Jay Bradner: Investigación para o cancro de código aberto.

Mudeime de Chicago a Boston hai 10 anos, interesado no cancro e na química. Pode que xa saibades que a química é a ciencia que fabrica moléculas, ou no meu caso, novos fármacos para o cancro. E pode que tamén saibades, que para a ciencia e a medicina, Boston é coma unha tenda de lambetadas. Non podes pasar un stop en Cambridge sen dar cun estudante universitario. Ó bar chámanlle "o milagre da ciencia". A maioría dos anuncios falan de "Laboratorios dispoñibles".

E poderiamos dicir que dende hai uns 10 anos estamos a presenciar a comezo dunha revolución científica: a medicina xenómica. Sabemos máis dos pacientes que entran nas nosas clínicas do que nunca soubemos. E podemos, por fin, responder á pregunta que nos ten urxido durante tantos anos: por que temos cancro? Esta información é bastante sorprendente. Pode que xa saibades que, por agora, nos comezos desta revolución, sabemos que hai coma unhas 40.000 mutacións que afectan a máis de 10.000 xenes; e que 500 deses xenes, dan lugar a cancros, de forma contrastada.

Pero en cambio, temos coma unha ducia de medicamentos dirixidos. E esta falta de eficiencia no tratamento do cancro afectoume moito cando lle diagnosticaron cancro de páncreas ó meu pai. Non o trouxemos a Boston. Nin secuenciamos o seu xenoma. Hai décadas que se sabe que é o que causa estes tumores. Son tres proteínas: Ras, MIC e p53. Sabemos esta información xa dende os anos 70, pero aínda non se pode recetar unha menciña a un paciente con este ou calquera dos outros tumores que causan estes tres xinetes do apocalipsis que chamamos cancro. Non hai tratamento para a Ras, MIC ou p53.

E con toda razón vos preguntaredes: por que? A resposta, científica, pero non por iso menos decepcionante é que é moi difícil. Por algunha razón estas tres proteínas están nunha área do campo científico que chamamos "o xenoma intratable". Que é como chamar a un ordenador inexplorable, ou á lúa impaseable. Vaia, un estarrecedor termo do gremio. O que significa é que non damos atopado ningún buraco nestas proteínas no que poder, coma se fósemos cerralleiros, introducir algunha pequena molécula ou substancia orgánica activa.

Namentres estudaba medicina clínica, hematoloxía e oncoloxía, e transplantes con células nai, o que atopábamos en troques no Regulamento da Axencia de Drogas e Alimentos eran estas substancias: arsénico, talidomida e este derivado químico do gas mostaza nitroxenado. E isto é o século XXI. E así, como vostedes dirían, insatisfeito co rendemento e calidade destes medicamentos, volvín a estudar químicas. Pensaba que quizais aprendendo o oficio dos descubrimentos químicos e dende o contexto deste novo e descoñecido mundo que é o do código aberto, o código-compartido, a rede colaborativa á que temos acceso no ámbito académico, quizais atopariamos terapias máis potentes e dirixidas ós pacientes con máis rapidez.

Entendede que aínda é un proxecto en curso, pero gustaríame contarvos unha historia sobre un cancro pouco común, o das estruturas da liña media, sobre o transporte de proteínas, o transporte de proteínas intratable que causan este cancro, chamadas BRD4, e sobre unha molécla elaborada no meu laboratorio no Instituto para o Cancro Dana Farber chamada JQ1, chamada así por Jun Qi, o químico que a fabricou. A BRD4 é unha proteína interesante.

