Danny Hillis : Comprendre le cancer par la protéomique

J'admets que je suis un peu nerveux ici parce que je vais dire des choses radicales sur la façon différente dont nous devrions considérer le cancer à un public qui comporte beaucoup de gens qui en savent bien plus que moi sur le cancer. Mais je dirais aussi que je ne suis pas aussi nerveux que je devrais l'être parce que je suis assez sûr d'avoir raison là-dessus. (Rires) Et que ça, en fait, ce sera la manière dont nous traiterons le cancer dans l'avenir. Pour parler du cancer, je vais devoir en fait -- laissez moi afficher la grande diapo ici. D'abord, je vais essayer de vous donner une perspective différente de la génomique. Je veux la mettre dans la perspective d'un plan plus grand de tout ce qui se passe -- et ensuite parler de quelque chose dont vous n'avez pas beaucoup entendu parler, la protéomique. Une fois cela expliqué, tout sera prêt pour ce qui je pense sera une idée différente de l'approche du traitement du cancer.

Alors permettez moi de commencer à parler de génomique. C'est le sujet à la mode. C'est là que nous apprenons le plus. C'est la grande frontière. Mais elle a ses limites. Et en particulier, vous avez probablement tous entendu parler de l'analogie entre le génome et le plan de votre corps. Et si c'était vrai, ce serait génial, mais c'est faux. C'est comme la liste des parties de votre corps. Elle ne dit pas comment les choses sont reliées, ce qui provoque quoi etc. Alors si je peux faire une analogie, disons que si vous essayez de faire la différence entre un bon restaurant, un restaurant sain, et un restaurant malsain, et tout ce que vous aviez ce soit la liste des ingrédients qu'ils mettent dans leur tambouille. Alors par exemple, si vous alliez dans un restaurant français que vous l'inspectiez et que vous trouviez qu'ils n'ont que de la margarine et pas de beurre, vous pourriez dire, "Ah, je vois ce qui ne va pas chez eux, je peux les rendre plus sain." Et il y a probablement des cas particuliers de ce type. vous pourriez certainement faire la différence entre un restaurant chinois et un restaurant français d'après ce qu'ils mettent dans leur tambouille. Alors la liste des ingrédients vous dit bien quelque chose, et parfois elle vous dit quelque chose qui est faux. Si ils mettent des tonnes de sel, vous pourriez deviner qu'ils utilisent trop de sel ou quelque chose comme ça. Mais c'est limité, parce que pour savoir vraiment si c'est un restaurant sain, vous devez goûter la nourriture, vous devez savoir ce qui se passe en cuisine, vous avez besoin du produit de tous les ingrédients.

Donc si je regarde quelqu'un et que je regarde son génome, c'est pareil. La partie du génome que nous pouvons lire est la liste des ingrédients. Et donc en effet, il y a des fois où nous pouvons trouver les ingrédients qui ne vont pas. La mucoviscidose est un exemple de maladie où vous avez un mauvais ingrédient et vous avez une maladie, et nous pouvons en fait établir une correspondance directe entre l'ingrédient et la maladie. Mais dans la plupart des cas, il faut vraiment savoir ce qui se passe en cuisine, parce qu'essentiellement, les gens malades étaient en bonne santé avant -- ils avaient le même génome. Le génome vous en dit donc bien plus sur la prédiposition. Ce que vous pouvez donc dire c'est que vous pouvez faire la différence entre un asiatique et un européen en regardant la liste de leurs ingrédients. Mais la plupart du temps vous ne pouvez pas faire la différence entre une personne saine et une personne malade -- sauf dans certains de ces cas particuliers.

Alors pourquoi tant de bruit autour de la génétique? Et bien tout d'abord c'est parce que nous pouvons la lire, ce qui est fantastique. C'est très utile dans certaines circonstances. C'est aussi un grand triomphe théorique de la biologie C'est LA théorie que les biologistes ont vraiment trouvée juste. Elle est fondamentale pour Darwin et pour Mendel et ainsi de suite. Et c'est donc la chose pour laquelle ils ont prédit une construction théorique. Alors Mendel a eu cette idée d'un gène comme une chose abstraite. Et Darwin a construit toute une théorie qui dépendant de leur existence. Et puis Watson et Crick ont effectivement cherché et en ont trouvé un. Et donc ça arrive tout le temps en physique. Vous prédisez un trou noir, et vous regardez dans le télescope et il est là, comme vous l'avez dit. Mais ça arrive rarement en biologie. Alors ce grand triomphe -- c'est si bien -- il y a une expérience quasi religieuse en biologie. Et l'évolution darwinienne est vraiment la théorie centrale.

