Cynthia Kenyon: Experimentos que suxiren vidas lonxevas

Algunha vez quixestes ser mozos un pouco mais e retrasar o envellecemento? Este foi o sono de tódolos tempos. Pero durante moito tempo os científicos pensaron que nunca sería posíbel. Pensaban que un se desgasta e non hai nada que se poida facer... como cun zapato vello. Pero se miramos a natureza podemos ver que distintos tipos de animais teñen esperanzas de vida moi diferentes. Estes animais son diferentes uns doutros porque teñen xenes distintos. Isto suxire que nalgún lugar deses xenes, nalgún lugar do ADN, existen xenes para o envellecemento, xenes que lles permiten ter distintas esperanzas de vida. Se hai xenes coma eses, entón podemos imaxinar que, se poideramos trocar un deses xenes nun experimento, un xen do envellecemento, quizais se retrasaría o envellecemento e aumentaría a esperanza de vida. Se se puidera, entón poderiamos atopar xenes para o envellecemento. E se existen e podemos atopalos, se cadra un podería facer algo con iso.

Así, propuxémonos buscar xenes que controlaran o envellecemento. E non estudamos ningún deses animais. En troques, estudamos un pequen e redondo verme chamado C. elegans, do tamano dunha comiña nunha oración. Eramos moi optimistas de que encontrariamos algo porque houbo un informe dun mutante de vida lonxeva. Así que comezamos a trocar xenes ó azar, andando á procura de animais lonxevos. E tivemos a sorte de atopar que mutacións que danan un só xen chamado daf-2 dobran a esperanza de vida do vermiño..

Entón podedes velo en negro, despois dun mes; teñen unha vida moi curta, por iso queriamos empregalos para estudos de envellecemento; en negro, despois dun mes, os vermes estaban todos mortos. Pero á vez, moitos dos vermes mutantes seguían vivos. E non morreron ata que pasou o dobre de tempo. E agora quero mostrarvos o que se ve verdadeiramente nesta filme. A primeria cousa que ides ver é o verme normal cando ten máis ou menos a idade dun estudante, un xoven adulto. É un mociño moi lindo. E agora ides ver o mutante de vida longa cando é xove. Por tanto, este animal vai vivir o dobre de tempo. É miserábel? Non o parece. É activo. Non se atopan realmente diferenzas. E son totalmente fértis... teñen o mesmo número de descendencia cos vermes normais.

Agora sacade os vosos panos. Ides ver, que en só dúas semanas, os vermes normais son vellos. Podedes ver a súa pequena cabeza movéndose alí no fondo. Pero todo o demáis está alí quieto. O animal está claramente no asilo. E se observades os texidos do animal, veredes que empezan a se deteriorar. Podedes saber, incluso se nunca vistes un deses pequenos C. elegans, probablemente a maioría de vós non vistes un, podedes dicir que son vellos, non é interesante?

Polo tanto, hai algo universal en canto o envellecemento. E agora aquí tedes o mutante daf-2. Un dos 20,000 xenes cambiou, e mirádeo. Ten a mesma idade, sen embargo non está no asilo; está indo a esquiar. Isto é o que máis mola: o envellecemento vai máis lento. Este verme tarda dous días en envellecer o que un verme normal envellece nun día. E cando falo coa xente disto, eles tenden a pensar en persoas de 80 ou 90 anos que se ven demasiado ben para ter 90 ou 80. Pero é mais bes así: pensemos que sodes mozos de 30 anos, mais ou menos, solteiros e saíndo con xente. E vos atopades con alguén que realmente vos gusta, e queres coñecela. Estades nun restaurante, e dicis: "Bueno, e cantos anos tes?" Ela di, "teño 60 anos." Asi é como é. E nunca o saberiades. Non vos dariades conta, ata que ela volo dixera.

(Gargalladas)

Dacordo. Entón que é o xen daf-2? Ben, como sabedes, os xenes, que son parte do DNA, son coma instrucións para crear unhaa proteina que fai algo. E o xen daf-2 codifica un receptor hormonal. Así que o que vedes nese debuxo de ahí é una célula cun receptor hormonal en vermello atravesando o borde da célula. Así que parte dela é coma unha luva de béisbol. Parte del está para afora, e está collendo a hormona que se aproxima, o verde. E a outra parte está no interior enviando señais dentro da célula.