Quizais vos preguntedes, con todo o que fai o cancro para tratar de matar ós pacientes, como se acorda de que é un cancro? Cando enrola o seu xenoma, se divide en dúas células e se desenrola de novo, por que non se convirte nun ollo, ou nun fígado? Ten os xenes necesarios para facelo. Pero sempre lembra que é un cancro. A razón é que o cancro, igual ca outras células do corpo, coloca unhas pequenas marcas moleculares, coma un Post-it, que lle recorda: "Son un cancro, teño que seguir crecendo." E estas notas inclúen esa e outras proteínas do mesmo tipo; os chamados bromodominios. Nós elaboramos unha idea, unha base lóxica: quizais se fabricásemos unha molécula que previse que se pegase esa nota entrando no buratiño da base desta proteína xiratoria, quizais poderiamos convencer as células canceríxenas, a esas adictas ás proteínas BRD4, de que non son un cancro.

Así comezamos a traballar neste problema. Elaboramos unha cantidade importante de compostos e finalmente chegamos á JQ1 e outras substancias similares. Como non somos unha famacéutica, tiñamos varias opcións, tiñamos flexibilidade, que entendo que a industria farmacéutica non ten. Así que enviamos a JQ1 ós nosos amigos. Eu teño un pequeno laboratorio. Así que pensamos enviala e ver cómo se comportaba a molécula. Mandámola a Oxford, en Inglaterra, onde un grupo de destacados cristalógrafos xeraron esta imaxe, que nos axudou a comprender como a molécula era tan útil para transporte de proteínas. É o que chamamos un axuste perfecto, unha forma complementaria, un feito a medida.

Este cancro é moi pouco común, este cancro adicto á BRD4 Traballamos entón con mostras de material recollido por patólogos novos do Hospital Brigham para mulleres. E namentres tratabamos estas células coa molécula, observamos algo moi asombroso. As células canceríxenas, pequenas, redondas, que se dividen rápido, facían uns brazos e prolongacións. Estaban a cambiar de forma. De feito, a célula canceríxena estaba esquecendo que era un cancro e convertíase nunha célula normal.

Estabamos entusiasmados. O seguinte paso era inocular a molécula en ratos. Pero non hai modelos deste tipo de cancro para ratos. Mentras levabamos a cabo esta investigación, eu estaba tratando a un bombeiro de 29 anos que estaba case no final da súa vida a causa deste tipo de cancro. Este cancro adicto á BRD4 estaba crecendo no seu pulmón esquerdo. Tiña un tubo torácico que drenaba pequenos restos do cancro que se tiraban en cada quenda das enfermeiras. Así que nos achegamos a este paciente e lle pedimos que colaborase con nós. Queriamos coller ese material canceríxeno raro e valioso do tubo torácico, levalo ó laboratorio e inxectárlleo ós ratos para tratar de facer un ensaio clínico e probar o prototipo de tratamento. Sería imposible e, a dicir verdade, ilegal facelo en persoas. Axudounos. E no Centro de Imaxe da Familia Lurie, o meu compañeiro Andrew Kung fixo crecer con éxito este cancro nos ratos.

Podedes ver nesta tomografía de positróns dun rato como crece o cancro, esa masa grande e vermella nas patas traseiras do animal. Cando o tratamos co noso composto, a adicción, o crecemento, parou. No animal da dereita vese como respondeu o cancro. Xa completamos ensaios clínicos en ratos con catro modelos da enfermidade e sempre obtemos o mesmo resultado: os ratos ós que inxectamos o fármaco sobreviven; os outros morren con rapidez.

Comezamos entón a preguntarnos que faría unha farmacéutica no noso caso. Seguramente o manterían en segredo ata obter un principio activo a partir do prototipo. Pero nós fixemos o contrario. Publicamos un artigo que describía os achados na fase do prototipo. Demos ó mundo a fórmula química da molécula, o que sería xeralmente un segredo na nosa especialidade. Explicamos con exactitude cómo fabricala, e proporcionamos a nosa dirección ofrecéndonos a enviar unha molécula de forma gratuita se nola pedían. Basicamente tratamos de crear un entorno cooperativo para o noso laboratorio o máis competivo posible. E tivo éxito, por desgracia.

