סינתיה קניון; ניסויים המרמזים על חיים ארוכים

האם אי פעם רציתם להשאר צעירים קצת יותר זמן ולדחות את הזיקנה? זהו חלום משחר הימים אך במשך זמן מה מדענים חשבו שזהו דבר שלא יקרה. הם חשבו שאנו פשוט מתבלים, ואין דבר לעשות בנידון -- משהו כמו נעל ישנה אך אם תביטו בטבע, תווכחו שבעלי חיים שונים הם בעלי תוחלת חיים שונה. עכשיו בעלי החיים הללו שונים אחד מהשני, מפני שיש להם גנים שונים. כך שזה מרמז שאיפשהו בגנים הללו, איפשהו ב DNA, ישנם גנים של הזדקנות. גנים המאפשרים להם תוחלת חיים שונה. אזי אם ישנם גנים כאלה אתם יכולים לדמיין ש.. אם תוכלו לשנות אחד מהגנים בניסוי, גן הזדקנות, אולי תוכלו להאט את ההזדקנות ולהאריך חיים. ואם תצליחו לעשות זאת, תוכלו למצוא את הגנים להזדקנות ואם הם קיימים ותוכלו למצוא אותם, אולי אז מישהו יוכל לבסוף לעשות משהו בנידון.

אז יצאנו לחפש את הגנים השולטים בהזדקנות. ולא חקרנו אף אחד מבעלי החיים האלה. במקום זאת, חקרנו תולעת קטנטנה בשם C elegans, שהיא בערך בגודל של פסיק במשפט. והיינו מאד אופטימיים שנמצא משהו בגלל דו"ח על מוטציה ארוכת חיים. אז התחלנו לשנות גנים בצורה אקראית, תוך חיפוש אחר בעלי חיים עם תוחלת חיים ארוכה. והיינו ברי מזל למצוא שמוטציות אשר פוגעות בגן אחד הנקרא daf-2 מכפילות את אורך החיים של התולעת הקטנה.

כך שאפשר לראות בשחור, לאחר חודש -- שחייהם קצרים מאד; זו הסיבה שאנו אוהבים ללמוד אותם בלימודים על הזדקנות -- בשחור, לאחר חודש, התולעים הרגילות מתו. אך בזמן זה, רוב תולעי המוטציות עדיין בחיים. רק לאחר כפול מהזמן כולן מתו. כעת אני רוצה להראות הלכה למעשה איך הן נראות בסירטון הבא. הדבר הראשון שאתם הולכים לראות זה התולעת הרגילה כאשר זה בגיל סטודנט צעיר -- בגיר זה ממש בחור חמוד הדבר הבא שתראו מוטציה ארוכת חיים בצעירותה כך שבעל חיים זה יחיה כפול זמן האם היא אומללה? זה לא נראה כך. היא פעילה. אי אפשר ממש לראות את ההבדל. והן יכולות להיות פוריות לגמרי -- עם אותו מספר צאצאים כמו התולעים הרגילות.

עכשיו הוציאו את הממחטות. אתם הולכים לראות, בתוך שבועיים בלבד התולעים הרגילות זקנות. אפש לראות את הראש הקטן זז שם למטה. כשכל השאר פשוט מונח שם. החיה לגמרי במחלקה הגריטרית. ואם תסתכלו בעור החיה, הוא מתחיל להתפרק. אתם יודעים, אם אף פעם לא ראיתם את אחת מה - C. elegans הקטנות -- שכנראה רובכם לא ראיתם -- אפשר לראות שהן זקנות -- אין זה מעניין?

כך שיש משהו בזיקנה שהוא אוניברסלי ועכשיו המוטציה daf-2 גן אחד שונה מתוך 20,000, ותראו אותה. היא באותו הגיל, אך היא לא במחלקה הגריטרית; היא בחופשת סקי. זה מה שבאמת מגניב: היא מזדקנת לאט יותר. לוקח לתולעת הזו יומיים להזדקן בזמן שלוקח לתולעת הרגילה ביום. וכשאני אומרת זאת לאנשים, הם נוטים לחשוב על אדם בן 80 או 90 שנראה ממש טוב לאדם בן 90 או 80 אבל זה יותר דומה לזה: בואו נאמר שאתם בחור בן 30 -- או בשנות השלושים -- ואתה רווק ואתה יוצא עם נשים. ואתה פוגש מישהי שאתה ממש אוהב. ואתה במסעדה, ואתה אומר "אז בת כמה את?" והיא אומרת, "אני בת 60." ככה זה. ולעולם לא תדע. לעולם לא תדע , עד שהיא תאמר לך.