Et l'autre raison de sa grande popularité est que nous pouvons le mesurer, c'est numérique. Et en fait, grâce à Kary Mullis, vous pouvez en gros mesurer votre génome dans votre cuisine avec quelques ingrédients supplémentaires. Alors par exemple, en mesurant le génome, nous avons appris beaucoup sur nos liens de parentés avec les autres animaux en fonction de la proximité de notre génome, ou comment nous sommes apparentés les uns aux autres -- l'arbre généalogique, ou l'arbre de vie. Il y a une énorme quantité d'information sur la génétique rien qu'en comparant la similarité génétique. Mais bien sûr, dans le domaine médicale, c'est très utile parce que c'est le même genre d'information que le médecin obtient de l'historique médical de votre famille -- sauf que probablement, votre génome en sait beaucoup plus sur votre historique médical que vous. Et donc en lisant le génome, nous pouvons sans doute en découvrir beaucoup plus que vous n'en savez sur votre famille. Et donc nous pouvons découvrir des choses que vous auriez probablement pu trouver en vous tournant vers suffisement de vos parents, mais elle peuvent être surprenantes. J'ai fait le test ADN de 23andMe et j'ai été très surpris de découvrir que je suis gros et chauve. (Rires) Mais parfois on peut apprendre des choses bien plus utiles.

Mais principalement ce que vous devez savoir pour découvrir si vous êtes malade ce n'est pas vos prédispositions, mais c'est en fait ce qui se passe dans votre corps en ce moment. Donc pour faire cela, ce que vous devez vraiment faire, vous devez regarder les choses que les gènes produisent et ce qui se passe après la génétique. ET c'est ça la protéomique. Tout comme le génome mélange l'étude de tous les gènes, la protéomique est l'étude de toutes les protéines. Et les protéines sont toutes les petites choses dans votre corps qui envoient des signaux entre les cellules -- en fait les machines qui fonctionnent. C'est là que ça se passe. En gros, un corps humain est une conversation qui se déroule, à la fois à l'intérieur des cellules et entre les cellules, et elles se disent de grandir et de mourir. Et quand vous êtes malade, quelque chose ne va pas dans cette conversation. Et le truc est -- malheureusement, nous n'avons pas de moyen facile de les mesurer comme nous pouvons mesurer le génome.

Le problème est donc que mesurer -- si vous essayez de mesurer toutes les protéines, c'est un procesus très sophistiqué. Il nécessite des centaines d'étapes, et il prend très, très longtemps. Et la quantité de protéine compte. Que la protéine ait changé de 10 % peut avoir beaucoup d'importance, et donc ce n'est pas simplement numérique comme l'ADN. Et en gros notre problème est que quelqu'un est au milieu de cette très longue étape, il font une pause, et il laisse quelque chose dans une enzyme pendant un moment, et tout d'un coup toutes les mesures qui suivent ne vont pas. Et alors les gens obtiennent des résultats incosistents quand il s'y prennent comme ça. Les gens ont vraiment essayé de le faire. J'ai essayé une ou deux fois et j'ai examiné le problème et j'ai laissé tomber.

Il y a un oncologue qui n'arrête pas de m'appeler il s'appelle David Agus. Et Applied Minds reçoit beaucoup d'appels de gens qui veulent de l'aide pour leur problèmes et je n'ai pas pensé qu'il rappellerait, alors je le transférais en liste d'attente. Et puis un jour, j'ai reçu un appel de John Doerr, Bill Berkman et Al Gore le même jour disant de rappeler David Agus. (Rires) Alors, j'ai dit, "Bon, ce type a au moins de la ressource." (Rires) Nous avons donc commencé à discuter, et il a dit, "J'ai vraiment besoin d'une meilleure façon de mesurer les protéines." J'ai dit, " je connais, j'ai essayé. Ce ne sera pas facile." Il a dit, "non, non, j'en ai vraiment besoin. Je veux dire, je vois des patients mourir tous les jours parce que nous ne savons pas ce qui se passe à l'intérieur de leur corps. Nous devons voir ce qui se passe là-dedans. Et il m'a passé en revue des exemples spécifiques de moments où il en avait vraiment besoin. Et je me suis rendu compte, que oui, ça ferait vraiment une grande différence, si on y arrivait. Et alors j'ai dit, " et bien voyons ça."

