Mina Bissell: Pokusi koji ukazuju na novo razumijevanje raka

Inače ne volim karikature, mnoge od njih ne smatram smiješnima, mislim da su čudne. Ali volim ovu karikaturu iz New Yorkera.

(Tekst: Nikad, nikad nemoj misliti izvan kutije.) (Smijeh)

Dakle, čovjek govori mački: Da se nisi usudila pomisliti izvan kutije. Pa, bojim se da sam ja nekad bila mačka. Uvijek sam htjela biti izvan kutije. I to je dijelom zato što sam došla na ovo područje s drugačijom pozadinom, kemičara i bakterijskog genetičara. Stoga, ono što su mi ljudi govorili o uzroku raka, izvoru raka, ili, u tom slučaju, zašto smo onakvi kakvi jesmo, nije imalo smisla.

Dakle, dopustite mi da vam pokušam na brzinu reći zašto sam to mislila i kako sam tome pristupila. Kako bih počela, međutim, moram vam dati vrlo, vrlo brzu lekciju iz razvojne biologije. Ispričavam se onima od vas koji znaju nešto biologije. Dakle, kada su se vaše majke i očevi upoznali, oplođeno je jajašce, ta okrugla stvar s malom nepravilnošću. Ono raste i raste i onda postane ovaj zgodni muškarac.

(Pljesak )

Dakle, sve stanice u tijelu ovog momka imaju iste genetičke informacije. Kako je onda njegov nos postao njegov nos, njegov lakat postao njegov lakat, i zašto se ne ustane jedno jutro s nosom pretvorenim u stopalo? Mogao bi. Ima genetičku informaciju. Svi se sjećate Dolly, došla je iz jedne jedine mliječne stanice. Dakle, zašto se to ne dogodi? Pokušajte pogoditi koliko on ima stanica u svom tijelu. Negdje između 10 bilijuna do 70 bilijuna stanica u tijelu. Bilijuna! Kako su te stanice, sve s istim genetičkim materijalom, napravile sva ta tkiva? Tako, pitanje koje sam prethodno postavila postaje još zanimljivije ako razmislite o veličini svega toga u svim vašim tijelima.

Prevladavajuća teorija o raku kaže da postoji jedan jedini onkogen u jednoj stanici raka, i to će vas učiniti žrtvom raka. Pa, ovo meni nije imalo smisla. Znate li uopće kako bilijun izgleda? Pogledajmo ga. Evo ga, nula za nulom za nulom. Ako 0.0001 ovih stanica mutira i 0.00001 dobije rak, bili biste gruda raka. Imali biste rak posvuda po sebi. A niste. Zašto ne?

Odlučila sam tijekom godina, zbog niza pokusa da je tako zbog okruženja i arhitekture.

I dopustite mi da vam na brzinu ispričam o ključnom pokusu koji je zapravo mogao ovo pokazati. Za početak, počela sam raditi s ovim virusom koji uzrokuje taj gadni tumor kod kokoši. Rous je otkrio ovo 1911. godine. Bio je to prvi otkriveni virus koji izaziva rak, i kada ga nazovem „onkogen“ ima značenje „gen raka“. Dakle, napravio je filtrat, uzeo je taj filter koji je bio tekućina koju je dobio nakon što je filtrirao tumor i ubrizgao ga u drugu kokoš te dobio je drugi tumor.

Znanstvenici su bili jako uzbuđeni, i rekli su: Jedan jedini onkogen može to izazvati. Sve što trebate je jedan onkogen. Dakle, uzgojili su kokošje stanice, bacili virus na njih, i one bi se nagomilale, a oni bi rekli: Ovo je maligno, a ovo je normalno.

I opet, ovo meni nije imalo smisla. Stoga, zbog raznih razloga, uzeli smo taj onkogen, vezali ga uz plavi marker, i ubrizgali ga u embrije. Pogledaje to. Ovdje je to prekrasno pero u embriju. Svaka od tih plavih stanica su geni raka unutar stanica raka i dio su pera. Kada smo odvojili pero i stavili ga u posudicu, dobili smo masu plavih stanica. Dakle, u kokoši dobijete tumor, u embriju ne, odvojite, stavite u posudicu, dobijete još jedan tumor. . Što to znači? To znači da mikrookoliš i okoliš koji okružuje te stanice zapravo govori genima raka i stanicama raka što da rade.

