פול רותמונד מסביר על קיפול DNA

אנשים נוטים להתווכח בלהט על ההגדרה מהם חיים. הם שואלים אם החיים תלויים ביכולת להתרבות, או בחילוף חומרים או באבולוציה. אני לא יודע את התשובה לכך, אז לא אספר לכם. אני כן אומר שחיים כרוכים בחישוב. זאת תוכנית מחשב. כשמפעילים אותה בתוך תא, התוכנית תרוץ ותפיק את האיש הזה, או בשינוי קטן, את האיש הזה או בשינוי קטן אחר, את האיש הזה או בשינוי גדול יותר, את הכלב הזה או העץ הזה או הלוויתן הזה.

אם תקחו את הדימוי הזה של גנום בתור תוכנית מחשב ברצינות, מבחינתכם כריס אנדרסון הוא פברוק יציר-מחשב, וכמותו גם ג'ים ווטסון, קרייג ונטר, ובעצם כולנו. ואם תשכנעו את עצמכם שהדימוי הזה נכון, שיש קווי דמיון רבים בין תכנות גנטי לבין תכנות מחשבים, אולי זה יעזור לכם להשתכנע. קו דמיון שמדהים אותי במיוחד הוא הרגישות יוצאת הדופן לשינויים קלים שגורמת לשינויים גדולים בהתפתחות של הפלט הביולוגי: מוטציה קטנה יכולה לקחת זבוב עם שתי כנפיים ולהפוך אותו לזבוב עם ארבע כנפיים; או לקחת זבוב ולשים רגליים במקום המחושים שלו; או, אם אתם מכירים את "הנסיכה הקסומה", ליצור אדם עם שש אצבעות.

התהילה הגדולה של תוכנות המחשב היא אותה רגישות לשינויים קלים. אם יש לכם בחשבון הבנק דולר אחד ותהפכו סיבית אחת, תוכלו לקבל אלף דולר. אז השינויים הקלים האלה הם דברים שלדעתי מצביעים על כך שקיים חישוב מורכב שגורם לשינויים האלה לגדול לממדיהם.

כל זה מראה שיש תוכנות מולקולריות בבסיס הביולוגיה. הביולוגיה מראה איזה כוח יש לתוכנות מולקולריות. אני רוצה לכתוב תוכנות מולקולריות שיש להן יכולת לבנות טכנולוגיה. אנשים רבים, הרבה ביולוגים סינתטיים דוגמת קרייג ונטר משתמשים בתאים. הם מונחי-תאים. לחבריי התוכניתנים המולקולריים ולי יש גישה ביו-מולקולו-צנטרית. אנחנו משתמשים ב-DNA, ב-RNA ובחלבונים כדי לבנות שפות חדשות לבניית דברים חדשים מהיסוד בעזרת ביו-מולקולות, שלכאורה אין להן שום קשר לביולוגיה. אלה כל המכונות שיש בתוך התא. יש מצלמה ויש משטחים סולאריים של התא, כמה מפסקים שמדליקים ומכבים את הגנים, קורות תמיכה של התא, מנועים שמזיזים את השרירים. קבוצת התוכניתנים המולקולריים הקטנה שלי מנסה לעצב מחדש את כל החלקים האלה מ-DNA. אנחנו לא קנאי DNA, הוא פשוט הזול והפשוט ביותר להבנה, וקל לתכנת חומרים לעשות זאת. וכאשר דברים אחרים יהפכו קלים יותר לשימוש - אולי חלבונים, אנחנו נעבוד אתם.

אם נצליח, איך ייראה תכנות מולקולרי? אתם תשבו לפני המחשב שלכם ותעצבו משהו כמו טלפון סלולרי, ובעזרת שפה עילית אתם תתארו את הטלפון הזה. ואז יהיה לכם קומפיילר (מהדר) שייקח את התיאור הזה ויהפוך אותו למולקולות אמיתיות שאפשר לשלוח לסינתיסייזר שיארוז את המולקולות בתוך גרעין. ואם תשקו ותאכילו את הגרעין כמו שצריך, הוא יבצע חישוב התפתחותי, חישוב מולקולרי, והוא יבנה מחשב אלקטרוני. ואם לא חשפתי כבר את דעותיי הקדומות, אני חושב שהחיים הם מחשבים מולקולריים שבונים מחשבים אלקטרו-כימיים שבונים מחשבים אלקטרוניים שיחד עם המחשבים האלקטרו-כימיים, יבנו מחשבים מולקולריים חדשים שיבנו מחשבים אלקטרוניים חדשים וכן הלאה.

