David Agus : Une nouvelle stratégie pour la lutte contre le cancer.

Je suis docteur en cancérologie. En sortant de mon bureau, je suis passé près de la pharmacie de l'hôpital, il y a 3 ou 4 ans. Ceci était la couverture du magazine "Fortune" dans la vitrine de la pharmacie.

En tant que cancérologue, tu la regardes et tu te sens un peu découragé. Mais quand tu commences à lire l'article de Cliff, qui lui-même a survécu à un cancer, qui a été sauvé par un essai clinique. Ses parents l'ont conduit de la ville de New York jusqu'au nord de l'État pour avoir une thérapie expérimentale contre - à l'époque - la maladie de Hodgkin, ce qui lui a sauvé la vie. Il soulève un point remarquable dans cet article. L'objet de cet article était de montrer que nous étions devenus réductionnistes dans notre approche de la biologie, dans notre approche du cancer. Durant les 50 dernières années, nous nous sommes concentrés sur le traitement du gène individuel, sur la compréhension du cancer et non son contrôle.

Ceci est un graphique étonnant. C'est quelque chose qui nous rassure quotidiennement dans notre domaine de voir que nous avons bel et bien obtenu un grand impact sur les maladies cardiovasculaires. Mais regardez le cancer. Le taux de mortalité du cancer n'a pas changé depuis plus de 50 ans. Nous avons eu plusieurs petites victoires dans des maladies comme la leucémie myéloïde chronique, où nous avons une pilule qui permet d'avoir 100% des personnes en rémission. Mais, en géneral, nous n'avons eu aucun impact dans la guerre contre le cancer.

Ce que je vais vous raconter aujourd'hui, c'est un peu pourquoi je pense que c'est le cas et ensuite sortir de ma zone de confort pour vous raconter vers où je pense qu'on se dirige : une nouvelle approche qu'on souhaite pousser vers l'avant pour les traitements du cancer. Parce que ça ne va pas.

Pour commencer, qu'est ce que le cancer ? En fait, quand on a une masse ou une valeur sanguine anormale, on va voir un médecin. Ils te plantent une seringue. Ils font le diagnostic par la reconnaissance de motifs. Ça a l'air normal ? Ça a l'air anormal ?

Le médecin est en fait juste en train de regarder cette bouteille de plastique. Ceci est une cellule normale. Ceci est une cellule cancéreuse. C'est le dernier cri aujourd'hui dans le diagnostic du cancer. Il n'y a aucun test moléculaire. Il n'y a pas de séquençage de gènes comme ce qui a été dit hier. Il n'y a pas d'analyse sophistiquée des chromosomes. C'est la manière actuelle de le faire.

Je sais très bien, en tant que cancérologue, que je ne peux pas traiter le cancer à un stade avancé. Je crois donc fermement au diagnostic précoce du cancer. La seule manière de commencer à lutter contre le cancer, c'est de le repérer tôt. On peut empêcher la plupart des cancers. Le discours précédent a fait allusion à la prévention des maladies cardiaques. On pourrait faire la même chose avec le cancer. Je suis le cofondateur d'une entreprise s'appelant Navigenics, où, si on crache dans un tube, on peut repérer 30 ou 40 marqueurs génétiques de maladies qui sont tous présents dans de nombreux cancers. On commence à identifier ce qu'on pourrait avoir et ensuite on peut travailler pour l'empêcher. Le problème, c'est que, quand on a une forme de cancer avancée, on ne peut pas faire grand chose aujourd'hui, comme le montrent les statistiques.

Une des caractéristiques du cancer, c'est que c'est une maladie des personnes âgées. Pourquoi est-ce une maladie des personnes âgées ? Parce que l'Évolution se fiche de nous après que nous avons eu nos enfants. L'Évolution nous a protégés durant les années de fécondité, puis après, après l'âge de 35, 40 ou 45 ans, elle dit que cela n'a plus aucune importance parce qu'on a eu notre progéniture. Donc quand vous regardez le cancer, c'est extrêmement rare d'avoir un cancer chez un enfant, de l'ordre de quelques milliers de cas par an. Quand une personne vieillit, c'est très, très commun.

