Paul Rothemund détaille le pliage de l'ADN

Les gens débattent vigoureusement sur la définition de la Vie. Ils se demandent si on devrait parler de reproduction, de métabolisme ou d'évolution. Je ne saurais y répondre, je ne vous parlerai donc pas de cela. Je dirai plutôt que la vie implique des procédés calculatoires et logiques. Voici donc un programme informatique. Lancé dans une cellule le programme va s'exécuter et il pourrait en résulter cette personne ou, avec un petit changement, cette personne, ou, avec un autre petit changement, cette personne, ou, avec un changement plus important, ce chien ou cet arbre ou cette baleine

Donc, si maintenant vous acceptez cette métaphore du génome en tant que programme, vous devez admettre que Chris Anderson est un objet fabriqué par ordinateur, tout comme Jim Watson, Craig Venter, ainsi que nous tous. Et pour vous convaincre que cette métaphore est vraie, il y a des tas de ressemblances entre les programmes génétiques et les programmes informatiques qui pourraient vous y aider. Mais celle qui est pour moi la plus convaincante c'est la curieuse sensibilité aux petits changements qui peuvent entraîner de grands changements dans le développement du résultat. Une petite mutation peut transformer une mouche avec deux ailes en une mouche à quatre ailes. Elle pourrait aussi faire pousser des pattes là où devraient se trouver ses antennes. Ou si vous connaissez "Le Mariage de la Princesse au Bouton d'Or", elle pourrait être à l'origine d'un homme à six doigts.

Or l'une des caractéristiques des programmes informatiques est justement cette sensibilité aux petits changements. Si votre compte en banque contient un dollar et que vous inversez un seul bit vous pourriez finir avec mille dollars. Ainsi je pense que ces petits changements sont les choses qui nous permettent de comprendre que les grandes modifications de l'évolution sont issues de processus calculatoires complexes.

Donc, tout ceci nous indique que des programmes moléculaires sont sous-jacents à la biologie et cela montre la puissance de ces programmes que la biologie crée. Et ce que j'aimerais faire c'est écrire des programmes moléculaires pour potentiellement aboutir à un objet technologique Et il y a beaucoup de gens qui travaillent sur ce sujet, beaucoup de biologistes spécialisés dans la synthèse y travaillent, comme Craig Venter, et ils se concentrent sur l'utilisation des cellules. Ils se basent sur les cellules. Parallèlement, mes amis, des programmeurs moléculaires, et moi même avons une approche centrée sur les bio-molécules. Nous sommes intéressés par l'utilisation de l'ADN, l'ARN et des protéines et nous créons de nouveaux langages pour construire en partant de la base, en utilisant les molécules bio-molécules, des objets n'ayant potentiellement rien à voir avec la biologie. Donc, voici toute la machinerie qui se trouve dans la cellule. Il y a une camera. Il y a les panneaux solaires de la cellule, des interrupteurs pour activer ou non les gènes, les étais de la cellule, les moteurs qui bougent vos muscles. Mon petit groupe de programmeurs moléculaires essaye de refaçonner toutes ces parties à partir de l'ADN. Nous ne sommes pas de fanatiques de l'ADN, mais l'ADN est le meilleur matériau pour faire ça, il est bon marché, facile à comprendre et à programmer. Et comme d'autres choses qui sont devenues plus faciles à utiliser, comme les protéines, nous travaillerons aussi avec.

Si nous réussissons, à quoi ressemblera la programmation moléculaire ? Vous allez vous asseoir en face de votre ordinateur. Vous allez créer quelque chose comme un téléphone portable, et dans un langage haut niveau, vous décririez ce qu'est un téléphone portable. Puis vous allez avoir un compilateur qui va prendre cette description et la transformer en de véritables molécules qui peuvent être envoyées à un synthétiseur et ce synthétiseur réunira ces molécules dans une graine. Ce qu'il se passera si vous arrosez et nourrissez cette graine correctement, c'est que cela entrainera un processus de croissance, un processus moléculaire, et cela créera un ordinateur électronique. Et même si je n'ai pas encore mis en avant mes idées, je pense que la vie est faite d'ordinateurs moléculaires qui construisent des ordinateurs électrochimiques qui eux-mêmes construisent des ordinateurs électroniques qui associés aux ordinateurs électrochimiques construiront de nouveaux ordinateurs moléculaires qui construiront de nouveaux ordinateurs électroniques et ainsi de suite.

