. Dunque se geni simili esistono, allora si può immaginare che, se si potesse cambiare uno di quei geni in un esperimento, uno dei geni dell'invecchiamento, forse si potrebbe rallentare l'invecchiamento ed allungare la vita. E se si può far questo, allora si possono trovare i geni dell'invecchiamento. E se esistono allora possono essere trovati e allora forse qualcuno potrebbe infine intervenire sull'invecchiamento.

Dunque abbiamo cominciato a cercare i geni dell'invecchiamento. Non abbiamo studiato nessuno di questi animali. Invece, abbiamo studiato un piccolo, tondo, minuto verme chiamato C. elegans, che è più o meno grande quanto una virgola in una frase. Eravamo veramente ottimisti, avremmo trovato qualcosa, perché esistevano notizie sull'esistenza di mutanti longevi. Dunque abbiamo iniziato a cambiare i geni in modo casuale, cercando animali longevi. Siamo stati molto fortunati e abbiamo scoperto che le mutazioni che danneggiano un singolo gene chiamato daf-2 raddoppiano la vita del piccolo verme.

Come potete vedere nel tracciato nero, dopo un mese -- vivono molto poco; ecco perché ci piace studiarli negli studi sull'invecchiamento -- in nero, dopo un mese, tutti i vermi normali erano morti. Ma allo stesso tempo, la maggior parte dei vermi mutanti erano ancora vivi. E passa sempre almeno il doppio del tempo prima che muoiano tutti. Ora voglio mostravi il loro vero aspetto con questo filmato. La prima cosa che vedrete è un verme comune che ha più o meno l'età di uno studente universitario -- giovane adulto. E' proprio un tipetto grazioso. Il prossimo che vedrete è un mutante longevo di giovane età. Dunque questo animale vivrà circa il doppio. Sembra miserabile? No davvero. E' attivo. Non si riesce a vedere la differenza. E possono essere del tutto fertili -- avere lo stesso numero di discendenti dei vermi comuni.

Ora prendete i vostri fazzoletti. Vedere come, in appena due settimane, i vermi comuni siano invecchiati. Potete vedere verso il basso una piccola testa che si muove. Ma tutto il resto è immobile. Chiaramente l'animale è in casa di risposo. E se osservate i tessuti dell'animale, vedrete che iniziano a deteriorarsi. Sapete, anche se non avete mai visto uno di questi piccoli C. elegans -- e la maggior parte di voi non ne ha mai visto uno -- potete intuire che sono vecchi -- non è un fatto interessante?

Dunque c'è qualcosa di universale nell'invecchiamento. Ecco qui mutante daf-2. Un solo gene cambiato su 20.000, e guardatelo. Ha la stessa età, ma non è finito in casa di riposo; sta andando a sciare. Ecco la cosa interessante: invecchia più lentamente. A questo verme servono due giorni per invecchiare tanto quanto un verme comune invecchia in un giorno. E quando lo dico alle persone, tendono ad immaginarsi una persona di 80 o 90 anni che sembra in buone condizioni per un 90enne o 80enne. Ma non si tratta solo di questo: ipotizziamo che voi siate un ragazzo di 30 anni -- o di circa 30 anni -- che siate scapolo e che flirtiate con altre persone. Incontrate una persona che vi piace molto, la conoscete meglio. Siete in un ristorante e chiedete: "Quanti anni hai?" La persona risponde: "Ho 60 anni". Ecco di cosa si tratta. Non ve ne accorgereste mai. Non ve ne accorgersete, finché la persona non lo svela.

(Risate)

Ok. Dunque cos'è il gene daf-2? Come sapete i geni sono parte del DNA, sono istruzioni per realizzare una proteina che faccia qualcosa. Ed il gene daf-2 codifica un ricettore ormonale. Quel che vedete in questa foto è una cellula con un ricettore ormonale in rosso che si spinge oltre il bordo della cellula. Parte di esso è simile ad un guantone da baseball. Una parte è sul lato esterno, ed afferra l'ormone di colore verde mentre si avvicina. L'altra parte si trova all'interno ed invia i segnali alla cellula.

