קרייג ונטר על הדנ"א והים

בהפסקה נשאלתי ע"י מספר אנשים מהי תגובתי בנושא ההזדקנות, וזו תהיה תגובתי היחידה לנושא: להבנתי, אופטימיסטים חיים יותר מפסימיסטים. [צחוק]

מה שאספר לכם ב-18 הדקות שהקציבו לי הוא איך אנו עוברים מקריאת הקוד הגנטי לשלבים הראשונים של כתיבת הקוד בעצמנו. החודש מלאו רק 10 שנים לפרסום הרצף הראשון של אורגניזם שחי בטבע, והוא טפיל השפעת. זה קיצר את פרוייקט הגנום מ-13 שנה ל-4 חודשים. כעת באפשרותנו לבצע את אותו פרוייקט גנום בסדר גודל של 2 עד 8 שעות. כך שבעשור האחרון נוספו גנומים רבים: בעיקר מחוללי מחלות אנושיות, שני צמחים, כמה חרקים וכמה יונקים, כולל הגנום האנושי. בשלב הנוכחי שלו, חקר הגנים, לעומת המצב לפני מעט יותר מ-10 שנים, יהיה בסוף שנה זו במצב שבו אולי יהיו לנו בין 3 ל-5 גנים מרוצפים. מדובר בסדר-גודל של כמה מאות. זה עתה קיבלנו מילגה מ"מכון גורדון ובטי מור" לריצוף 130 גנומים השנה, כפרוייקט צדדי, מאורגניזמים סביבתיים. כך שקצב קריאת הקוד הגנטי השתנה.

אך כשאנו מתבוננים סביב, הרי שבקושי גרדנו את פני-השטח של מה שיש בכוכב-הלכת הזה. רוב האנשים לא יודעים זאת, כי הם בלתי-נראים, אך החיידקים מהווים כמחצית הביו-מסה העולמית בעוד שכל בעלי-החיים מהווים רק כאלפית מכלל הביו-מסה. ואולי זה משהו שאנשי אוקספורד לא מרבים לעשות אך אם אי-פעם תגיעו לים ותלגמו מלוא הפה מי-ים, זיכרו שבכל אלפית הליטר יש כמיליון חיידקים וכעשרה מיליון נגיפים.

פחות מ-5,000 זני חיידקים אופיינו עד לפני שנתיים, אז החלטנו לעשות משהו בנוגע לכך, ושיגרנו את משלחת "המכשף 2", שבה ניסינו, ככל המשלחות האוקינוגרפיות הגדולות, לדגום את האוקינוס מידי 200 מייל. במיזם הבדיקה שלנו התחלנו בברמודה, עברנו להאליפקס, וירדנו לאורך החוף המזרחי של ארה"ב, הים הקאריבי, תעלת פנמה, לאיי גאלאפאגוס ולרוחב האוקיינוס השקט, וכעת אנו עושים את דרכנו באוקיינוס ההודי. זו משימה קשה מאד; אנו עושים זאת בספינת מפרש, חלקית, כדי לגרות צעירים להיכנס לעולם המדע. הניסויים הם פשוטים להפליא. אנו פשוט לוקחים מי-ים ומסננים אותם אוספים אורגניזמים בגדלים שונים ובמסננות שונות. ואחר לוקחים את הדנ"א שלהם למעבדתנו ברוקוויל, שם ביכולתנו לרצף מאה מיליון אותיות של קוד גנטי מידי 24 שעות. ודרך זה הגענו לכמה תגליות מדהימות.

למשל, הפיגמנטים הויזואליים שבעיניים שלנו. בעבר חשבו שקיימים רק 2 או 3 אורגניזמים בעלי אותם פיגמנטים. הסתבר שכמעט לכל מין בחלקי האוקינוס העליונים, באיזורי העולם החמים, יש אותם קולטני-אור, והם משתמשים באור-שמש כמקור אנרגיה ותקשורת. במיכל אחד של מי-ים מאחד האתרים, גילינו 1.3 מיליון גנים חדשים ו-50,000 זנים חדשים.

כעת הרחבנו זאת גם לאוויר הודות למימון של מכון "סלון". אנו מודדים כמה נגיפים וחיידקים כולנו שואפים ופולטים מידי יום, במיוחד במטוסים או באולמי-הרצאות סגורים. [צחוק] את הסינון אנו מבצעים במנגנונים פשוטים, אוספים סדר-גודל של מיליארד חיידקים מיום סינון אחד מעל ראש בניין בעיר ניו-יורק. ואנו בתהליך של ריצוף כל זה כרגע.