Pourquoi est-ce tellement difficile à traiter ? Parce que c'est hétérogène, et c'est ça le parfait substrat pour l'Évolution concernant le cancer. Elle commence à choisir ces cellules mauvaises et agressives, c'est ce que l'on appelle la sélection clonale. Si on commence à comprendre que le cancer n'est pas juste un défaut moléculaire, que c'est quelque chose de plus, alors on trouvera de nouvelles manières de le traiter, comme je vais vous le montrer.

L'un des problèmes fondamentaux qu'on a dans le domaine du cancer, c'est que, aujourd'hui, on le décrit par une quantité d'adjectifs, de symptômes. Je suis fatigué, j'ai une douleur, etc. Ensuite, il y a des descriptions anatomiques. On fait une radiographie. Il y a un amas de 3 cm dans le foie. Ensuite, il y a des descriptions de parties du corps. C'est dans le foie, dans le sein, dans la prostate. Et c'est à peu près tout. En conclusion, notre dictionnaire pour décrire le cancer est très, très pauvre. Ce sont en fait des symptômes. Ce sont les manifestations d'une maladie.

Ce qui est intéressant, c'est que sur les dernières 2 ou 3 années, le gouvernement a dépensé 400 millions de dollars, et il a contribué avec un autre milliard de dollars à ce qu'on appelle Cancer Genome Atlas Project. L'idée est de séquencer tous les gènes dans le cancer, pour nous donner un nouveau lexique, un nouveau dictionnaire pour le décrire. Au milieu des années 1850 en France, ils ont commencé à décrire le cancer par parties du corps. Ça n'a pas changé depuis plus de 150 ans. C'est complétement archaïque de nommer le cancer par la prostate, le sein ou le muscle. C'est complétement dénué de sens quand on y réfléchit.

Manifestement, la technologie en est ici aujourd'hui, et, dans les prochaines années, ça va changer. On n'ira plus à une clinique pour le cancer du sein. On ira a une clinique HER2 amplifée ou une clinique EGFR activée. Ils regarderont les différentes lésions pathogènes qui étaient impliquées dans ce cancer. Espérons alors qu'on ira de l'art de la médecine vers une science de la médecine et qu'on sera capable de faire ce qu'on fait avec les maladies infectieuses, c'est-à-dire regarder tel organisme, telle bactérie, puis dire, cet antibiotique serait utile parce qu'il y a une bactérie spéciale qui réagira avec lui. Quand quelqu'un est exposé au H1N1, il prend du Tamiflu, et on peut remarquablement réduire la gravité des symptômes et éviter plusieurs des manifestations de la maladie. Pourquoi ? Parce qu'on sait ce que le patient a et qu'on sait comment le traiter, bien qu'on ne puisse pas fabriquer de vaccins dans ce pays... mais ça c'est une autre histoire.

Le Cancer Genome Atlas Project va bientôt sortir. Le premier cancer a été terminé, c'était le cancer du cerveau. Le mois d'après, vers la fin du mois de décembre, vous verrez le cancer des ovaires. Le cancer des poumons viendra plusieurs mois plus tard. Il y a également le domaine protéomique dont nous parlerons dans quelques minutes qui est d'après moi le prochain niveau pour comprendre et classifier la maladie. Attention, je n'écarte pas la génomique, la protéomique, pour être réducteur. Je le fais pour que nous puissions identifier ce contre quoi nous nous battons. Il y a ici une distinction importante où l'on arrivera.

Actuellement, dans le domaine de la santé, nous dépensons la majorité des dollars, quand on traite des maladies. Nous dépensons la majorité des dollars pendant les deux dernières années de la vie du patient. Nous dépensons très peu, voir même pas du tout, de dollars pour identifier la maladie contre laquelle on se bat. Si l'on pouvait commencer à faire ça, à identifier ce contre quoi on se bat, on pourrait faire que les choses aillent beaucoup mieux. Si l'on pouvait aller une étape plus loin et prévenir la maladie, on pourrait faire des progrès considérables. Bien entendu, c'est par là que nous devons aller, de l'avant.