Dunque, che cosa viene detto dal ricettore daf-2 all'interno della cellula? Vi ho appena accennato che, se mutate il gene del daf-2 nella cellula, otterrete un ricettore che non funziona altrettanto bene; gli animali vivono più a lungo. Ciò vuol dire che la funzione normale di questo ricettore ormonale è quella di accelerare l'invecchiamento. Questo è il significato della freccia. Accelera l'invecchiamento, lo rende più veloce. E' come se l'animale contenesse la morte al suo interno, che gli accelera l'invecchiamento. Tutto questo è di per sé molto, molto interessante. Ci dice the l'invecchiamento è controllato dai geni, in particolare dagli ormoni. Dunque di che tipo di ormoni si tratta? Esisono molti ormoni. Ci sono il testosterone, l'adrenalina. Molti li conoscete. Sono ormoni simili agli ormoni che abbiamo nel nostro corpo. Il ricettore ormonale daf-2 è molto simile al ricettore dell'ormone insulinico e a quello dell' IGF-1.

Tutti avete sentito parlare perlomeno dell'insulina. L'insulina è l'ormone che promuove l'assorbimento dei nutrienti nei vostri tessuti dopo la consumazione di un pasto. E l'ormone IGF-1 promuove la crescita. Le funzioni di tali ormoni erano note da lungo tempo, ma i nostri studi suggerivano che forse avevano una terza funzione ignota a tutti -- forse avevano un effetto anche sull'invecchiamento. E sembra che lo abbiano.

Dopo le nostre scoperte con il piccolo C. elegan, quelli che lavoravano con altri tipi di animali si sono detti: se applicassimo la stessa mutazione del daf-2, la mutazione del ricettore ormonale, ad altri animali, questi vivrebbero più a lungo? Questo accade per le mosche. Se si altera il percorso di questo ormone nelle mosche, vivono più a lungo. Ed anche nei topi -- e i topi sono mammiferi come noi. Dunque si tratta di un percorso antico, perché deve essersi sviluppato molto tempo fa nel processo evolutivo e per questo motivo continua a funzionare in tutti questi animali. Inoltre, dal precursore comune originano anche gli esseri umani.

Quindi, forse funziona nelle persone allo stesso modo. Vi sono indizi che sembrano confermarlo. Ad esempio, è stato condotto uno studio su di un gruppo di Ebrei Ashkenazi di New York. Proprio come nelle altre popolazioni, la maggior parte delle persone viveva fino a 70 o 80 anni ma alcuni raggiungevano i 90 o i 100 anni. Quello studio ha scoperto che le persone che vivevano fino a 90 o 100 anni avevano più probabilità di avere delle mutazioni del daf-2 -- ossia, dei cambiamenti nel gene che codifica il ricettore dell'IGF-1. Questi cambiamenti inducevano il gene a non agire altrettanto bene quanto un genere normale. I cambiamenti danneggiavano il gene. Dunque questi sono indizi che suggeriscono che gli umani sono soggetti agli effetti degli ormoni dell'invecchiamento.

La domanda successiva, ovviamente, è questa: Ci sono effetti sulle malattie legate all'invecchiamento? Invecchiando aumentano le probabilità di essere affetti da cancro, Alzheimer, da problemi cardiaci, da ogni tipo di malattia. E' emerso che questi mutanti longevi sono più resistenti a tutte queste malattie. Difficilmente sono affetti da cancro, e quando lo sono non è altrettanto grave. E' una cosa molto interessante, certamente ragionevole, sono ancora giovani, quindi perché dovrebbero patire le malattie legate alla vecchiaia? Ciò suggerisce che se si potessero avere una terapia o una pillola per replicare alcuni di questi effetti negli essere umani, allora forse avremmo un modo per combattere molteplici malattie connesse all'invecchiamento tutte allo stesso tempo. Come può un ormone influenzare la velocità di invecchiamento? Come potrebbe funzionare?

E' emerso che nei mutanti daf-2 vi sono molti geni attivati nel DNA che codificano le proteine che proteggono le cellule ed i tessuti, e che riparano i danni. Questi geni vengono attivati da una proteina regolatrice dei geni detta FOXO. Dunque in un mutante daf-2 -- vedete che ho tracciato una X qui sul ricettore, ed il ricettore non funziona. In queste condizioni, la proteina FOXO colorata in blu è entrata nel nucleo -- quel piccolo compartimento in mezzo alla cellula -- e si siede su un gene per unirsi ad esso. Voi vedete un solo gene, ma molti geni si combinano con la FOXO. Semplicemente si siede su uno di essi.