רק מבחינת איסוף המידע, בדיוק במקום בו אנו נמצאים באיי גאלאפאגוס, אנו מגלים שמידי כמעט 200 מייל יש הבדלים עצומים בין דגימות האוקיינוס. כמה מהן הגיוניות, לאור שינויי הטמפרטורה, זו תמונת לווין המבוססת על דרגות חום, כשאדום הוא חם, וכחול הוא קר -- וגילינו שיש הבדלים עצומים בין דגימות המים החמים לדגימות המים הקרים, מבחינת שפע הזנים. הדבר השני שהפתיע אותנו לא-מעט הוא שקולטני אור אלה מזהים אורכים שונים של גלי-אור, וביכולתנו לחזות זאת על סמך רצפי חומצות האמינו שלהם. ואלה שונות מאד מאיזור לאיזור. אולי זה לא מפתיע, שבמעמקי הים, ששם בעיקר כחול, קולטני האור נוטים לראות אור כחול. היכן שיש הרבה כלורופיל, הם רואים הרבה אור ירוק. אך הגיוון גדול יותר, ייתכן שלכיוון התת-אדום והעל-סגול הקיצוניים.

רק כדי לקבל הערכה של רפרטואר הגנים שלנו, חיברנו את כל הנתונים -- כולל המידע שהתקבל עד כה מהמשלחת, שמייצג יותר מחצי מכל נתוני הגנים בכוכב-הלכת -- וזה הסתכם בכ-29 מיליון גנים. אנו מנסים לחלק זאת למשפחות גנים כדי לראות מה התגליות האלה: האם רק גילינו חברים חדשים במשפחות מוכרות, או שמא אנו מגלים משפחות חדשות? ומסתבר שיש לנו כ-50,000 משפחות גנים עיקריות. אך כל דגימה חדשה שאנו נוטלים מהסביבה מוסיפה בצורה לינארית למספר המשפחות החדשות האלה. כך שאנו בשלבי הגילוי המוקדמים בקשר לרכיבי גנים הבסיסיים, והחיים על כוכב-הלכת הזה.

כשאנו מתבוננים במה שמכונה העץ האבולוציוני, אנחנו בפינה הימנית העליונה יחד עם בעלי-החיים. מתוך כ-29 מיליון גנים האלה, יש לנו רק כ-24,000 בגנום שלנו. אם מחשיבים את כל בעלי החיים ביחד, יש לנו ודאי פחות מ-30,000, ואולי 12,000 או יותר משפחות גנים שונות. בעיני, גנים אלה הם לא רק רכיבי מבנה האבולוציה, ואנו חושבים מנקודת מבט של אנוכיות הגן -- אולי לפי רעיונותיו של ריצ'רד דוקינס -- שמנקודת מבט גנום-צנטרית, הננו מבנים שונים של רכיבי גנים אלה.

דנ"א מלאכותי, היכולת לסנתז דנ"א, השתנתה בערך באותו קצב בו השתנה ריצוף הדנ"א בעשור או שניים האחרונים, ונעשית מהירה וזולה מאד. המחשבה הראשונה שלנו לגבי גנומיקה מלאכותית עלתה כשריצפנו את הגנום השני ב-1995, של מיקופלזמה גניטליום, ויש לנו חולצות טי נחמדות עם הכתובת: "כואב לי בגניטליום". זהו רק מיקרואורגניזם. אך יש לו כ-500 גנים להמופילוס יש 1,800. ואנו פשוט שואלים את השאלה, אם זן אחד זקוק ל-800 ואחר ל-500, מהי מערכת הגנים הקטנה ביותר שיכולה להוות מערכת הפעלה מינימלית?

אז התחלנו לעשות מוטציות טרנספוזוניות. טרנספוזונים הן רק פיסות קטנות של דנ"א שמוחדרות אקראית לקוד הגנטי. ואם הן מוחדרות באמצע הגן, הן מפירות את תיפקודו. אז יצרנו מפה של כל הגנים שמסוגלים לקלוט החדרות של טרנספוזונים. אנו מכנים אותם גנים לא-חיוניים. אך מתברר שלסביבה תפקיד מכריע מאד בכך, וניתן להגדיר רק גן חיוני או לא-חיוני על סמך מה שיש בדיוק בסביבה. ניסינו גם גישה אינטלקטואלית ישירה יותר עם הגנומים של 13 אורגניזמים הקשורים ביניהם. וניסינו להשוות ביניהם כדי לראות מה משותף להם, וקיבלנו את המעגלים החופפים האלה. מצאנו שרק 173 גנים משותפים לכל 13 האורגניזמים. המאגר גדל מעט, אם נתעלם מטפיל תוך-תאי אחד, ומתרחב אף יותר, אם בוחנים מערכי-ליבה של גנים של 310 וכד'. כך שאנו סבורים שביכולתנו להרחיב או לכווץ גנומים, בהתאם לנקודת המבט, לכ-300 עד 400 גנים מתוך 500 הגנים המינימליים.