ואם אתם מסכימים עם כל זה, ואתם חושבים כמוני שהחיים הם עניין של חישוב, אתם תסתכלו על שאלות גדולות בעיניים של מדעני מחשב. שאלה גדולה אחת כזו היא: איך תינוק יודע מתי להפסיק לגדול? ועבור תוכניתן מולקולרי, השאלה היא איך הטלפון הסלולרי יודע מתי להפסיק לגדול? (צחוק) או איך תוכנת מחשב יודעת מתי להפסיק לרוץ? או ליתר דיוק, איך יודעים אם התוכנה אי פעם תעצור? יש עוד שאלות מהסוג הזה. אחת השאלות האלה היא של קרייג ונטר. מסתבר שהוא ממש איש מדעי המחשב. הוא שאל מה הגודל המינימלי של גנום שיצליח להפיק מיקרו-אורגניזם מתפקד? מה מינימום הגנים האפשרי? שזו אנלוגיה מושלמת לשאלה, מה התוכנה הקטנה ביותר שתתנהג בדיוק כמו מיקרוסופט וורד? (צחוק) כמו שהוא כותב מודלים של חיידקים שיהיו קטנים יותר, הוא כותב גנומים מתפקדים, אנחנו נוכל לבנות תוכנות קטנות יותר שיתנהגו כמו מיקרוסופט וורד.

אבל בתכנות מולקולרי, השאלה היא כמה מולקולות צריך לשים בגרעין כדי ליצור טלפון סלולרי? מה המספר הקטן ביותר שיספיק לנו? אלה שאלות גדולות במדעי המחשב. כל אלה הן שאלות סיבוכיות ובמדעי המחשב אלה שאלות מאוד קשות. וכמעט לכולם אין פיתרון. אבל לשאלות מסוימות יש לנו התחלה של תשובה. אני אשאל עכשיו כמה מהשאלות עבור מבני ה-DNA שעליהם אדבר בהמשך. זה DNA סטנדרטי, כמו שאתם מכירים. יש לו שני גדילים, זה סליל כפול, זוגות של C ,T ,A ו-G שמחזיקים את הגדילים ביחד לפעמים אני אצייר אותו ככה אז אל תיבהלו. אנחנו נסתכל על הגדילים בנפרד ולא נחשוב על הסליל הכפול. בתהליך הסינתזה מקבלים גדיל אחד, אז אפשר לשים גדיל כחול במבחנה אחת וגדיל כתום במבחנה השנייה והם מסתלסלים להם בנפרד. תערבבו אותם יחד ותקבלו סליל כפול יציב. במהלך 25 השנים האחרונות נד סימאן וכמה ממשיכיו עבדו קשה מאוד ויצרו מבנים תלת ממדיים יפהפיים בעזרת תגובה של גדילי DNA שמתחברים זה לזה. הגישה שלהם אלגנטית אבל מאוד ארוכה, לוקחת כמה שנים או כרוכה בתכנון מסובך.

אני המצאתי שיטה חדשה לפני כמה שנים: שנקראת אוריגמי DNA. זה כל כך פשוט שגם אתם יכולים לעשות את זה בבית במטבח ולתכנן את העסק על מחשב נייד. אבל כדי לעשות את זה, תצטרכו גדיל ארוך של DNA שטכנית קשה מאוד להשיג. אתם יכולים לגשת למקור טבעי, לחפש אצל היצור הממוחשב בצורה מלאכותית הזה ויש לו גנום עם גדיל כפול שלא מתאים לנו. נסתכל בקרביים שלו. יש שם מיליארדי חיידקים. גם הם לא מתאימים לנו. יש להם גדיל כפול, אבל בפנים הם נגועים בווירוס ולו יש גנום חביב, ארוך וחד-גדילי שאפשר לקפל כמו נייר, וככה עושים את זה.

זה חלק מהגנום ההוא. נוסיף זנבות DNA סינתטיים קצרים, "מהדקים". בכל מהדק החצי השמאלי מחבר את הגדיל הארוך בנקודה אחת והחצי הימני מתחבר בנקודה אחרת וקושר את הגדיל הארוך בצורה כזו. סך כל הפעולות של המהדקים על הגדיל הארוך מקפלות אותו לצורה דמויית מלבן.