(צחוק)

או קיי אז מהו גן ה daf-2? כמו שאתם יודעים, גנים, שהם חלק מה DNA, ההוראות שלהם הם ליצר חלבון שגורם למשהו וגן ה daf-2 מקודד קולטן הורמונלי. כך שמה שאתם רואים בתמונה כאן הוא תא עם קולטן הורמונלי באדום חודר לתוך קצה בתא. כך שחלק מזה הוא כמו כפפת בייסבול חלק מזה נמצא בחוץ, והיא תופסת את ההורמון כשהוא עובר בירוק. והחלק השני הוא בצד השני משם הוא שולח אותות לתוך התא

או קיי, אז מה קולטן ה daf-2 מאותת לתוך התא? הרגע אמרתי לכם, שאם אתם יוצרים מוטציה בגן התא daf-2 תקבלו קולטן שלא עובד טוב; החיה חיה זמן ארוך יותר. כך שזה אומר שהפעולה הרגילה של הקולטן ההורמונלי היא להאיץ את ההזדקנות. זה מה שהחץ הזה מצביע. הוא מאיץ את ההזדקנות. הוא גורם לו להיות מהיר יותר. כך שזה כמו שלחיה יש את מלאך המוות בתוכה, שמאיץ את ההזדקנות. כל זה מאד מאד מעניין. נאמר שהזדקנות כפופה לשליטה בידי הגנים, וביחוד בידי ההורמונים. אז איזה סוג הם אותם הורמונים? ישנם הורמונים רבים, ישנו טסטסטרון, אדרנלין. אתם מכירים רבים מהם. הורמונים אלו דומים להורמונים שיש לנו בגוף. קולטן הורמון ה daf-2 דומה מאד לקולטן של הורמון האינסולין ו IGF-1

כולכם לפחות שמעתם על האינסולין. הורמון האינסולין מקדם את ספיגת החומרים המזינים לתוך הרקמות שלכם לאחר אכילת ארוחה. והורמון ה IGF -1 מקדם גדילה פעולות הורמונליות אלו ידועות זמן רב, אך המחקרים שלנו מרמזים שאולי יש להם פעולה שלישית שאף אחד לא יודע עליה -- אולי הם גם משפיעים על הזיקנה. ואכן כך נראה הדבר.

לאחר כל תגליותינו עם C. elegans הקטנה, אנשים שעבדו על חיות אחרות התחילו לשאול, אם היינו מבצעים את אותה מוטציה ב daf -2 מוטצית קולטן ההורמון, בחיות אחרות, האם הן יחיו זמן רב יותר? וזהו המקרה בזבובים. אם נשנה את נתיב ההורמון בזבובים, הם יחיו יותר. וגם בעכברים -- ועכברים הם יונקים כמונו. כך שזהו נתיב עתיק, מפני שמחוייב להיות שהתעורר לפני זמן רב באבולוציה כך שהוא עדיין פועל בכל שלושת החיות. וגם, המחנה המשותף הוליד אנשים

כך שאולי זה עובד באותה שיטה אצל אנשים. ויש לכך רמזים. לדוגמה, היה מחקר אחד שנעשה באוכלוסיה אשכנזית יהודית בניו יורק. וכמו כל אוכלוסיה, רוב האנשים חיו עד גיל 70 או 80 אך כמה חיו עד 90 או 100 ומה שהם גילו היה שהאנשים שחיו עד גיל 90 או 100 היו בעלי סיכוי גבוה יותר להיות בעלי מוטציות של ה daf-2 שזה, שינוי בגן שמקודד את הקולטן של ה IGF-1 שינויים אלה גרמו לגן להתנהג פחות טוב מאשר להתנהגות הגן הנורמלי. זה פגע בגן. אלו הם רמזים המרמזים שאנשים הם רגישים לתופעות הורמונים של הזדקנות.