Applied Minds a assez d'argent disponible pour que nous puissions travailler sur quelque chose sans avoir besoin du financement ou de la permission de quelqu'un. Alors nous avons commencer à considérer cela. Et ce faisant, nous nous sommes rendus compte que c'était le problème fondamental -- que prendre une gorgée de café -- qu'il y avait des humains qui faisaient ce processus compliqué et que, ce qu'il fallait vraiment faire, c'était d'automatiser ce processus comme une chaîne de montage et construire des robots qui mesurerait la protéomique. Et donc c'est ce que nous avons fait. Et en travaillant avec David, nous avons finalement créé une petite compagnie appelée Applied Proteomics qui crée cette chaine de montage robotique, qui d'une manière très consistante, mesure la protéine. Et je vais vous montrer à quoi ressemblent les mesures de protéines.

En gros, ce que nous faisons est que nous prenons une goutte de sang du patient, et nous trions les protéines dans la goutte de sang selon leur poids, et combien elles sont glissantes, et nous les arrangeons en une image. Et donc nous pouvons voir littéralement des centaines de milliers de caractéristiques en une seule fois à partir de cette goutte de sang. Et nous pouvons en prendre une différente demain, et vous verrez que vos protéines demain seront différentes -- elles seront différentes après votre repas ou après votre sommeil. Elles nous disent vraiment ce qui se passe là. Et donc cette image, qui ressemble à une grosse tâche pour vous, est en fait la chose qui m'a vraiment passionné dans tout ça et m'a donné l'impression que nous étions sur la bonne voie. Alors si je zoome sur cette image, je peux vous montrer ce qu'elle signifie. Nous trions les protéines -- de gauche à droite c'est le poids des fragments que nous obtenons. Et de haut en bas c'est à quel point elles sont glissantes. Alors nous zoomons ici juste pour vous en montrer un petit peu. Et donc chacune de ces lignes représente un signal que nous obtenons depuis un bout de protéine. Et vous pouvez voir comment la ligne se présente en ces petits groupes de petites bosses. Et c'est parce que nous mesurons le poids avec tant de précision que -- il y a différents isotopes de carbone, alors s'il y a un neutron de plus dessus, nous le mesurons en fait comme un produit chimique différent. Donc en fait nous mesurons chaque isotope séparément.

Et donc ça vous donne une idée d'à quel point c'est extrêmement délicat. Alors voir cette image c'est comme si on était Galilée et qu'on regardait les étoiles et qu'on regarde dans un téléscope pour la première fois, et soudain vous dites, 'Oh, c'est beaucoup plus compliqué que je croyais." Mais nous pouvons voir ce truc là dehors et en fait en voir les caractéristiques. Alors voici la signature à partir de laquelle nous essayons de tirer des modèles. Et ce que nous faisons avec ça c'est, par exemple, que nous prenons deux patients, l'un qui a réagit à un médicament et un qui n'a pas réagit à un médicament. et nous posons la question, " Qu'est-ce qui se passe différemment en eux?" Et nous pouvons donc faire des mesures assez précises pour que nous puissions superposer les deux patients et voir les différences.

Nous avons donc Alice ici en vert et Bob en rouge. Nous les superposons. Ce sont les vraies données. Et vous pouvez voir, il y a un chevauchement général et c'est en jaune, mais il y a des choses que seule Alice a et des choses que seul Bob a. Et si nous trouvons un modèle pour les choses qui réagissent au médicament, nous le voyons dans le sang, elles ont la condition qui leur permet de réagir à ce médicament. Nous ne pourrions même pas savoir ce qu'est cette protéine, mais nous pouvons voir que c'est un marqueur de réaction contre la maladie. Alors déjà, cela, je crois, est terriblement utile dans tous les types de médecine. Mais je pense que cela en fait n'est que le début de la façon dont nous allons traiter le cancer. Et donc permettez-moi d'en venir au cancer.