Ben, entón que lle di o receptor daf-2 ó interior da célula? Xusto o que vos contei, se se fai unha mutación no xen daf-2, obtense un receptor que non funciona tan ben; e o animal vive máis tempo. Significa que a función normal deste receptor hormonal é acelerar o envellecemento. Iso significa esa frecha. Acelera o envellecemento. Fai que sexa máis rápido. É coma se o animal tivera á parca dentro del, acelerando o envellecemento. Así que isto é un conxunto moi, moi interesante. Dinos que o envellecemento está suxeito ó control xenético, e especialmente das hormonas. Que tipo de hormonas son estas? Hai moitas hormonas. Testosterona, adrenalina... Sabedes bastante delas. Estas hormonas son similares ás hormonas que temos nos nosos corpos. O receptor hormonal daf-2 é moi semellante ó receptor para a hormona insulina e a IGF-2

Todos oistes falar polo menos da insulina. É unha hormona que promove a adquisición de nutrintes ó longo dos tecidos despois de comer. E a hormona IGF-2 promove o crecemento. Conociamos estas hormonas dende fai tempo, pero os nosos estudos suxiren que quizais teñan unha terceira función que ninguén saiba; se cadra tamén afectan ó envellecemento. E parece que así é.

Despois dos descubrimentos co C. elegans, as persoas que traballaban con outros tipos de animais comezaron a preguntarse, se facemos a mesma mutación daf-2, a mutación do receptor hormonal, noutros animais, vivirán máis tempo? É así no caso das moscas. Se trocamos esta ruta hormonal nas moscas, viven máis tempo. E tamén nos ratos... que son mamíferos coma nós. Entón é unha ruta antigua, porque debeu surxir fai moito tempo na evolución para que siga funcionando en todos estes animais. Tamén, o precursor común deu orixe ás persoas.

Entón se cadra funciona nas persoas da mesma maneira. E hai indicios que indican que si. Así que, por exemplo, fíxose un estudo nunha poboación de xudeus asquenazís de Nova Iorque. E, coma calquera poboación, a maioría das persoas viven entre 70 e 80 anos, pero algunhas viven ata 90 ou 100. O que descubriron foi que era mais probable que as persoas que viviran ata os 90 ou 100 tiveran mutación daf-2, é dicir, cambios no xen que codifica o receptor de IGF-1. Estes cambios fixeron que o xen non actuara tan ben como o faría o xen normal. Danou ó xen. Polo tanto, eses son indicios que suxiren que os humáns somos susceptibles ós efectos das hormonas no envellecemento.

A siguiente cuestión, desde logo, é: hai algún efecto nas enfermidades relacionadas coa idade? Ó envellecer, é moito máis probable padecer cancros, Alzheimer, enfermidades cardíacas, todo tipo de enfermidades. Resulta que estes mutantes lonxevos son máis resistentes a todas estas enfermidades. É raro que teñan cancro, e cando o teñen, non é tan grave. É moi interesante, e en certa forma ten sentido, que se ainda son mozos, non terán enfermidades da vellez ata que sexan vellos. Isto suxire que, se tiveramos unha terapia ou unha pílula que tomar para replicar algúns destos efectos nos humáns, quizais teriamos unha forma de combater distintas enfermidades relacionadas coa idade ó memos tempo. Como pode unha hormona afectar á tasa de envellecemento? Como podería funcionar iso?

Ben, resulta que nos mutantes daf-2, varios dos xenes actívanse no ADN que codifica proteínas que protexen ás células e ós tecidos, e reparan o dano. Actívanse mediante unha proteína reguladora de xenes chamada FOXO. Entón nun mutante daf-2... Vedes que teño unha X tachando o receptor. O receptor non está funcionando ben. Baixo esas condicións, a proteína FOXO en azul pasou ó núcleo, ese pequeno compartimento no medio da célula, e reposa sobre un xen enraizándose a él. Vedes un xen. Hai varios xenes que se enlazan a FOXO. E só se pousa sobre un deles.