Ceci est le site internet du National Cancer Institute (Institut National du Cancer). Je vous le dis, il comporte des erreurs. Le site internet du National Cancer Institute dit que le cancer est une maladie génétique. Il dit, si l'on regarde, qu'il y a une mutation individuelle, et peut-être une deuxième, et peut-être une troisième, et c'est ça le cancer. En tant que cancérologue, voilà comment je le vois. Ce n'est pas une maladie génétique. Là on peut voir un foie avec un cancer du colon. On voit dans le microscope un ganglion lymphatique où le cancer est entré. On voit un scanner où le cancer a infecté le foie. Le cancer est le produit d'une cellule qui n'est plus régie par la croissance contrôlée de l'environnement. Ce n'est pas abstrait ; c'est une interaction avec l'environnement. C'est ce que nous appelons un système.

Mon but en tant que cancérologue n'est pas de comprendre le cancer. Je pense que ce qui a été un problème majeur depuis une cinquantaine d'années, c'est que nous avons essayé de comprendre le cancer. Le but est de contrôler de cancer. Et ça nécessite une schéma d'optimisation très différent, une stratégie différente pour chacun d'entre nous.

Je suis allé à l'Association Américaine de Recherche sur le Cancer, une des plus grandes réunions sur le cancer avec 20 000 personnes. J'ai dit : on a fait une erreur. Nous avons tous fait une erreur, moi y-compris, en nous concentrant sur un détail, en étant réducteur envers le cancer. Nous devons prendre du recul. Croyez-le ou non, il y a eu des sifflements dans le public. Des gens ont été contrariés mais c'est la seule façon pour que nous puissions aller de l'avant.

J'ai été très chanceux de rencontrer Danny Hillis, il y a quelques années. Nous avons été réunis malgré nous. Je me disais : "Ai-je vraiment envie de rencontrer un gars de chez Disney, qui conçoit des ordinateurs ?" Et il se disait, "Ai-je envie de rencontrer un autre docteur ?" Mais les gens ont eu raison de nous et nous nous sommes rencontrés. Ça nous a transformés dans ce que l'on fait. Complètement. Nous avons conçu, et nous avons travaillé sur un modèle, et la plupart des idées sont venus de Danny et de son équipe : le modèle du cancer dans le corps humain comme un système complexe. Je vais vous montrer quelques données ici où je pense que cela peut faire une différence et une nouvelle façon de l'approcher.

Ce qu'il faut, quand on regarde ces variables, quand on regarde ces données, c'est bien comprendre d'où elles viennent. Si je mesurais votre température pendant 30 jours et si je demandais quelle a été la température moyenne et qu'elle avait été de 37 °C, je dirais "super". Mais si durant un seul de ces 30 jours, votre température était montée à 39 °C pendant 6 heures, et que aviez pris du Paracétamol pour aller mieux, etc. Je ne l'aurais jamais su. En fait, un des problèmes fondamentaux de la médecine, c'est que vous comme moi, et nous tous, nous allons chez le docteur une fois par an. Nous avons peu de données ; nous ne les avons pas au cours du temps.

Plus tôt, je parlais de cet appareil de Philips : DirectLife. Vous savez, je l'utilise depuis 2 mois ½. C'est un appareil stupéfiant, non pas parce qu'il me dit combien de kilocalories je brûle chaque jour mais parce qu'il analyse sur 24 heures ce que j'ai fait en une journée. Je n'avais pas réalisé que, pendant trois heures je suis assis à mon bureau et que je ne bouge pas du tout. La plupart des fonctions d'acquision de données sont vraiment différentes de ce que nous comprenons initialement parce que nous ne les mesurons pas dynamiquement.

Si l'on pense le cancer comme un système, il y a une entrée et une sortie et un état au millieu. En fait, les états sont de différents horizons temporels, et le patient, l'entrée est l'environnement, le régime, le traitement, les mutations génétiques. La sortie, ce sont nos symptômes. Souffre t-on ? Le cancer progresse-t-il ? Se sent-on bouffi ? Etc. Cet état est le plus souvent caché. Donc ce qu'on fait, c'est qu'on change une entrée, on utilise une chimiothérapie agressive. Et on regarde si la sortie s'est améliorée. Est-ce que la douleur a diminué ? Etc.