Uzmimo sada normalan primjer. Kao normalan primjer, uzmimo ljudsku mliječnu žlijezdu. Ja radim na raku dojke. Dakle ovdje je ljupka ljudska dojka. I mnogi od vas znaju kako izgleda, osim da unutar te dojke postoje sve te lijepe, razvijajuće, drvolike strukture. Odlučili smo da bismo htjeli uzeti samo djelić te mliječne žlijezde, koji se zove acinus, gdje su sve ove male stvari unutar dojke gdje ide mlijeko, i završetak bradavice ide kroz tu malu cijev kada beba siše.

I rekli smo, prekrasno! Pogledajte te lijepe strukture. Želimo od ovoga napraviti strukturu i postaviti pitanje: Kako to stanice rade? Stoga smo uzeli crvene stanice – vidite da su crvene stanice okružene plavima, drugim stanicama koje ih stišću. Iza njih je materijal za koji su ljudi mislili kako je uglavnom inertan i da ima strukturu samo kako bi održao oblik. Prvi put smo ga fotografirali s elektronskim mikroskopim prije mnogo godina, i vidite da je ova stanica zapravo dosta lijepa. Ima dno, ima vrh, izlučuje velike količine mlijeka jer je došla iz miša u ranoj trudnoći.

Uzmete ove stanice, stavite ih u posudicu i kroz tri dana ovako izgledaju. Posve su zaboravile. Dakle izvadite ih, stavite ih u posudicu i one ne prave mlijeko. Posve zaborave. Kao primjer, ovdje je lijepa žuta kapljica mlijeka na lijevoj strani, a na desnoj ništa. Pogledajte jezgre. Jezgre u stanicama na lijevoj strani su iz životinje, na desnoj su iz posudice. Posve se razlikuju jedne od drugih.

Što vam to govori? To vam govori da i ovdje okoliš nadjačava. U drukčijem okolišu, stanice rade drukčije stvari. Ali kako taj okoliš signalizira? Einstein je rekao: "Ako se ideja isprva ne čini apsurdnom tada nema nade za nju," Možete zamisliti količinu skepticizma koju sam doživjela – nisam mogla dobiti novac, nisam mogla napraviti hrpu drugih stvari, ali tako mi je drago da je sve ispalo u redu.

Secirali smo mliječnu žlijezdu miša i svi ti ljupki acinusi su tamo, svi oni sa crvenim oko sebe su acinusi, i rekli smo: U redu, pokušat ćemo to napraviti. Rekla sam: Možda ta crvena tvar oko acinusa za koju ljudi misle da je samo strukturna podloga sadrži informacije, možda govori stanicama što da rade, možda govori jezgri što da radi. Stoga sam rekla: izvanstanični matriks, što je ova stvar nazvana ECM, signalizira i zapravo govori stanicama što da rade.

Odlučili smo napraviti stvari koje će tako izgledati. Našli smo gnjecav materijal koji je imao odgovarajući izvanstanični matriks u sebi, stavili smo stanice u njega, i u otprilike 4 dana, reorganizirale su se i nadesno je što možemo napraviti u kulturi. Nalijevo je unutar životinje, zovemo ga in vivo, i onaj u kulturi bio je pun mlijeka, prekrasna crvena tamo je puna mlijeka. Dakle, imamo mlijeko, za američku publiku. U redu. Ovdje je ta prekrasna ljudska stanica, možete zamisliti da ovdje također okoliš ima utjecaja.

Dakle, što sada učiniti? Postavila sam radikalnu hipotezu. Rekla sam, ako je istina da je arhitektura dominantna, obnovljena arhitektura stanice raka trebala bi natjerati je da misli da je normalna. Je li ovo izvedivo? Pokušali smo. Da bismo to napravili, međutim, morali smo imati metode razlikovanja normalnih od malignih, nalijevo je jedina normalna stanica, ljudska dojka, stavljena u trodimenzionalni gnjecavi gel koji sadrži izvanstanični matriks i radi sve ove prekrasne strukture. Nadesno, vidite da izgleda vrlo ružno, stanice nastavljaju rasti, normalne prestaju. I ovdje vidite na većem povećanju normalni acinus i ružni tumor.

Rekli smo: Što je na površini ovih ružnih tumora? Možemo li ih smiriti – signalizirale su kao lude i svi putovi su im bili pomiješani – i vratiti ih na razinu normale? Pa, bilo je veličanstveno. Šokiralo me. Ovo je što smo dobili. Možemo povratiti maligni fenotip na staro.

(Pljesak)

Kako bih vam pokazala taj maligni fenotip, nisam samo izabrala jedan, ovdje su kratki filmići, pomalo nejasni, ali vidite da su nalijevo maligne stanice, sve su maligne, dodamo jedan jedini inhibitor na početku i pogledajte što se dogodi, sve izgledaju tako. Ubrizgamo ih u miša, one na desnoj strani, i nijedna neće postati tumor. Ubrizgamo druge u miša i 100% postanu tumori.