אין לנו דרך להמחיש את התהליך בסרט, אבל שון דגלאס מהרווארד הכין הדמיה נחמדה בשבילנו שמתחילה בגדיל ארוך עם כמה גדילים קצרים בתוכו. אנחנו מערבבים את הגדילים האלה יחד, מוסיפים טיפ-טיפה של מלח ומחממים אותם כמעט לרתיחה ואז מקררים, ותוך כדי הקירור הגדילים הקצרים קושרים את הארוכים ומתחילים ליצור מבנה. אתם יכולים לראות קצת סליל כפול שנוצר כאן. אם תסתכלו על אוריגמי DNA תבינו ממה הוא בעצם עשוי, למרות שהוא נראה מסובך, זה בעצם אוסף של סלילים כפולים מקבילים זה לזה שמוחזקים יחד במקומות שבהם גדילים קצרים מתחילים בסליל אחד וקופצים לסליל אחר. הנה גדיל שהולך בצורה כזו, מתחיל לאורך סליל אחד קופץ לסליל שני וחוזר חזרה, ככה הוא מחזיק את הגדיל הארוך.

כדי להראות שאפשר ליצור איזו צורה או תבנית שנרצה ניסיתי ליצור את הצורה הזאת. רציתי לקפל DNA לצורה שעולה מעל העין, יורדת לאף, סביב המצח, חזרה למטה ומסתיימת בלולאה קטנה. חשבתי שאם זה יצליח, הכל יכול להצליח. כתבתי תוכנה שתעצב את המהדקים שיעשו זאת. הזמנתי אותם, הם הגיעו בדואר שליחים. ערבבתי אותם, חיממתי, קיררתי וקיבלתי 50 מיליארד סמיילים קטנטנים מרחפים מסביב בתוך טיפת מים אחת. כל אחד מהם בעובי של אלפית של שערה אנושית, אוקיי?

כולם מרחפים להם מסביב בתוך התמיסה, וכדי להתבונן בהם צריך להדביק אותם על גבי משטח. אז שופכים אותם על המשטח והם מתחילים להידבק אליו. צילמנו תמונה בעזרת מיקרוסקופ אטומי שיש לו מין סיכה שמצלמת הלוך וחזור מעל פני המשטח מיטלטלת וחשה את הגובה של המשטח. היא חשה את אוריגמי ה-DNA. הנה המיקרוסקופ האטומי בפעולה ואתם יכולים לראות שהגימור קצת גס. כשמסתכלים מקרוב יש להם, אתם יודעים, לסתות רופפות ומעוקמות או אפים מעוכים, אבל זה נראה די טוב. מקרוב תראו אפילו את הלולאה הנוספת, נאנו-זקן תיש.

מה שאדיר בסיפור הוא שכל אחד יכול לעשות את זה. למשל קיבלתי את זה בדואר, משהו כמו שנה אחרי הניסוי, מבלי שביקשתי. מישהו יודע מה זה? זאת סין, נכון? בוגרת תואר ראשון בסין, לולו צ'יאן, עשתה עבודה מצוינת. היא כתבה תוכנה משלה שעיצבה ובנתה את אוריגמי ה-DNA הזה שיקוף מקסים של סין. יש כאן אפילו את טייוואן היא כאילו יושבת על הרצועה הקצרה ביותר בעולם, לא? (צחוק) זה עובד לא רע, ואפשר ליצור עם זה תבניות וצורות. אפשר ליצור מפה של אמריקה או לכתוב DNA בעזרת DNA.

ומה שממש מדליק בכל זה, חוץ מזה שזאת ממש נאנו-אמנות, אבל נאנו-אמנות זו היא בדיוק מה שצריך כדי ליצור נאנו-מעגלים חשמליים. כך, שאפשר לשים על מהדקים רכיבים של מעגלים, כמו נורה או מתג לנורה, להרכיב את הסיפור, ולקבל סוג של מעגל. ואז אולי לשטוף את ה-DNA ולהישאר עם המעגל עצמו. זה מה שעמיתים שלי בקאל-טק עשו. הם לקחו אוריגמי DNA, ארגנו כמה נאנו-צינורות פחמן, הכינו מפסק קטן, חיווטו הכל יחד, בדקו והוכיחו שזה אכן מפסק. עכשיו זה רק מפסק אחד ובשביל מחשב צריך חצי מיליארד, אז יש לנו עוד כברת דרך ארוכה. אבל זה מאוד מבטיח כי האוריגמי מארגן ככה חלקים בגודל של עשירית מהמצויים במחשב רגיל, אז יכול להיות לזה פוטנציאל בייצור מחשבים זעירים.