Dunque la FOXO attiva molti geni. I geni attivati includono geni antiossidanti, geni che io chiamo promotori, i cui prodotti proteici aiutano altre proteine a funzionare bene -- ossia a ripiegarsi e a funzionare correttamente. Può anche scortarli alle zone di smaltimento rifiuti della cellula e riciclarli se sono danneggiati. I geni di riparazione del DNA sono più attivi in questi animali. Il loro sistema immunitario è più attivo. E molti tra i diversi geni che abbiamo mostrato contribuiscono alla maggiore longevità del mutante daf-2. E' un fatto veramente interessante. Questi animali hanno una capacità latente di vivere molto più a lungo del normale. Hanno la capacità di proteggersi da diversi tipi di danni, il che, noi riteniamo, consente loro di vivere più a lungo.

Cosa accade al verme comune? Il ricettore daf-2 è attivo, poi dà inizio ad una serie di eventi che impediscono alla FOXO di raggiungere il nucleo in cui si trova il DNA. Per cui non può attivare i geni. Ecco come funziona. Ecco perché non troviamo la longevità se non nel mutante daf-2. Ma che benefici porta al verme? Noi riteniamo che l'insulina e gli ormoni IGF-1 siano ormoni che sono particolarmente attivi in condizioni favorevoli -- in tempi favorevoli -- quando c'è abbondanza di cibo e poco stress nell'ambiente. In quel caso promuovono l'assorbimento di nutrienti. Si possono accumulare nutrienti, trasformarli in energia, crescere, ecc.

Noi pensiamo che in condizioni di stress i livelli di questi ormoni diminuiscano -- ad esempio quando c'è penuria di cibo. Pensiamo che questo fatto sia registrato dagli animali come segnale di pericolo, un segnale che le cose non vanno bene e che dovrebbe attivare le sue capacità protettive. Quindi attiva la FOXO, la FOXO raggiunge il DNA ed attiva l'espressione di quei geni che migliorano le capacità della cellula di proteggersi e di ripararsi. Ecco perché pensiamo che gli animali siano più longevi.

Potete immaginarvi la FOXO come un amministratore di condominio. Forse è un po' pigra, ma è presente e si prendere cura del palazzo. Che però si sta deteriorando. E poi all'improvviso viene a sapere che ci sarà un uragano. Quindi non agisce in prima persona. Prende il telefono -- proprio come la FOXO prende il DNA -- e comincia a chiamare il riparatore di tetti, l'esperto di finestre, il pittore, l'esperto di pavimenti. Tutti intervengono e fortificano la casa. Poi arriva l'uragano e la casa è in condizioni molti migliori di quelle in cui si troverebbe normalmente. Non solo, ma può anche durare più a lungo, anche se non capita un uragano. Dunque questo è il concetto con cui crediamo si possa di estendere la vita.

Ora la cosa veramente interessante della FOXO è che ne esistono diverse forme. Tutti abbiamo i geni della FOXO, ma non abbiamo tutti esattamente la stessa forma del gene FOXO. Tutti abbiamo gli occhi, ma alcuni hanno occhi blu, altri li hanno castani. Esistono alcune forme del gene FOXO che sono state trovate più frequentemente nelle persone che vivono fino a 90 o 100 anni. E questo accade in tutto il mondo, come potete vedere da quelle stelle. Ognuna di quelle stelle rappresenta una popolazione dove gli scienziati si sono chiesti: "Esistono delle differenze tra i vari tipi di gene FOXO nelle persone che vivono molto a lungo?" e le hanno trovate. Non conosciamo i dettagli del loro funzionamento, ma sappiamo che i geni FOXO possono avere un impatto sull'aspettativa di vita delle persone. Ciò significa che forse, agendo su di essi, è possibile prolungare la vita e migliorare la salute delle persone.

Questa possibilità mi elettrizza. Abbiamo scoperto che la proteina FOXO agisce in questi piccoli vermi influenzando la loro aspettativa di vita ed ora sappiamo che influenza la longevità degli umani. Dunque abbiamo cercato nel nostro laboratorio di sviluppare dei farmaci che attivino questa cellula FOXO utilizzando cellule umane così da poter provare e creare farmaci che rallentino l'invecchiamento e le malattie della vecchiaia. Sono veramente ottimista sui possibili risultati.

E' noto che esistono diverse proteine che hanno effetti sull'invecchiamento. E per almeno una di esse, esiste un medicinale. Ne esiste una chiamata TOR, che è un altro sensore dei nutrienti, come il pathway dell'insulina. E le mutazioni che danneggiano il gene TOR -- proprio come le mutazioni nel daf-2 -- prolungano la vita dei vermi, delle mosche e dei topi. Ma in questo caso, già esiste un medicinale chiamato rapamicina che si lega alla proteina TOR e inibisce la sua attività. Se prendete la rapamicina e la date a un topo -- anche se è già anziano, quanto un sessantenne umano, una notevole età per un topo -- se gli date la rapamicina, il topo vivrà più a lungo.