Si vous adhérez à cette idée et que vous pensez que la vie est assimilable à la programmation, comme je le crois, alors vous appréhendez les questions importantes comme le ferait un informaticien. Et l'une des grandes questions est : comment un bébé sait-il quand il doit s'arrêter de grandir ? Pour la programmation moléculaire la question est : comment votre téléphone cellulaire sait-il quand il faut s'arrêter de grandir ? (Rires) Ou comment un programme sait-il quand il faut s'arrêter de tourner ? Ou plus précisément, comment sait-on si un programme s'arrêtera un jour ? Il y a d'autres questions comme celles-ci. L'une d'entre elle nous vient de Craig Venter. Je pense qu'il se révèle être au final un informaticien. Il se demandait qu'elle est la taille minimale d'un génome qui me donnerait un micro-organisme fonctionnel ? Quelle est le nombre minimal de gènes que je pourrais utiliser ? C'est exactement la même question que : quelle est le plus petit programme que je puisse écrire qui marcherait exactement comme Microsoft Word ? (rires) Et de la même manière qu'il écrit une bactérie plus petite, qu'il écrit un génome fonctionnel, nous pourrions écrire des programmes plus petits qui feraient ce que fait Microsoft Word.

Mais pour la programmation moléculaire, notre question est : combien de molécules devons-nous mettre dans la graine pour obtenir un téléphone cellulaire ? Quelle est la plus petite quantité pour y arriver ? Bon, ce sont les grandes questions du domaine informatique. Ce sont des questions en lien avec la complexité, et l'informatique nous dis que ce sont des questions très difficiles. Presque -- beaucoup d'entre elles sont impossibles à résoudre. Mais pour certaines tâches, on peut commencer à y répondre. Donc, je vais commencer par poser ces questions pour la structure de l'ADN dont je vais vous parler. Bon, voici de l'ADN normal, ce que vous pensez être de l'ADN normal. il est a deux brins, c'est une double hélice, qui possèdent l'adénine (A), la thymine (T), la cytosine (C) et la guanine (G) qui s'associent pour maintenir les deux brins ensemble. Et je vais les représenter comme ça, de sorte à ce que je ne vous effraie pas. On se concentre uniquement sur un seul brin et non la double hélice. Quand nous synthétisons de l'ADN nous n'obtenons qu'un brin, on peut donc avoir le brin bleu dans un tube et le brin orange dans un autre tube et ils sont tout mous quand il n'y a qu'un brin. Vous les mélangez et ils forment une double hélice rigide. Durant les 25 dernières années, Ned Seeman et plusieurs de ces disciples ont travaillé très dur et ont fait de très belles structures tri-dimensionnelles utilisant la capacité des brins d'ADN à s'associer. Mais beaucoup de leurs approches, bien qu'élégantes, prennent du temps. Elles pouvaient prendre des années ou être compliquées à concevoir.

J'ai donc eu l'idée d'une nouvelle méthode il y a quelques années de cela, je l'appelle l'ADN origami c'est si simple que vous pourriez le faire chez vous dans votre cuisine et concevoir la chose sur votre ordinateur portable. Mais pour cela, vous avez besoin d'un long brin d'ADN, qui est techniquement très difficile à obtenir. Vous pouvez aller le chercher dans une source naturelle. Vous pouvez regarder dans cet objet conçu par ordinateur, il possède un génome en double hélice qui ne correspond pas. En regardant dans ses intestins. Il y a des milliards de bactéries. Elles ne sont pas bonnes non plus. Toujours double brin, mais à l'intérieur, elles sont infectées par un virus qui possède un génome en brin suffisamment long. que l'on peut plier comme une feuille de papier, et voici comment nous faisons.