אני רוצה לחזור לקומפיילר ההוא. אוריגמי DNA הוא הוכחה שהקומפיילר ההוא ממש עובד. מתחילים משהו במחשב. כותבים תיאור מופשט של תוכנת המחשב, תיאור בשפה עילית של האוריגמי. אז מתרגמים אותו למולקולות ושולחים לסינתסייזר והעסק עובד. מסתבר שחברה אחת הכינה תוכנה נחמדה הרבה יותר טובה מהקוד, הדי-מכוער שכתבתי שמאפשר לבצע זאת בצורה נחמדה, וויזואלית, עיצוב-בסיוע-מחשב.

אז עכשיו תגידו בסדר, למה אוריגמי DNA הוא לא סוף הסיפור? יש קומפיילר מולקולרי, אפשר לעשות כל דבר שרוצים. הבעיה היא שלא ניתן להגדיל את האוריגמי בקנה מידה. כך שאם תרצו לבנות בן-אדם מאוריגמי DNA הבעיה היא שתצטרכו גדיל ארוך באורך 10 טרילוני טרילונים של בסיסים, DNA באורך של שלוש שנות אור, אז אנחנו לא נשתמש בזה. אנחנו נפנה לטכנולוגיה אחרת שנקראת הרכבה עצמית אלגוריתמית של אריחים. אריק וינפרי התחיל עם זה והרעיון הוא להשתמש באריחים בגודל של מאית של אוריגמי DNA. כשמתקרבים רואים שיש רק ארבעה גדילי DNA עם זנבות קטנים של גדילים בודדים שאפשר לקשור לאריחים אחרים מתאימים. והיינו מעוניינים לצייר את האריחים האלה אם תסתכלו על הקצוות הדביקים של ה-DNA תראו שנוצרת כאן דוגמה של לוח דמקה. האריחים יוצרים לוח דמקה מסובך שמרכיב את עצמו. הנקודה היא, אם לא תפסתם, שהאריחים הם סוג של תוכנה מולקולרית שיוצרת דוגמאות. מה שמדהים כאן במיוחד הוא שכל תוכנת מחשב אפשר לתרגם לתוכנת אריחים כזאת, ובפרט תוכנה שסופרת. אפשר להביא סדרה של אריחים שכשמסדרים אותם יחד מקבלים מונה בינארי קטן במקום לוח דמקה. אז אפשר לקרוא מספרים בינאריים כמו חמש, שש ושבע,

וכדי שהחישובים האלו יצאו נכון, צריך איזשהו קלט, או גרעין. אפשר להשתמש באוריגמי DNA לשם כך. אפשר לקודד את המספר 32 בצד הימני של האוריגמי וכשנוסיף את האריחים שסופרים הם יתחילו לספור, יגיעו ל-32 ההוא ויעצרו ב-32. מה שקרה כאן הוא שגילינו שיטה לגרום לתוכנה מולקולרית לדעת מתי להפסיק לגדול. היא יודעת לעצור את הגדילה כי היא יכולה לספור. היא יודעת מה הגודל שלה. זה עונה על סוג השאלות הראשון שדיברתי עליו. אבל זה לא עונה לנו איך תינוקות יודעים זאת.

אז עכשיו אפשר להשתמש בספירה הזאת כדי לבנות דברים הרבה יותר גדולים מאשר עם סתם אוריגמי DNA. הנה אוריגמי DNA, ואנחנו יכולים לכתוב 32 על שני הקצוות שלו ובעזרת המשפך שלנו נשקה אותו באריחים ונוכל להתחיל לגדל אריחים ממנו וליצור ריבוע. המונה הבינארי משמש בתור שבלונה שתשמש למילוי הריבוע שבאמצע הדבר הזה. בעצם הצלחנו ליצור משהו הרבה יותר גדול מאוריגמי DNA כשחיברנו אוריגמי DNA עם אריחים. מה שמדליק כאן הוא שאפשר לתכנת מחדש. אם תשנו כמה גדילי DNA בייצוג הבינארי תקבלו 96 במקום 32 וכשתעשו זאת האוריגמי באותו גודל, אבל הריבוע שנוצר כתוצאה מכך גדול פי שלושה.