Así que FOXO encende varios xenes. Entre os xenes que activa están os antioxidantes; xenes que chamo doadores-de-cenoria, cuxos produtos proteicos axudan a outras proteínas a funcionar ben, a dobrarse correctamente e funcionar ben. E poden tamén escoltalos cara o lixo da célula e reclicalos se están danados. Os xenes reparadores de ADN son moito máis activos nestes animais. E o sistema inmune está máis activo. Moitos destes xenes distintos, demostraramos, contribúen á vida lonxeva do mutante daf-2. Isto é moi interesante. Estes animais teñen dentro deles a capacidade latente de vivir moito máis do normal. Teñen a habilidade de protexerse de moitos tipos de dano, e é o que cremos que os fai vivir máis.

Que pasa logo co verme normal? Cando o receptor daf-2 está activo, desencadea unha serie de sucesos que evitan que FOXO entre no núcleo onde está o ADN. Non pode activar os xenes. Así funciona. Por iso non vemos a lonxevidade, ata que temos ó mutante daf-2. Logo que beneficio ten así o verme? Pensamos que as hormonas insulina e IGF-1 están específicamente activas baixo condicións favorables, nos bós tempos, cando a comida é abundante e non hai estrés ambiental. Entón promoven a obtención de nutrintes. Poden almacenar comida, usala para obter enerxía, medrar, etc.

Pero baixo condicións de estrés, parece que os niveis destas hormonas diminúen; por exemplo, tendo unha fonte limitada de alimento. E pensamos, que o animal rexistra iso coma un sinal de perigo, un sinal de que as cousas non van ben e de que debería poñerse en modo de protección. Por iso activa a FOXO, FOXO vai ó ADN, e iso activa a expresión destes xenes que melloran a habilidade da célula de protexerse e repararse a sí mesma. E pensamos que é por iso que os animais viven máis.

Polo que poden pensar en FOXO coma o porteiro do edificio. Quizais sexa un pouco esaxerado pero alí está, encárgase do edificio. Pero estase deteriorando. E entón, subitamente, entérase de que ven o furacán. Así que el non fai moito. Toma o teléfono, coma FOXO toma o ADN, e chama ó reparador de tellados e fiestras, ó pintor, ó que pon os pisos... E todos van fortifica-la vivenda. Logo chega o furacán, e a casa está en mellor condición do que estaría normalmente. Non só iso, tamén pode durar máis, aínda se non hai un furacán. Pensamos que esa é a idea, pensamos que así funciona esta extensión da vida.

O xenial de FOXO é que ten diferentes formas. Todos temos xenes FOXO, pero non todos temos exactamente a mesma forma do xen FOXO. Igual que todos temos ollos, pero algúns os temos azuis e outros marróns. Hai certas formas do xen FOXO que se presentan con maior frecuencia en persoas que viven ata os 90 ou 100. E é así en todo o mundo, como poden ver por estas estrelas. Cada unha resepresenta unha poboación onde os científicos preguntaron: "Hai diferenzas no tipo de xen FOXO entre as persoas que viven unha vida lonxeva?"; e hainas. Non coñecemos os detalles do funcionamento. pero si sabemos que os xenes FOXO teñen un impacto na lonxevidade das persoas. E iso quere dicir que, quizais se o modificamos un pouco, poderiamos incrementar a saúde e lonxevidade das persoas.

Isto é moi emocionante pra mín. Un FOXO é unha proteína que atopamos nestos vermes redondos que afecta á lonxevidade, e aquí afecta á lonxevidade das persoas. No laboratorio intentamos desenvolver medicamentos que activen esta célula FOXO usando células humanas para intentar obter medicamentos que retrasen o envellecemento e as enfermidades relacionadas. Son moi optimista e penso que funcionará.

Hai moitas proteínas distintas e sábese que afectan ó envellecemento. E para polo menos unha delas, hai un medicamento. É o chamado TOR, que é outro sensor de nutrientes, coma a ruta da insulina. E as mutacións que danan ó xen TOR, coma coas mutacións daf-2, extenden a esperanza de vida en vermes, moscas e ratos. Pero neste caso, hai un medicamento dispoñible, a rapamicina que se enrraiza coa proteina TOR e inhibe a súa actividade Pódese tomar rapamicina e dárllela a un rato, ainda se é bastante vello, coma un humán ós 60, o equivalente nun rato. Se lle damos ó rato rapamicina, vivirá máis tempo.