Ce qu'il y a avec le cancer -- quand je m'y suis plongé, je n'y connaissais vraiment rien, mais en travaillant avec David Agus, j'ai commencé à regarder comment on traitait vraiment le cancer et je suis allé dans les salles d'opérations. Et quand je regardais, ça n'avait pas de sens pour moi la façon dont on approchait le cancer. Et pour trouver du sens là-dedans, j'ai du apprendre d'où ça venait. Nous traitons le cancer presque comme si c'était une maladie infectieuse. Nous le traitons comme quelque chose qui est entré en vous et que nous devons tuer. C'est donc le grand paradigme. Voici encore un cas où le paradigme théorique en biologie a vraiment fonctionné -- c'était la théorie du germe de la maladie. Alors ce que les médecins sont le plus entrainés à faire est de diagnostiquer -- c'est à dire vous mettre dans une catégorie -- et d'appliquer un traitement scientifiquement prouvé pour ce diagnostic. Et ça marche très bien pour les maladies infectieuses. Donc si nous vous mettons dans la catégorie de ceux qui ont la syphilis, nous pouvons vous donner de la pénicilline. Nous savons que ça marche. Si vous avez le paludisme, nous vous donnons de la quinine, ou un de ses dérivés. Et donc c'est ce que les médecins sont initialement entrainés à faire. Et c'est miraculeux dans le cas des maladies infectieuses -- comme ça fonctionne bien. Et beaucoup de gens dans le public ne seraient probablement pas en vie si les médecins ne faisaient pas ça.

Mais maintenant appliquons ça aux maladies systémiques comme le cancer. Le problème est que, dans le cancer, il n'y a pas quelque chose d'autre à l'intérieur de vous. C'est vous, vous êtes en panne. Cette conversion à l'intérieur de vous s'est mal faite d'une façon ou d'une autre. Alors comment diagnostiquons nous cette conversion? Et bien maintenant ce que nous faisons et que nous la divisons selon les parties du corps -- vous savez, l'endroit où c'est apparu -- et nous vous mettons dans des catégories différentes selon la partie du corps. Et alors vous faisons un essai clinique pour un médicament contre le cancer du poumon et un pour le cancer de la prostate et un pour le cancer du sein, et nous les traitons comme s'ils étaient des maladies distinctes et cette manière de les séparer avait quelque chose à voir avec ce qui ne va vraiment pas. Et bien sûr, ça n'a pas vraiment grand'chose à voir avec ce qui ne va pas. Parce que le cancer est une défaillance du système. Et en fait, je pense que nous avons même tort quand nous parlons du cancer comme d'une chose. Je pense que c'est là la grande erreur. Je pense que le cancer ne devrait pas être un nom. Nous devrions en faire un verbe en parler comme quelque chose que nous faisons, pas que nous avons. Et donc ces tumeurs, ce sont des symptômes de cancer. Et votre corps cancérise donc probablement tout le temps. Mais il y a beaucoup de systèmes dans votre corps qui le contrôlent.

Et donc pour vous donner une idée d'une analogie de ce que je veux dire en pensant au verbe cancériser. imaginez que nous ne sachions rien en plomberie, et que la façon dont nous en parlions, nous rentrions chez nous et nous trouvions une fuite dans la cuisine et nous disions, " Oh, ma maison a de l'eau." Nous pourrions répartir -- le plombier dirait, "Bon, où est l'eau?" "Dans la cuisine." "Oh, vous devez avoir de l'eau de cuisine." C'est à ce genre de niveau que ça se situe. "De l'eau de cuisine? Et bien, tout d'abord, nous y allons et nous en épongerons beaucoup. Et puis nous savons que si nous saupoudrons du produit spécial dans la cuisine, ça aide. Alors que l'eau de salon, il vaut mieux passer du goudron sur le toit." Et ça a l'air stupide. mais c'est en gros ce que nous faisons. Et je ne dis pas qu'il ne faudrait pas éponger l'eau si vous aviez un cancer. Mais je dis que ce n'est pas vraiment le problème ; c'est le symptome du problème.