השאלה הבאה, הרי היא: האם יש השפעה על מחלות הקשורות לזיקנה? כשאנו מזדקנים, אנו קרוב לודאי נחלה בסרטן, מחלת אלצהיימר, מחלת לב, כל מיני מחלות. מסתבר שמוטציות ארוכות חיים אלה עמידות יותר מפני כל המחלות הללו. נדיר שיחלו בסרטן, ואם כן אז הוא לא קשה. כך שזה מעניין מאד, וזה הגיוני בדרך מסויימת, שהם עדיין צעירים, אז למה שהם יחלו במחלות הזיקנה עד שיזדקנו? זה מרמז שאם היה לנו מרפא או כדור לקחת כדי לשכפל חלק מתופעות אלו אצל אנשים, אולי תהיה לנו דרך לחבר המון מחלות הקשורות בזיקנה בפעם אחת. אז איך לבסוף הורמון ישפיע על מהירות ההזדקנות? איך זה אמור לעבוד?

מסתבר שבמוטצית ה daf-2 כמות גדולה של גנים מופעלים בתוך DNA המקודדים חלבונים המגנים על התא והרקמות ומתקנים נזקים. והדרך בה הם מופעלים היא על ידי גן וסת חלבון הנקרא FOXO כך שבמוטצית ה daf-2 אתם רואים היכן שסימנתי X כאן דרך הקולטן. הקולטן לא מתפקד טוב כל כך בתנאים הללו, חלבון ה FOXO בכחול נכנס לתוך הגרעין -- הכיס הקטן הזה באמצע התא -- והוא מתיישב על הגן ומתחבר אליו. רואים גן אחד, ישנם גנים רבים למעשה שמתחברים אל ה FOXO והוא מתיישב על אחד מהם.

כך ש FOXO מפעיל גנים רבים. והגנים שהוא מפעיל כוללים גנים נוגדי חמצון, גנים שאני קוראת להם נותני הגזר, שהמוצר החלבוני שלהם למעשה עוזר לחלבונים אחרים לפעול בצורה טובה -- להתקפל נכון ולפעול נכון. והם גם יכולים ללוות אותם אל פח האשפה של התא ולמחזר אותם אם הם ניזוקו. ה DNA מתקן גנים ובצורה פעילה ביונקים אלה. ומערכת החיסון יותר פעילה. והרבה מהגנים השונים, שהראנו, למעשה תורמים לאורך החיים הארוך של מוטצית ה daf-2 כך שזה מאד מעניין. ליונקים הללו יש בתוכם יכולת סמויה לחיות הרבה יותר מאשר הם היו חיים. יש להם את היכולת להגן על עצמם מסוגים רבים של נזקים, מה שאנחנו חושבים גורם להם לחיות זמן ארוך יותר.

אז מה לגבי התולעת הרגילה? ובכן כשקולטן ה daf-2 פעיל, הוא מתניע סדרה של ארועים שמונעים מה FOXO להיכנס אל הגרעין היכן שה DNA נמצא. כך שהוא לא יוכל להפעיל את הגנים. כך זה עובד. זו הסיבה שאנו לא רואים אורך חיים ארוך, עד שהיה לנו את מוטצית ה daf-2. אך האם זה טוב לתולעת? אנו חושבים שאינסולין והורמוני ה IGF-1 הם הורמונים פעילים במיוחד בתנאים חיוביים -- בזמן טוב -- כאשר יש אוכל בשפע ואין לחץ סביבתי. אז הם מקדמים את ספיגת החומרים המזינים. אפשר לאחסן את האוכל, ולהשתמש בו לאנרגיה, גדילה, וכ'ו.

אבל מה שאנו חושבים, שתחת תנאי לחץ, רמות ההורמונים הללו צונחות -- לדוגמה, כאשר יש אספקת מזון מוגבלת. וזאת, אנו חושבים, נרשם אצל החיה כאיתות סכנה, איתות על כך שמשהו לא כשורה ושהוא אמור לפרוס את יכולת ההגנה. אז הוא מפעיל את FOXO, FOXO ניגש ל DNA, וזה מתניע את הביטוי של הגנים הללו מה שמשפר את יכולת התא להגן על עצמו ולתקן את עצמו. ולכן אנו חושבים שהחיות חיות זמן ארוך יותר.