אז כדי לסכם את מה שסיפרתי לכם על התפתחות: יש לכם תוכנת מחשב רגישה שמתוך שינויים קלים - מוטציות זעירות, פצפוניות, יחידות - לוקחת משהו שיצר ריבוע בגודל אחד והופכת אותו למשהו הרבה יותר גדול. אם נוסיף לזה את היכולת לספור כדי לחשב ולבנות דברים בצורה של תהליך התפתחותי כזה נתקרב לענות על השאלה של קרייג ונטר. תוכלו לשאול: כמה גדילי DNA צריך כדי לבנות ריבוע בגודל נתון? אילו רצינו ליצור ריבוע בגודל עשר, מאה או אלף והשתמשנו רק באוריגמי DNA, היינו צריכים מספר גדילי DNA שהוא ריבוע של גודל הריבוע הזה כלומר נצטרך מאה, עשרת אלפים או מיליון גדילי DNA. זה ממש לא בא בחשבון. אם מוסיפים לזה קצת חישוב - אוריגמי בתוספת כמה אריחים שיודעים לספור - אפשר להסתפק במאה, מאתיים או שלוש מאות גדילי DNA. ככה אנחנו מקטינים מעריכית את מספר גדילי ה-DNA אם משתמשים בספירה, אם מוסיפים קצת חישוב. לכן חישוב הוא דרך חזקה מאוד להקטין את מספר המולקולות הדרושות כדי לבנות משהו, כדי להקטין את גודל הגנום שאתם בונים.

לסיום, אני רוצה לחזור לרעיון המטורף ההוא של מחשבים שבונים מחשבים. אם תסתכלו על הריבוע שבניתם עם האוריגמי בתוספת כמה מונים שיוצאים ממנו, התבנית של זה היא בדיוק התבנית שצריך בשביל זיכרון. אם תצמידו כמה חוטים ומפסקים לאריחים האלה, במקום לגדילים המהדקים תצמידו אותם לאריחים, הם ירכיבו בעצמם מעגלים מסובכים יחסית אותם מעגלי ריבוב שדרושים כדי לגשת לזכרון הזה. אתם יכולים למעשה ליצור מעגל מורכב בעזרת קצת חישוב. זה מחשב מולקולרי שבונה מחשב אלקטרוני. עכשיו תשאלו: כמה רחוק הגענו במסלול הזה? במהלך הניסויים, זה מה שהשגנו בשנה האחרונה: הנה מלבן מאוריגמי DNA והנה כמה אריחים שיוצאים ממנו. אתם יכולים לראות איך הם סופרים. אחת, שתיים, שלוש, ארבע, חמש, שש... תשע, עשר, אחת-עשרה, שתים-עשרה, שבע-עשרה. יש לו כמה שגיאות, אבל לפחות הוא סופר ברצף. (צחוק)

מסתבר שהרעיון הזה היה קיים כבר לפני תשע שנים, וזה בערך קבוע הזמן שלוקח לבצע את הדברים האלה, אז אני חושב שהתקדמנו הרבה. יש לנו רעיונות איך לתקן את השגיאות האלה, ולדעתי תוך חמש או עשר שנים נצליח לייצר את הריבועים שתיארתי ואולי אפילו להגיע למעגלים שמרכיבים את עצמם.

אז מה אני רוצה שתקחו אתכם מההרצאה הזאת? אני רוצה שתזכרו שאת המבנים המורכבים והמגוונים שיש בטבע, החיים יוצרים בעזרת חישוב, והחישובים שהחיים מבצעים הם חישובים מולקולריים. כדי להבין ולתפוס את זה טוב יותר, כמו שפיינמן אמר, צריך לבנות משהו כדי להבין אותו. לכן אנחנו משתמשים במולקולות ומעצבים מחדש את הדבר הזה, בונים הכל מחדש מהיסוד כלפי מעלה, משתמשים ב-DNA בדרכים שהטבע לא תכנן, בעזרת אוריגמי DNA שהוא הגרעין שמרכיב את עצמו בצורה אלגוריתמית.

אז כל זה ממש מגניב, אבל מה שהייתי רוצה שתקחו מההרצאה, אולי מאחת השאלות הגדולות, הוא שתכנות מולקולרי לא מתעסק רק ביצירת גאדג'טים, לא רק יצירה מעצמם של טלפונים סלולריים ומעגלים חשמליים. הרעיון הוא לרתום את מדעי המחשב כדי להסתכל על השאלות הגדולות באור חדש, לשאול את השאלות הגדולות בגרסה חדשה ולנסות להבין איך הביולוגיה יוצרת דברים מדהימים כאלה. תודה. (מחיאות כפיים)