Ora non voglio che andiate tutti a prende la rapamicina. E' un farmaco usato per gli esseri umani, ma viene usato come immunosoppressore. La gente lo prende per prevenire il rigetto degli organi trapiantati. Quindi non è proprio la medicina ideale per rimanere giovani più a lungo. In ogni caso, oggi, nel 2011, esiste un farmaco che può essere dato ad un topo anziano e prolungargli la vita. Esso è il risultato del lavoro scientifico realizzato su tutti questi diversi animali.

Quindi sono veramente ottimista, e spero non ci vorrà molto tempo prima che questo antico sogno diventi realtà.

Grazie.

(Applausi)

Matt Ridley: Grazie Cynthia. Vorrei capire bene una cosa. Anche se cercate di realizzare un farmaco che possa rallentare l'invecchiamento in uomini anziani come me, quello che ora potreste fare in laboratorio, se fosse eticamente lecito, è dare inizio ad una vita umana con geni alterati che permetterebbero di vivere molto più a lungo?

CK: Il tipo di farmaci di cui stavo parlando non cambierebbe i geni, che si legherebbero alla proteina cambiandone l'attività. Se smettessi di prendere la medicina, la proteina tornerebbe normale. In teoria potresti cambiare i geni. Attualmente non esiste una tecnologia per farlo. Ma non penso che sarebbe una buona idea. Il motivo è che questi ormoni, quali l'insulina e gli ormoni IGF e il pathway del TOR, sono essenziali. Eliminandoli del tutto ti ammaleresti gravemente. Forse quindi dovresti solo regolarli molto attentamente per ottenere i benefici senza patire i problemi. Penso che sarebbe molto meglio, se tale capacità di controllo fosse mediata da un farmaco. Inoltre esistono altri modi per attivare la FOXO che non coinvolgono l'insulina o l'IGF-1 che potrebbero essere più sicuri.

MR: Non stavo suggerendo che l'avrei fatto, ma ... (Risate) C'è un fenomeno di cui hai scritto e di cui hai parlato, la senescenza trascurabile. Esistono già alcune creature su questo pianeta che non invecchiano. Per cortesia spostati da questo lato.

CK: Sì, esistono. Sono animali che sembrano non invecchiare. Ad esempio, ci sono alcune tartarughe, le tartarughe di Blanding. Crescono circa fino a queste dimensioni. Sono state marchiate ed è stato scoperto che hanno 70 anni. Osservando queste tartarughe di 70 anni, solo guardandole, non riesci a scorgere la differenza tra queste tartarughe e quelle di 20 anni. E quelle di 70 anni sono più brave a scovare i posti migliori per costruire un nido e ogni anno generano più discendenti dell'anno precedente. Ci sono altri esempi di animali simili a questi, quali gli sternidi, alcuni tipi di uccelli sono così. E nessuno sa veramente se possano vivere in eterno, o cosa impedisca loro di invecchiare. Non è ancora chiaro.

Se osserviamo gli uccelli, che vivono a lungo, le cellule degli uccelli tendono ad essere più resistenti a molti diversi fattori ambientali di stress quali la temperatura elevata o il perossido di idrogeno, o cose simili. E lo sono anche i nostri mutanti longevi. Sono più resistenti a questi tipi di stress. Potrebbe essere che i pathway di cui ho appena parlato, impostati per lavorare molto rapidamente nel verme, abbiano un parametro di funzionamento diverso negli uccelli, e per questo un uccello può essere molto più longevo. E forse sono impostati in modo veramente diverso negli animali che non mostrano alcuna senescenza -- ma non siamo certi.

MR: Ciò di cui stai parlando non è tanto prolungare la vita umana prevenendo la morte, quanto estendere la giovinezza degli esseri umani.

CK: Sì, è esatto. Immagina di essere un cane. Vedi che stai invecchiando, guardi il tuo padrone e pensi: "Perché questo umano non invecchia?". Noi non invecchiamo nell'arco della vita di un cane. E' un po' così. Noi siamo essere umani che guardano ed immaginano un umano diverso.

MR: Grazie molte davvero, Cynthia Kenyon.

(Applausi)