אז אתם יכולים לחשוב על FOXO כעל אב בית. אולי הוא קצת עצלן, אבל הוא שם, והוא דואג לבניין. אבל הוא מתדרדר. ואז לפתע, הוא לומד שעומדת להיות סופת הוריקן. כך שהוא לא עושה כלום בעצמו למעשה. הוא מרים טלפון -- בדיוק כמו ה FOXO ב DNA -- והוא מתקשר אל האחראי על הגג, הזגג, הצבעי, הרצף. וכולם באים ומבצרים את הבית. ואז מגיע סופת ההוריקן והבית במצב הרבה יותר טוב מאשר במצב נורמלי. ולא רק זה, הוא גם מחזיק זמן רב יותר, גם אם אין סופת הוריקן. כך שזהו הרעיון כאן לאיך שאנו חושבים על שיכולת להאריך חיים קיימת.

עכשיו הדבר המגניב באמת ב FOXO הוא שקיימות לו צורות שונות. לכולנו יש את גנים של FOXO אבל לא לכולנו יש את אותה הצורה בדיוק של גן ה FOXO. בדיוק כמו שלכולנו יש עיניים, אבל לחלק מאיתנו יש עיניים כחולות וחלק עיניים חומות. וישנם צורות מסוימות של גן ה FOXO אשר נמצאו נוכחים לעיתים קרובות אצל אנשים אשר חיו עד גיל 90 או 100. וזה כך בכל העולם, כמו שאפשר לראות מכוכבים אלו. וכל אחד מהכוכבים הללו מייצג אוכלוסיה כאשר מדענים שאלו, "או קיי, האם ישנם שינויים בסוגי גנים של ה FOXO אצל אנשים שחיו זמן רב?" וישנם. איננו יודעים את הפרטים על איך זה עובד, אבל אנו יודעים על כך שגנים של FOXO יכולים להשפיע על אורך חייהם של אנשים. וזה אומר שאולי אם נשנה אותו מעט, נוכל לשפר את הבריאות ואורך החיים של אנשים.

כך שזה מאד מרגש בשבילי. ה FOXO הוא חלבון שמצאנו בתולעים הקטנות, והעגולות הללו שמשפיע על אורך החיים, וכאן הוא משפיע על אורך חייהם של אנשים. אז אנו מנסים במעבדתינו עכשיו לפתח תרופות אשר יפעילו את תא ה FOXO בשימוש התאי אדם בכדי לנסות ולהמציא תרופות אשר יעכבו זיקנה ומחלות הקשורות בזיקנה. ואני מאד אופטימית שזה הולך לעבוד.

ישנם סוגים רבים של חלבונים אשר ידועים בהשפעתם על ההזדקנות. ולפחות לאחד מהם, ישנה תרופה. ישנה אחת הנקראת TOR, שהוא חיישן חומר מזין, כמו נתיב האינסולין. ומוטציות המזיקות לגן ה TOR -- בדיוק כמו מוטציות ה daf-2 -- מאריכות חיים בתולעים בזבובים ובעכברים. אך במקרה הזה, ישנה תרופה הנקראת rapamycin אשר מקשרת אל חלבון ה TOR ומעכבת את פעולתו. ואתם יכולים לקחת rapamycin ולתת אותו לעכבר -- אפילו כאשר הוא זקן מאד, כמו גיל 60 אצל אדם, עכבר זקן כזה -- אם תתנו לעכבר paramycin, הוא יחיה זמן ארוך יותר.

עכשיו אני לא רוצה שכולכם תצאו לקחת paramycin. זוהי תרופה לאנשים, אך הסיבה לכך היא שמדכאת את מערכת החיסון. כך שאנשים נוטלים את זה בכדי למנוע דחיית אברים מושתלים. אז זו לא התרופה המושלמת בכדי להשאר צעירים זמן ארוך יותר. אבל עדיין, כאן בשנת 2011, ישנה תרופה שאפשר לתת אותה לעכברים זקנים למדי אשר תאריך את חייהם, כפועל יוצא מתוך המדע אשר נעשה בכל אותם חיות שונות.