Ce que nous devons vraiment viser c'est le processus qui se déroule, et ça se passe au niveau des actions protéonomiques, au niveau de pourquoi votre corps ne se répare pas tout seul comme il le fait normalement? Parce que normalement votre corps s'occupe de ce problème tout le temps. Donc votre maison s'occupe des fuites tout le temps. Mais elle les répare, elle les draine etc. Ce qu'il nous faut donc c'est un modèle causatif de ce qui se passe vraiment. Et la protéomique nous donne en fait la capacité de construire un modèle comme cela.

David m'a obtenu une invitation à donner une conférence au National Cancer Institute et Anna Barker était présente. Et j'ai donc fait cette conférence et j'ai dit, " Pourquoi vous ici ne le faites pas?" et Anna a dit, "Parce que personne dans le domaine du cancer ne le considèrerait de cette façon. Mais ce que nous allons faire, c'est que nous allons créer un programme pour que des gens en dehors du domaine du cancer se rassemble avec des médecins qui connaissent vraiment le cancer et travaillent sur différents programmes de recherches." David et moi avons donc porté notre candidature pour ce programme et avons créé un consortium à l'USC où nous avons certains des meilleurs oncologues du monde et certains des meilleurs biologistes du monde, de Cold Spring Harbor, de Stanford, d'Austin -- Je ne vais pas passer en revue tous les endroits -- pour qu'ils travaillent sur un programme de recherche qui durera 5 ans où nous allons vraiment essayer de construire un modèle de cancer comme celui-ci. Nous le faisons d'abord sur des souris. Et nous tuerons beaucoup de souris au cours de ces recherches, mais elles mourront pour une bonne cause. Et nous essayerons en fait d'arriver au point où nous avons un modèle prédictif dans lequel nous pouvons comprendre, quand le cancer se produit, ce qui se passe vraiment là dedans et quel traitement soignera ce cancer.

Alors permettez-moi de terminer en vous donnant un petit aperçu de ce qui je pense sera le traitement du cancer dans l'avenir. Je crois donc qu'au final, une fois que nous aurons un de ces modèles pour les gens, ce que nous finirons par avoir -- je veux dire, notre groupe n'ira pas jusque là -- mais en fin de compte nous aurons un très bon modèle informatique -- un peu comme un modèle de climat mondial pour la météo. Il comporte beaucoup d'informations différentes sur le processus qui se déroule dans cette conversation protéomique à bien des échelles différentes. Et donc nous simulerons dans ce modèle pour votre cancer particulier -- et cela ira aussi pour le SLA, ou toute sorte de maladie systémique neurodégénérative, des choses comme ça -- nous simulerons vous en particulier, pas une personne générique, mais ce qui se passe vraiment en vous.

Et dans cette simulation, ce que nous pourrions faire c'est concevoir spécifiquement pour vous une séquence de traitements, et ce pourrait être des traitements très doux, de très petites quantités de médicaments, Ce pourrait être des choses comme, ne mangez pas ce jour là, ou une petite chimiothérapie, peut-être quelques rayons. Bien sûr, nous ferons parfois une opération etc. Mais concevoir un programme de traitements spécifiques pour vous et aider votre corps à vous ramener à la santé -- guider votre corps pour qu'il revienne vers la santé. Parce que votre corps fera la plus grande part du travail de réparation si nous l'aiguillons vers les choses qui ne vont pas. Nous mettons l'équivalent d'attelles. Et donc en gros, votre corps a de nombreux mécanismes pour réparer le cancer. et nous devons juste les aiguiller dans la bonne direction et leur faire faire el travail.

Et donc je crois que ce sera la manière dont le cancer sera traité dans l'avenir. Cela va demander beaucoup de travail, beaucoup de recherches. Il y aura de nombreuses équipes comme notre équipe qui travaillerons là dessus. Mais je pense qu'au final, nous concevrons pour tout le monde un traitement sur mesure pour le cancer.

Alors merci beaucoup.

(Applaudissements)