Voici une partie du génome. Nous ajoutons quelques brins d'ADN synthétiques que j'appelle "agrafes". Chacune d'entre elles a une moitié gauche qui se lie au grand brin à un endroit et une moitié droite qui se lie à un autre endroit et rassemble le long brin de cette manière. L'effet cumulé de plusieurs de ces pliages sur le long brin est de le plier comme un rectangle.

On ne peut pas filmer le procédés mais Shawn Douglas de Havard en a fait une bonne visualisation pour nous qui commence avec un brin long et des plus petits. Et ce qui se passe est que nous mélangeons les brins. On les réchauffe, on ajoute un peu de sel, on les réchauffe presque jusqu'à ébullition puis on les refroidi et pendant le refroidissement, les brins courts se lient au brin long et commencent à former une structure et vous pouvez voir un petit bout de la double hélice se former. Lorsque vous regardez l'ADN origami vous pouvez voir ce que c'est réellement, même si vous trouvez cela compliqué, ce sont plusieurs doubles hélices parallèles qui sont attachées pour les endroits où les brins courts sont liés à une hélice et saute vers une autre. Le brin qui est ici se lie le long de cette hélice et saute vers une autre hélice puis revient, c'est comme ainsi que l'on maintient le long brin .

Maintenant, pour montrer que nous pourrions faire les formes ou les motifs que nous voulons, j'ai essayé de faire cette forme. Je voulais plier l'ADN de manière à ce qu'il monte au dessus de l'œil, descende en dessous du nez, remonte au dessus du nez, fasse le tour du front, redescende et finisse par une petite boucle, comme ceci. Bien sur, je pensais que si cela pouvait marcher tout pouvait marcher. J'ai donc demandé au programme de créer les agrafes qui donneraient ce résultat. Je les ai commandées et elles sont arrivées par FedEx. Je les ai mélangés, chauffés, refroidis, et j'ai obtenu 50 milliards de petits smileys flottants dans une simple goutte d'eau. Chacun d'entre eux fait à peine un millième de la taille d'un cheveu humain, d'accord ?

Bon, ils flottent dans une solution, pour les observer vous devez les mettre sur une surface à laquelle ils adhèrent. Alors, on les met sur cette surface à laquelle ils commencent à coller, puis on les prend en photo avec un microscope à force atomique. Il est muni d'une aiguille, comme celle d'un tourne-disque, qui va et vient sur la surface, monte et descend et évalue la hauteur de la première surface. L'aiguille détecte l'ADN origami. Là on voit le microscope à force atomique à l'œuvre et vous pouvez voir que le résultat est grossier. Si on y regarde de plus près, certains ont la mâchoire décrochée qui flotte au dessus de leur tête. et d'autres ont le nez écrasé, mais le résultat est plutôt bon. Si on zoom encore on peut même voir la petite boucle, ce petit "nano-bouc".

Ce qui est génial c'est que n'importe qui peut le faire. Un an après mes travaux, j'ai reçu ceci sans en avoir fait la demande. Quelqu'un sait ce que c'est ? Qu'est ce que c'est ? C'est la Chine, non ? En fait, une étudiante diplômée d'une université chinoise, Lulu Qian, a fait un travail incroyable. Elle a écrit son propre programme pour concevoir et construire cet ADN origami, une belle représentation de la Chine, il y a même Taïwan, tenu par la plus petite laisse du monde. (Rires) Bon, ça marche vraiment bien et on peut aussi bien faire des motifs que des formes, OK ? Vous pouvez aussi créer une carte de l'Amérique et écrire ADN avec de l'ADN.

Et vous savez en quoi c'est merveilleux ? Certes tout ceci ressemble à de l'art nanoscopique, mais il semble que l'art nanoscopique puisse être la base des nano-circuits. On peut donc introduire des composants électriques sur les agrafes, une ampoule et un interrupteur par exemple. Les éléments se mettent en place d'eux même et forment un circuit. Par la suite on peut enlever l'ADN pour ne garder que le circuit. C'est ce qu'on fait certains de mes collègues de Caltech. Ils ont pris de l'ADN origami, fabriqué des nanotubes de carbone, créé un petit interrupteur, qu'on voit ici, ils ont relié le tout, et les tests ont montré que c'est bien un interrupteur. Bon, ce n'est qu'un simple interrupteur et pour un ordinateur il en faudrait un demi milliard, il y a encore du chemin à faire. Mais tout ceci est très prometteur car l'ADN origami peut assembler des éléments 10 fois plus petits que ceux d'un ordinateur actuel. C'est donc très encourageant pour la fabrication de petits ordinateurs.