כך שאני מאד אופטימית, ואני חושבת שלא יארך הזמן, אני מקווה, שחלום עתיק יומין זה יתגשם.

תודה.

(מחיאות כפיים)

מאט רידלי: תודה סינתיה. תני לי להבין. למרות שאת מחפשת תרופה אשר יכולה לפתור את הזיקנה באנשים זקנים כמוני מה שאת יכולה לעשות כרגע במעבדה, אם היה מותר לך אתית היא להתחיל חיים של אדם מאפס עם גנים ששונו כך שיוכל לחיות זמן ארוך בהרבה?

ס.ק.: אה, סוגי התרופות עליהם דיברתי לא ישנו את הגנים, הן פשוט יתחברו אל החלבון עצמו וישנו את פעילותו. כך שאם תפסיק לקחת את התרופה, החלבון יחזור למצב נורמלי. בעקרון אתה יכול לשנות את הגנים. עדיין לא קיימת הטכנולוגיה לעשות זאת. אבל אני לא חושבת שזה רעיון טוב. והסיבה לכך היא שההורמונים הללו, כמו האינסולין והורמון ה IGF ונתיב ה TOR, הם הכרחיים. אם תבטל אותם לחלוטין, תהיה חולה מאד. כך שיכול להיות שתצטרכו לכוונן את זה בזהירות בכדי להשיג תועלת ללא בעיות. ואני חושבת שזה טוב בהרבה, סוג כזה של שליטה תהיה תרופה טובה יותר. וגם, ישנם דרכים נוספות להפעיל את ה FOXO אשר לא מערבות אינסולין או IGF-1 שיכולים להיות אפילו בטוחים יותר.

מ.ר.: לא היתכוונתי לומר שאני הולך לעשות את זה, אבל... (צחוק) ישנה תופעה אשר כתבת עליה ודיברת עליה, שהיא הזדקנות זניחה. ישנם יצורים על הכוכב הזה אשר לא ממש מזדקנים. רק עיברי לצד אחד בשבילנו, בבקשה.

ס.ק.: ישנם. ישנם חיות שלא מזדקנות. לדוגמה, ישנם צבים הנקראים צבי בלנדינג. והם גדלים לגודל כזה בערך. והם תוייגו, והתגלה שהם חיים עד גיל 70. וכשחושבים על הצבים בני ה 70 אי אפשר לראות את השוני, מהתבוננות בלבד. בין הצבים הללו לבין צבים בני 20. והצבים בני ה 70, למעשה טובים יותר בחיפוש מקומות דגירה טובים, ויש להם יותר צאצאים כל שנה. ויש דוגמאות נוספות לחיות מסוג זה, סוג מסוים של ציפורים הן כאלה. ואיש לא יודע אם באמת הן יכולות לחיות לנצח, או מה מונע מהן להזדקן. זה לא ברור.

אם נסתכל בצפורים, אשר חיות זמן ארוך, תאים מציפורים נוטים להיות יותר חסינים להמון סוגים של לחצים סביבתיים כמו טמפרטורה גבוהה או מימן חמצני, דברים כגון אלה. ומוטציות ארוכות החיים שלנו גם כן. הן חסינות יותר לסוגים כאלה של לחצים. כך שיכול להיות שהנתיב שדיברתי עליו, אשר מכוון לפעול מהר מאד בתולעת, יש נקודת קביעה שונה של נורמליות במשהו כמו ציפור, כך שהציפור יכולה לחיות זמן רב יותר. ואולי הן קבועות ממש שונה בחיות ללא זיקנה בכלל -- אבל איננו יודעים.

מ.ר.: אבל מה שאת מדברת עליו כאן הוא לא להאריך חיי אדם על ידי מניעת המוות, אלא על הארכת חיי הצעירות.

ס.ק.: כן זה נכון. דומה הדבר, נומר, אם היית כלב. אתה מרגיש שאתה מזדקן, ואתה מסתכל על האדם שלך ואתה חושב, "למה האדם הזה לא מזדקן?" הם לא מזדקנים מבחינת חיי הכלב. זה דומה לזה. אך עכשיו אנו האנשים מחפשים ומדמיינים אדם שונה.

מ.ר.: המון תודה, סינתיה קניון.

(מחיאות כפיים)