To je novi način razmišljanja o raku, to je način razmišljanja o raku pun nade. Trebali bismo se moći nositi s tim stvarima na ovoj razini, i ovi zaključci nam govore da su rast i maligno ponašanje regulirani na razini tkivne organizacije i da tkivna organizacija ovisi o izvanstaničnom matriksu i mikrookolišu. Dakle, oblik i funkcija djeluju međusobno dinamično i recipročno. I ovdje je još jednih pet sekundi odmora, moja mantra. Oblik i funkcija.

Naravno, pitamo se što napraviti sada. Htjeli bismo prenijeti ovaj način razmišljanja u kliniku. Ali prije nego što to napravimo, htjela bih da razmislite kako u svakom trenutku dok sjedite ovdje u vaših 70 bilijuna stanica, izvanstanični matriks signalizira vašim jezgrama, jezgre signaliziraju vašem izvanstaničnom matriksu i na taj način vaša je ravnoteža održavana i obnovljena.

Došli smo do mnogih otkrića, pokazali smo da izvanstanični matriks govori kromatinu. Pokazali smo da postoje mali dijelovi DNK na specifičnim genima mliječne žlijezde koji zapravo odgovaraju izvanstaničnom matriksu. Bile su potrebne mnoge godine, ali isplatilo se.

Prije nego što prijeđem na sljedeći slajd, moram vam reći da postoji toliko dodatnih otkrića do kojih se treba doći. Postoje tolike zagonetke koje ne znamo. Uvijek govorim studentima i doktorandima kojima predajem da ne budu arogantni jer arogancija ubija radoznalost. Radoznalost i strast. Uvijek morate razmišljati o tome što sljedeće treba otkriti. I možda mojem otkriću treba nešto dodati ili možda ga treba promijeniti.

Dakle, sada smo došli do nevjerojatnog otkrića, doktorandica u mojem laboratoriju koja je fizičar, pitala me što stanice rade kada ih se ubaci. Što rade na početku rada? Rekla sam da ne znam, nismo to mogli vidjeti. Nismo imali slike s visokom rezolucijom prijašnjih godina. Stoga je ona, kao vizionar i fizičar, napravila ovu nevjerojatnu stvar. Ovo je jedna stanica ljudske dojke u tri dimenzije. Pogledajte je. Ona neprestano radi ovo. Ima koherentno kretanje. Stavite stanice raka tamo i one idu posvuda, rade ovo. Ne rade ovo. A kada ih vratite u početno stanje, ponovno rade ovo. To me potpuno šokira. Dakle, stanica se ponaša kao embrio. Kako uzbudljiva stvar.

Htjela bih završiti s pjesmom. Nekad sam voljela englesku književnost i debatirala sam na fakultetu, što bih trebala raditi? I na sreću ili nesreću, kemija je pobijedila. Ali evo jedne pjesme od Yeatsa. Pročitat ću vam samo posljednja dva stiha. Zove se "Među školskom djecom". "O tijelo glazbom pokrenuto, oko sjajno, kako razaznati svoj ples od plesača?“ Ovdje je Merce Cunningham, bila sam dovoljno sretna da plešem s njim dok sam bila mlađa, i ovdje je on plesač i dok pleše on je u istodobno i plesač i ples. U trenu kada stane, nije niti nijedno. Dakle, isto je kao oblik i funkcija.

Htjela bih vam pokazati trenutnu sliku moje grupe. Imala sam sreće raditi s ovim divnim studentima i doktorandima koji su me toliko naučili i mnoge od ovih grupa došle su i otišle. Oni su budućnost i trudim se naučiti ih da se ne boje biti mačka i da im bude rečeno da ne misle izvan kutije.

Htjela bih vas ostaviti s ovom mišlju. Nalijevo je voda koja prolazi obalom, uzeta sa NASA-inog satelita. Desno je koralj. Ako uzmete mliječnu žlijezdu, raširite je i maknete mast, na posudici izgleda ovako. Izgledaju li jednako? Imaju li iste uzorke? Zašto priroda to radi opet i iznova?

Htjela bih vas izvijestiti da smo sekvencionirali ljudski genom, znamo sve o slijedu gena, jeziku gena, abecedi gena, ali ne znamo ništa, ali ništa o jeziku i abecedi oblika. Dakle, to je predivan novi horizont, to je predivna stvar za otkrivanje za mlade i za strastvene stare, kao što sam ja.

Stoga krenimo na to!

(Pljesak)