הדרך היחידה להוכיח רעיונות אלה היתה לבנות כרומוזום מלאכותי עם גנים אלה בתוכו, ולעשות זאת בשיטת ה"קסטות" [רצף גנטי מודולרי]. גילינו שסינתוז מדויק של דנ"א בפיסות גדולות הוא קשה ביותר. עמיתי, האם סמית וקלייד האצ'ינסון, פיתחו שיטה חדשה ומלהיבה המאפשרת לנו לסתנז נגיף המבוסס על 5,000 צמדים בתוך שבועיים בלבד, שהיה מדויק ב-100% מבחינת הרצף והביולוגיה שלו. זה היה ניסוי מרגש למדי -- כשלקחנו את פיסת הדנ"א המלאכותית הזרקנו אותה לחיידק, ולפתע פתאום הדנ"א החל להפעיל את ייצור חלקי הנגיף שקם על יוצרו והרג את החיידק. זה לא היה הנגיף המלאכותי הראשון, שנה לפני כן יוצר נגיף פוליו -- אבל היה לו אפקט עשר-אלפיוני בלבד וייצורו ארך 3 שנים. זהו איור של מבנה ה"פאיקס 174". זהו מקרה בו התוכנה בונה את החומרה שלה, ואלו הרעיונות שיש לנו בנוגע לביולוגיה.

אנשים מתחילים מיד לחשוש מפני לוחמה ביולוגית. לאחרונה העדתי בפני ועדה של הסנט, ולפני ועדה מיוחדת שהקימה ממשלת ארה"ב, כדי לסקור תחום זה. ולדעתי חשוב להיות מציאותיים, בניגוד למה שאנשים מדמיינים. ביסודו של דבר, כל נגיף שרוצף עד כה -- אותו גנום ניתן לייצור. ואנשים נבהלים מיד בגלל אבולה ואבעבועות שחורות, אבל הדנ"א מאורגניזם זה איננו מידבק. כך שאפילו אם מישהו מייצר את גנום האבעבועות השחורות, הדנ"א עצמו אינו יכול לגרום להידבקות. דאגתן הגדולה של סוכנויות הבטחון היא נגיפים מתוכנתים. ורק שתי ארצות גדולות, ארה"ב ובריה"מ לשעבר, עשו מאמצים גדולים לייצר גורמי מלחמה ביולוגיים. אם מחקר זה אכן הופסק אמורה להיות בעתיד פעילות מצומצמת מאד בכל הקשור לידע של ייצור נגיפים מתוכנתים.

לדעתי אורגניזמים חד-תאיים אפשריים בתוך שנתיים. ואולי גם תאים בעלי גרעין, אלו שיש לנו, ייתכנו בתוך עשור שנים. וכרגע אנו מרכיבים כמה עשרות מבנים שונים, כי ביכולתנו לשנות את הקסטות ואת הגנים שייכנסו לתוך הכרומוזום המלאכותי. שאלת המפתח היא, איך להכניס את כל היתר? אנו מתחילים עם מקטעים אלה, אחר יש לנו מערכת הומולוגית לצירוף-מחדש שמרכיבה אותם מחדש לתוך כרומוזום.

זה נלקח מאורגניזם, דאינוקוקוס רדיודורנס, שיכול לספוג 3 מיליון ראד קרינה מבלי למות. הוא מרכיב מחדש את הגנום שלו אחרי פרץ קרינה זה תוך 12-24 שעות, לאחר שהכרומוזומים שלו פשוט התפוצצו. אורגניזם זה נמצא בכל מקום עלי אדמות, וכעת אולי גם בחלל החיצון, עקב מסעותינו לשם. זהו מיכל זכוכית לאחר הקרנה בחצי מיליון ראד. הזכוכית החלה להישרף ולהיסדק, ושהחיידקים שישבו בקרקעית רק נהנו יותר ויותר. הנה תמונה אמיתית של מה שקרה. למעלה רואים את הגנום אחרי 1.7 מיליון ראד קרינה. הכרומוזום ממש התפרק לחתיכות. והנה אותו דנ"א שהורכב מעצמו 24 שעות לאחר מכן. ממש מדהים שאורגניזמים אלה יכולים לעשות זאת, ויש לנו אלפים, אם לא עשרות אלפי מינים שונים בכוכב הלכת הזה, שיכולים לעשות זאת. לאחר סינתוז הגנים האלה, השלב הראשון הוא רק לשתול אותם בתא נטול גנום.