Le problème, c'est que ce n'est pas juste un système, c'est un système multiple avec différentes échelles. C'est un système de systèmes. Quand vous commencez à regarder des systèmes émergents, vous pouvez observer un neurone au microscope. Un neurone vu au microscope, c'est très élégant avec des petites choses qui dépassent et des petites choses ici mais, quand vous commencer à les assembler dans un système complexe, vous réalisez que ça devient un cerveau et ce cerveau peut créer de l'intelligence, ce dont nous parlons dans le corps. Le cancer le modélise comme un système complexe. Eh bien, la mauvaise nouvelle, c'est que ces robustes - et robuste est un mot-clé - systèmes émergents sont très difficiles à comprendre en détail. La bonne nouvelle, c'est que vous pouvez les manipuler. Vous pouvez essayer de les contrôler sans en comprendre fondamentalement chaque composant.

Un des essais cliniques les plus fondamentaux dans le domaine du cancer est sorti en février dans le Journal de Médecine de Nouvelle-Angleterre, où ils ont pris des femmes en pré-ménopauses atteintes d'un cancer du sein. Un des pires cancers du sein possibles. Elles avaient eu leur chimiothérapie, puis, au hasard, la moitié a reçu un placebo et l'autre moitié un médicament, l'acide Zolédronique, qui entre dans la construction des os. Il est utilisé pour traiter l'ostéoporose et elles recevaient ça deux fois par an. Ils ont observé parmi ces 1 800 femmes qui recevaient deux fois par an ce médicament une réduction de la rechute du cancer de 35%. Un médicament qui réduit la survenue du cancer et qui n'y touche même pas. D'où la notion, vous changez le sol, la graine ne pousse pas aussi bien. Vous changez ce système et vous pourriez avoir un effet important sur le cancer.

Personne n'a démontré - et ceci est choquant - personne n'a prouvé que la plus grande part de chimiothérapie touche effectivement une cellule cancéreuse. Ça n'a jamais été démontré. Il y a tous ces travaux sur les cultures tissulaires qui disent que, si vous donnez ce médicament contre le cancer, vous pouvez avoir cet effet sur la cellule mais les doses dans ces essais n'ont rien à voir avec celles qui se produisent dans le corps.

Si je donne à une patiente du cancer du sein un médicament appelé Taxol toutes les trois semaines, ce qui est standard, environ 40% des cas de cancers avec métastase répondent très bien à ce médicament. Une réponse signifie un rétrécissement de 50%. Rappelez-vous que ce n'est même pas de l'ordre de la magnitude, mais c'est une autre histoire. Ensuite elles reviennent, je leur donne le même médicament chaque semaine. Il y aura encore 30% de réponses. Ensuite elles reviennent, je leur redonne ce médicament pendant plus de 96 heures en continu, et encore 20% à 30% vont y répondre. Donc, vous ne pouvez pas me dire que c'est le même mécanisme à chaque fois. Ce n'est pas le cas. On a aucune idée du mécanisme. Donc l'idée que la chimiothérapie ne ferait qu'interrompre ce système complexe tout comme fabriquer de l'os a interrompu ce système et diminué la rechute, la chimiothérapie fait peut-être exactement la même chose. L'autre chose étrange avec cet essai, c'est qu'il a aussi réduit les primaires, donc les nouveaux cancers, de 30%.

Donc, le problème, le vôtre et le mien, c'est que tous les systèmes changent. Ils sont dynamiques. Vous voyez, ceci est une image terrifiante, pour ne pas faire de détour, et c'est l'observation de l'obésité dans le monde. Je suis désolé si vous ne pouvez pas lire les chiffres, c'est écrit tout petit. Si vous regardez bien, ce rouge, cette couleur sombre ici, c'est plus de 75% de la population de ces pays qui est obèse. Regardez, il y a 10 ans et il y a 20 ans, comme c'était différent. Donc, nos systèmes sont dramatiquement différents d'il y a 10 ou 20 ans. Les maladies que nous avons aujourd'hui, que reflètent les modèles dans le système des dernières décennies, vont changer de façon dramatique dans les 10 prochaines années sur des bases comme celles-ci.