Je voudrais maintenant revenir à ce compilateur. L'ADN origami montre que ce compilateur fonctionne vraiment. On commence donc avec quelque chose d'informatique. Vous obtenez un programme dans un langage haut niveau, une description compréhensible du pliage. Vous pouvez le compiler pour obtenir des molécules et les envoyer au synthétiseur et tout cela fonctionne. Et il s'avère qu'une entreprise a fait un programme bien meilleur que mon code, qui n'était pas très propre, qui nous permet d'utiliser une interface graphique de création assistée par ordinateur.

On est en droit de se demander pour quelle raison l'ADN origami n'est pas suffisant. Vous avez votre compilateur de molécules, vous pouvez faire ce que vous voulez. Toujours est-il que l'on a un problème d'échelle. Le problème est que si vous voulez construire un humain à partir d'origami d'ADN vous avez besoin d'un brin long qui contient 10 trillion de trillion de bases (A,T,G,C). Cela équivaut à 3 années lumière d'ADN, donc on ne vas pas faire ça. On va se tourner vers une autre technologie appelée auto assemblage algorithmique de tuiles. Le premier à l'avoir utilisé est Erik Winfree, ce que fait cette technologie c'est qu'elle utilise des tuiles 100 fois plus grands que l'ADN origami. Si on zoome ce ne sont que quatre brins d'ADN qui possèdent des portions simple brin qui peuvent se lier à d'autres tuiles si elles correspondent. Et on aime bien dessiner ces tuiles en forme de petits carrés. Si vous regardez leurs extrémités, ces petites portions d'ADN, vous pouvez voir que les tuiles forment un motif de damier. Ces tuiles vont donc former un damier complexe qui s'assemble tout seul. Et l'intérêt, si vous ne l'aviez par encore remarqué, est que ces tuiles sont comme des programmes moléculaires qui permettent d'obtenir des motifs. Ce qui est vraiment incroyable c'est que l'on peut retranscrire tout programme informatique à l'aide de ces tuiles programmable et en particulier pour compter On peut donc créer des tuiles qui une fois assemblées forment un compteur binaire plutôt qu'un damier. On peut obtenir les nombres 5,6 et 7 en binaires.

Afin de lancer de tels calculs on a besoin d'une base, une sorte de graine. Et pour cela on peut utiliser l'ADN origami. On peut encoder le nombre 32 dans la partie gauche de l'ADN origami et lorsque l'on ajoute les tuiles qui permettent de compter, elles vont commencer à compter en lisant ce nombre. et elles vont s'arrêter à 32. Ce que nous avons donc réussi à trouver c'est un moyen d'avoir un programme moléculaire qui sait quand il doit s'arrêter d'évoluer. Il sait quand s'arrêter parce qu'il est capable de compter. Il connait sa taille. Donc cela répond à la première question que j'ai évoqué. En revanche cela ne nous dit pas comment les bébés font.

On peut donc utiliser ce compteur pour obtenir des choses plus grandes que nous n'aurions pas pu faire avec de l'ADN origami. Voici l'ADN origami et si on écrit 32 sur deux des côtés de l'origami et que l'on utilise notre arrosoir rempli de tuiles on peut faire pousser des tuiles pour créer un carré. Le compteur est utilisé comme modèle pour remplir le carré du milieu. Nous avons donc réussi à construire quelque chose de plus grand que l'ADN origami en le combinant avec des tuiles. Et ce qui est super avec ça c'est que l'on peut aussi le reprogrammer. Il suffit de changer quelques brins d'ADN dans la représentation binaire pour obtenir 96 au lieu de 32. En faisant cela l'origami a la même taille mais le carré que l'on obtient est 3 fois plus grand.