(Risos)

Porque agora que xa compartimos a molécula, en decembro do ano pasado, con 40 laboratorios nos EEUU e outros 30 en Europa, moitos deles de empresas farmacéuticas procuran agora entrar neste espazo, en investigar sobre este cancro; agora, por fortuna, resulta interesante tratar o tema na industria. Pero a ciencia que retorna de todos eses laboratorios sobre o uso da molécula proporcionounos ideas que por nós mesmos nos obteriamos. As células con leucemia que se tratan con ela vólvense glóbulos brancos normais. Os ratos con mielomas múltiples, unha enfermidade incurable da médula ósea, responden de forma espectacular ó tratamento con este fármaco. Pode que saibades que a graxa ten memoria. É interesante poder demostralo. E de feito, esta molécula evita que eses adipocitos, esas células nai graxas, recorden como facer graxa. Así, ratos cunha dieta con moita graxa, coma a da xente do meu pobo natal, non acaban cun fígado graxo, un problema médico bastante grave.

O que este estudo nos ensinou; non só ó meu laboratorio, senón tamén ó noso instituto e á Facultade de Medicina de Harvard; é que no ámbito académico temos recursos excepcionais para descubrir fármacos, que o noso centro que ten feito máis probas ca ningún outro con moléculas relacionadas con cancro, nunca fixo ningunha en solitario. Por todo o que temos dito ata agora, pensamos que é unha boa oportunidade para que os centros académicos participen nesta disciplina, nova, creativa e conceptualmente complicada, que é a descuberta de prototipos farmacéuticos.

E agora que? Temos unha molécula, pero non pílulas. Non hai unha forma de toma oral. Temos que conseguir que chegue ós pacientes. Todos no laboratorio, especialmente os que máis interaccionan cos pacientes, séntense bastente obrigados a produciren un fármaco a partir desta molécula. Agora é cando pido a vosa colaboración, axuda e ideas. A diferenza dunha empresa farmacéutica, non temos unha liña de distribución onde colocar as moléculas. Non temos un equipo de vendedores e comerciantes que nos digan como colocar o fármaco fronte ó resto. O que si temos é a flexibilidade de ser un centro académico, onde traballa xente competente, motivada e entusiasta, e esperamos que con fondos, para levarmos estas moléculas cara o paso clínico á vez que preservan a nosa capacidade para compartir o prototipo co resto do mundo.

A molécula pronto deixará o noso laboratorio para trasladarse a unha nova pequena compañía chamada Tensha Therapeutics. En realidade é a cuarta destas moléculas que se "gradúa" no noso laboratorio de descubrimentos. Dúas delas, un fármaco tópico para o linfoma de pel, unha substancia oral para tratar o mieloma múltiple, están a piques de comezar o seu primeiro ensaio clínico, en xullo deste ano. Para nós é un gran e estimulante fito. Quero deixarvos dúas ideas. En primeiro lugar, o excepcional da nosa investigación: non foi tanto a ciencia, senón a estratexia; isto foi para nós un experimento social. Queriamos comprobar que pasaría se fósemos tan abertos e honestos nas primeiras fases da investigación química como puidésemos.

Esta cadea de letras, números, símbolos e parénteses que se pode mandar nun SMS, ou twittear mundialmente, é a fórmula química do noso composto. É a información que precisamos das compañías farmacéuticas, a información de cómo estes prototipos poderían funcionar. Pero esta información é xeralmente secreta. Así que nós esperamos sacar partido dos abraiantes éxitos da industria científica informática, dous principios: o código aberto e o "crowdsourcing", para acelerar de maneira responsable e rápida o acceso dos pacientes ás terapias dirixidas.

Agora o modelo empresarial inclúevos a todos vós. Esta investigación finánciaa o público. Finánciana fundacións. E unha cousa que aprendín en Boston é que a xente de aquí faría calquera cousa polo cancro, e é algo que adoro. Recorrer o estado en bicicleta, subir e baixar o río... (Risos) En ningunha outra parte teño visto un apoio semellante para o estudo do cancro. Así que quero dárvos as grazas pola vosa participación, colaboración e sobre todo pola vosa confianza nas nosas ideas.

(Aplausos)