Tampouco quero que todos vaiades agora tomar rapamicina. É un medicamento para as perosas, pero suprime o sistema inmune. Así que as persoas tómano para prever o rexeitamento de transplantes de órganos. NAsí que non é o medicamento perfeto para manterse xove por máis tempo. Pero aínda así, hoxe no 2011, hai unha droga que se lle pode dar ós ratos de idade avanzada que alongará as súas vidas, o que resulta desta ciencia probada nestes animais.

Por iso son bastante optimista e creo que non pasará moito tempo, espero, ata de que se faga realidade este sono da idade avanzada.

Grazas.

(Aplausos)

Matt Ridley: Grazas, Cynthia. A ver se o teño claro. Anque estás na busca dun medicamento que poida resolver o envellecemento en homes vellos coma min. Poderías agora facer no laboratorio, se eticamente se permitira, unha vida humana desde cero con xenes alterados que fixeran que vivira mais tempo?

CK: Ah, os medicamentos dos que vos falaba non cambiarían os xenes, senón que só se unirían á proteína mesma para cambiar a súa actividade. Entón, se deixas de tomarlo, a proteína volve á normalidade. Poderías cambiar xenes en principio. Pero non hai ningunha tecnoloxía para facelo. Aínda que non creo que sexa unha boa idea. E a razón é que estas hormonas coma a hormona insulina e a IGF e a ruta de TOR, son esenciais. Se as eliminas por completo, estarás moi enfermo. Terías que axustalo todo con moita precisión e coidado para conseguir os beneficios sen ter problemas. E creo que é moito mellor, ese tipo de control sería moito mellor coma medicamento. E tamén, hai outras formas de activar a FOXO que nin sequera fan intervir á insulina ou IGF-1 iso podería ser aínda máis seguro.

MR: Non estaba suxerindo que o fora a facer, pero... (Gargalladas) Hai un fenómeno sobre o que escribiches e falaches, unha senectude insignificante. Xa hai algúns seres neste planeta que non envellecen. Achégate aquí un momento, por favor.

CK: Hainos. Hai uns animais que aparentenemente non envellecen. Por exemplo, están as chamadas tartarugas de Blanding. Medran ata ser máis ou menos deste tamaño. Téñense etiquetado, e se atoparon exemplares de ata 70 anos. E cando ves estas tartarugas de 70 anos, a simple vista, non atopas diferenzas entre esas tartarugas e unhas de 20 anos. E as de 70 anos, de feito son mellores para buscar lugares de anidamento, e tamén teñen máis descendencia cada ano. Hai outros exemplos deste tipo de animais, de forma similar, algúns tipos de aves son así. E ninguén sabe se realmente poden vivir para sempre, ou qué lles impide envellecer. Non está claro.

Se observamos ás aves, que teñen unha vida longa, as súas células tenden a ser máis resistentes ante varios tipos de estrés ambiental coma as altas temperaturas ou o peróxido de hidróxeno, cousas así. E tamén é así cos nosos mutantes lonxevos. Son máis resistentes a este tipo de estrés. Así que podería ser que as rutas das que falei, que ocorren realmente rápido nos vermes, teñan un punto de inicio normal distinto nas aves,por exemplo, para que as aves vivan mais tempo. E quizais incluso estén determinadas de forma moi distinta en animais sen senectude; pero non o sabemos.

MR: Pero do que estás a falar eiquí non é de alongar a esperanza de vida evitando a morte, senón de prolongar a xuventude.

CK: Sí, correcto. É coma, digamos, se foras un can. Daste conta de que estás envellecendo, e observas o teu humán e pensas, "Por qué non está envellecendo este humán?" Non están envellecendo no tempo de vida canino. Parécese a iso. Agora os humáns miramos e imaxinamos un ser humano diferente.

MR: Moitas grazas de verdade, Cynthia Kenyon.

(Aplausos)