אז נראה לנו שלתאים מלאכותיים יהיה פוטנציאל עצום, לא רק להבנת יסוד הביולוגיה, אלא נקווה שגם בנושאים סביבתיים וחברתיים. לדוגמה, מהאורגניזם השלישי שריצפנו, מטנוקוקוס ג'נסקי, שחי במים רותחים, מקור האנרגיה שלו הוא מימן, והפחמן שלו בא מפחמן דו-חמצני שהוא לוכד מהסביבה. אז אנו יודעים הרבה על כיוונים שונים, אלפי אורגניזמים שונים הניזונים מפחמן דו-חמצני, ויכולים לשוב וללכוד אותו. כך שבמקום להשתמש בפחם מנפט לתהליכים מלאכותיים, יש לנו הזדמנות להשתמש בפחם, ללכוד אותו בחזרה מהאטמוספרה, ולהמירו לביו-פולימרים או למוצרים אחרים. יש לנו אורגניזם אחד שחי על פחמן חד-חמצני ואנו משתמשים בו ככוח מחליש לפיצול מים לצורך הפקת מימן וחמצן. יש גם כיוונים רבים להנדסה גנטית, ע"י שינוי חילוף החומרים של מתאן. ול"דו-פונט" יש תכנית גדולה ב"סטאט-אויל" בנורבגיה ללכוד ולהמיר את המתאן משדות הגז שם, ולהפכו למוצרים שימושיים.

בעוד זמן קצר יהיה לדעתי תחום חדש הקרוי גנומיקה שילובית, כי עם יכולות הסינתוז הללו, רפרטואר הגנים העצום והרחב הזה והמערכת ההומולוגית לצירוף-מחדש, אנו חושבים שנוכל לתכנן רובוט שייצר אולי מיליון כרומוזומים שונים מידי יום. ולכן, כמו בכל הביולוגיה, מקבלים ברירה באמצעות ניפוי, בין אם מנפים כדי לקבל מוצרי חמצן מוצרים כימיים, או סתם מוצרים ברי-קיימא, הבנת תפקיד הגנים האלה עתידה להיות בהחלט בהישג-יד.

אנו מנסים לשנות את הפוטוסינטזה כדי להפיק חמצן ישירות מאור השמש. הפוטוסינטזה מווסתת ע"י חמצן, ויש לנו הידרוגנזה רגישה לחמצן שלדעתנו תשנה לגמרי את התהליך הזה. אנו גם משלבים צלולוזות, האנזימים שמפרקים סוכרים מורכבים לסוכרים פשוטים, ויוצרים תסיסה באותו תא להפקת אתנול. ייצור התרופות כבר יצא לדרך במעבדות מרכזיות בעזרת חיידקים. הכימיה מתרכובות סביבתיות היא בסדרי-גודל מורכבים יותר מכפי שמיטב הכימאים שלנו יכולים להפיק. לדעתי זני העתיד המהונדסים יוכלו להיות מקור המזון, ונקווה שגם מקור האנרגיה, תיקון הסביבה, ואולי יחליפו את התעשייה הפטרו-כימית.

הבה אסיים במחקרים אתיים ופוליטיים. דחינו את תחילת ניסויינו ב-1999 עד שהשלמנו סקר ביו-אתי בן שנה וחצי בשאלה האם עלינו לנסות ליצור זנים מלאכותיים. כל הדתות הגדולות השתתפו בו. זה היה בעצם מחקר מוזר ביותר, כי ראשי הדתות נועצו בכתבי-הקודש כבספרי-חוקים, ולא יכלו למצוא בהם דבר שאוסר על בריאת חיים. אז זה כנראה בסדר. הדאגה הגדולה ביותר היתה רק היבטי הלוחמה הביולוגית של זה. אך הם נתנו לנו את ברכת הדרך להתחיל בניסויים אלה, מהסיבות שאנו עושים אותם.

כרגע, מכון "סלון", מימן מחקר רב-מוסדי על כך, לקביעת הסכנות והתועלת לחברה, והחוקים שהצוותים המדעיים כמו זה שלי, צריכים לנהוג לפיהם בתחום זה, ואנו מנסים להציב דוגמה טובה ככל שאנו מתקדמים. אלו נושאים סבוכים. נוסף על אימת הטרור הביולוגי, יש סוגיות פשוטות מאד כגון, האם ביכולתנו לתכנן דברים שיפיקו אנרגיה נקיה, ואולי ליצור מהפכה בכלכלת הארצות המתפתחות באמצעות כמה תהליכים פשוטים. תודה רבה לכם.