Cette photo, bien que très belle, est une photo de 40 Go du protéome tout entier. On a pris un peu de sang et on l'a fait passer par un aimant superpuissant, et on arrive à avoir une résolution qui nous permet de voir toutes les protéines du corps. On peut commencer à voir le système. Chaque point rouge représente une protéine qui a été identifiée. Le pouvoir de ces aimants, ce qu'on peut faire ici, c'est voir chaque neutron grâce à cette technologie. Encore une fois, c'est quelque chose que nous faisons avec Danny Hillis et un groupe appelé "Applied Proteomics" qui permet de différencier chaque neutron. On peut regarder ce système comme on ne l'a jamais fait avant. Au lieu d'avoir une vue réductionniste, on recule d'un pas.

Voici une femme de 46 ans avec une récidive de cancer du poumon. Il avait atteint son cerveau, ses poumons, son foie. Elle avait reçu du Taxol Carboplatine, du Taxotere Carboplatine, du Gemcitabene, du Navelbine. Elle avait pris tous les médicaments dont nous disposons et la maladie continuait de s'étendre. Elle avait 3 enfants de moins de 12 ans et voici son scanner. On a pris une section en coupe de son corps. Au milieu, vous voyez son coeur, et à côté de son coeur, à gauche, il y a cette grande tumeur qui va se propager et la tuer, sans traitement, en quelques semaines. Elle prend une pilule chaque jour, qui vise un chemin, et encore une fois, je ne sais pas si ce chemin allait dans le système, le cancer, mais en tout cas, il visait un chemin, et un mois plus tard, pffft, ce cancer avait disparu. Six mois plus tard, il a toujours disparu. Le cancer est revenu, et elle est décédée 3 ans plus tard d'un cancer du poumon mais pendant 3 ans, elle a pris un médicament qui était principalement prescrit contre l'acné. C'est cela dont on parle.

Donc, le problème, c'est que l'essai clinique a eu lieu, et nous en faisions partie, et dans l'essai clinique fondamental, dans l'essai clinique critique, on l'appelle la phase 3, on a refusé d'utiliser un placébo. Accepteriez-vous que votre mère, votre frère, votre soeur prenne un placébo s'ils avaient un cancer du poumon avancé et n'avaient que quelques semaines à vivre ? La réponse est évidemment non. Donc, cela a été fait sur ce groupe de patients. 10% des patients de l'essai ont eu la réponse dramatique qu'on a vue ici, et le médicament est passé à l'homologation de la FDA et la FDA a dit que, sans placébo, on ne pouvait pas savoir le bénéfice réel procuré par le médicament. Le jour de la réunion de la FDA, ceci était l'éditorial du Wall Street Journal. (Rires) Vous savez quoi, le médicament a été approuvé.

La chose amusante, c'est qu'un autre laboratoire avait effectué le bon essai clinique en donnant pour moitié le placébo et pour moitié le médicament. On a appris quelque chose d'important ici. Ce qui est intéressant, c'est qu'ils ont mené l'essai en Amérique du Sud et au Canada où c'est "plus éthique de donner des placébos". Il a fallu le donner aussi aux USA pour avoir l'approbation donc je crois que 3 patients américains de l'état de New-York ont participé à l'essai. Ils ont fait ça et découvert que 70% des patients qui ne répondaient pas vivaient beaucoup plus longtemps que ceux qui recevaient le placébo. Donc, ça a remis en cause tout ce qu'on savait sur le cancer, à savoir que vous n'avez pas besoin d'avoir une réponse. Vous n'avez pas besoin de réduire la maladie. Si on ralentit la maladie, on a en quelque sorte plus de bénéfices sur la survie du patient, son état, son ressenti, que si on réduit la maladie.