D'une certaine manière cela récapitule ce que je vous disait sur l'évolution. On obtient un programme très sensible à la moindre modification - de simples mutations minuscules peuvent transformer un petit carré en quelque chose de beaucoup plus grand. Utiliser un compteur pour créer et construire ce genre de choses avec ce type de processus de croissance est quelque chose qui est aussi lié à la question de Craig Venter. On peut donc se demander combien de brin d'ADN sont nécessaires pour construire un carré d'une taille donnée. Si on voulait faire un carré de taille 10, 100 ou 1000, on n'utilisant que de l'ADN origami, il nous faudrait un nombre de brins d'ADN qui est le carré de la taille de ce carré, on aurait donc besoin de 100, 10 000 ou 1 000 000 de brins d'ADN. Mais on ne peut pas se le permettre. Mais en utilisant le calcul, on utilise l'origami et quelques tuiles qui comptent, on s'en sort en utilisant 100, 200 ou 300 brins d'ADN. On peut donc réduire de manière exponentielle le nombre de brin d'ADN que l'on consomme si on utilise les compteurs et un peu de calcul. Ainsi le calcul est une manière très efficace de réduire le nombre de molécules requises pour construire quelque chose ainsi que la taille du génome que vous construisez.

Et pour finir je vais revenir sur cette idée un peu folle de construire des ordinateurs à l'aide d'ordinateurs. Si on regarde de plus près le carré que l'on construit avec l'origami et quelques compteurs qui y poussent, le schéma que l'on obtient est identique au schéma nécessaire pour fabriquer une mémoire d'ordinateur. Donc si on ajoute quelques fils et interrupteurs à ces tuiles, plutôt qu'aux agrafes, on les attache aux tuiles, ils vont ensuite assembler un circuit complexe : le démultiplexeur nécessaire pour adresser une mémoire. On peut donc obtenir un circuit complexe avec de simples calculs. C'est un ordinateur moléculaire qui construit un ordinateur électronique. Maintenant vous me demandez jusqu'où nous avons suivi cette voix. C'est ce que nous avons fait pendant un an de manière expérimentale. Nous avons içi un rectangle d'ADN origami et là des tuiles qui ont poussé à partir du rectangle. Et on peut voir de quelle manière ils comptent. Un, deux, trois, quatre, cinq, six, neuf, dix, onze, douze, dix-sept. Il y a des erreurs mais au moins ça compte. (Rires)

il s'avère que nous avons eu cette idée il y a neuf ans de cela, c'est à peu près le temps qu'il nous a fallu pour faire ce genre de chose, et je pense que nous avons fait beaucoup de progrès. Nous avons plusieurs idées pour corriger ces erreurs. Et je pense que d'ici cinq ou dix ans nous arriverons à fabriquer le type de circuits que je vous ai présenté et peut être même obtenir des circuits qui s'assemblent d'eux-même.

Qu'est-ce que j'aimerais que vous reteniez de cette présentation ? Je voudrais que vous reteniez que pour créer des formes de vies complexes et variées la Vie utilise des procédés calculatoires. Et les procédés utilisés sont des procédés moléculaires. et pour réussir à mieux comprendre et maîtriser cela, comme le disait Feynman, nous avons besoin de construire quelque chose pour le comprendre. Nous allons donc utiliser des molécules et refaçonner ces procédés, tout reconstruire en partant de la base, en utilisant l'ADN d'une manière qui n'était pas prévue par la nature, en utilisant l'ADN origami, et l'ADN origami comme base pour cette algorithmique d'auto assemblage.

Vous voyez tout cela est quand même très cool, mais ce que j'aimerais que vous reteniez, surtout pour quelques une de ces grandes questions, c'est que la programmation moléculaire ce n'est pas juste pour fabriquer des gadgets. Ce n'est pas juste fabriquer -- pas seulement faire des téléphones et circuits qui s'auto-assemblent. C'est surtout utiliser l'informatique pour regarder ces grandes questions sous un autre angle, se poser des nouvelles versions de ces grandes questions et essayer de comprendre de quelle manière la biologie arrive à faire des choses si extraordinaire. Merci. (Applaudissements)