Le problème, c'est que si je suis votre médecin et que je reçois votre scanner aujourd'hui, et que vous avez une tumeur de 2 cm dans le foie, et que 3 mois plus tard, elle mesure 3 cm, est-ce que ce médicament vous a aidé ou pas ? Comment savoir ? Si elle avait mesuré 10 cm, est-ce que je vous aurais donné un médicament sans aucun effet mais au coût significatif ? C'est un problème fondamental. De nouveau, c'est là que ces nouvelles technologies peuvent intervenir.

Le but, évidemment, c'est que vous alliez chez votre médecin, bon, le but ultime c'est de prévenir la maladie, d'accord. Le but ultime, c'est d'empêcher que toutes ces choses arrivent. C'est la chose la plus efficace et la meilleure chose à faire aujourd'hui. Mais si par malheur vous tombez quand même malade, vous irez chez votre médecin, il ou elle vous prendra un peu de sang et on saura comment traiter votre maladie. C'est par le domaine de la protéomique qu'on passe en observant le système. Ça donne une vue globale.

Le problème avec des technologies comme celles-ci, c'est que si on regarde les protéines du corps, il y a 11 ordres de magnitude différents entre les protéines en grande et en faible abondance. Il n'y a aucune technologie dans le monde qui peut couvrir 11 degrés de magnitude. Donc, une grande partie du travail avec Danny Hillis et d'autres, a été d'essayer d'intégrer des logiciels, grâce à l'ingénierie. A travers ce spectre, on peut observer différents composants.

Plus tôt, nous parlions de disciplines croisées, de collaboration. Je trouve que l'une des choses excitantes qui se produit maintenant, c'est que des gens de ces domaines commencent à participer. Hier, l'Institut National du Cancer a annoncé un nouveau programme intitulé "les sciences physiques et l'oncologie", dans lequel des physiciens, des mathématiciens vont réfléchir sur le cancer alors qu'ils ne l'ont pas fait auparavant. Danny et moi avons reçu 16 millions de dollars, ont-ils annoncé hier. pour réfléchir à ce problème. Une toute nouvelle aprroche, au lieu d'administrer de hautes doses de chimiothérapie par différents mécanismes, arriver, par la technologie, à voir ce qui se passe réellement dans le corps.

En 2 s, voici comment fonctionnent ces nouvelles technologies, je pense que c'est important de le comprendre. Ce qui se passe, c'est que chaque protéine de votre corps est chargée, donc les protéines sont projetées, l'aimant les disperse et à la fin, il y a un détecteur. Le fait qu'elle heurte le détecteur va dépendre de sa masse et de sa charge. De fait, si l'aimant est assez grand, et que votre résolution est suffisamment bonne, vous pourrez détecter toutes les protéines du corps et comprendre le fonctionnement du système.

En tant que cancérologue, au lieu d'avoir du papier chez moi, chez vous, et d'avoir cette épaisseur, voici à quoi ressemblera le flux des données dans vos cabinets, où votre échantillon de sang créera des Go de données. Les donnés électroniques décrivent chaque aspect de la maladie. Certainement, le but est qu'on commencera à apprendre de chaque expérience, et à avancer vraiment, au lieu d'avoir des rencontres et des rencontres sans progrès fondamental.

En conclusion, il faut nous éloigner d'une pensée réductionniste. Il faut commencer à réfléchitr différemment et radicalement. Donc, je vous en supplie tous, pensez différemment. Ayez des idées nouvelles. Donnez-les moi ou à n'importe qui dans votre domaine, parce que, en 59 ans, rien n'a changé. On a besoin d'une approche radicalement différente.

Vous savez, quand Andy Grove a cessé d'être PDG d'Intel, et Andy était l'un de mes mentors, une sacré personnalité, donc à ce moment là , il a dit, "Il n'y aura pas de technologie gagnante. La technologie tout court l'emportera" Je crois fermement, dans le domaine de la médecine, et plus spécialement du cancer, que ce sera une plateforme de technologies qui nous aidera à avancer et, espérons-le, qui aidera les patients à court terme.

Merci beaucoup.