Craig Venter révèle la "vie synthétique"

Nous somme ici aujourd'hui pour annoncer la première cellule synthétique, une cellule fabriquée au départ avec un code numérique dans un ordinateur, en construisant le chromosome à partir de quatre bouteilles de produits chimiques, en assemblant ce chromosome dans la levure, le transplantant dans une cellule bactérienne receveuse et transformant cette cellule en une nouvelle espèce bactérienne. Donc ceci est la première espèce bactérienne auto-répliquante que nous avons sur cette planète dont le parent est un ordinateur. C'est aussi la première espèce à avoir son propre site internet codé dans son code génétique. Mais nous parlerons plus des filigranes dans une minute.

C'est un projet qui a démarré il y a 15 ans quand notre équipe d'alors-- l'institut s'appelait TIGR--- était impliquée dans le séquençage des deux premiers génomes de l'histoire. Nous avions fait Haemophilus influenzae et puis le plus petit génome d'un organisme auto-répliquant, de Mycoplasma genitalium. Et aussitôt que nous avons eu ces deux séquences, nous avons pensé, si c'est supposé être le plus petit génome d'espèce auto-répliquante, pourrait-il y avoir un génome encore plus petit ? Pourrions-nous comprendre les bases de la vie cellulaire au niveau génétique ? Ce fût une quête de 15 ans rien que pour arriver au point de départ maintenant, pour pouvoir répondre à ces questions. Comme c'est très difficile de supprimer plusieurs gènes d'une cellule. On peut seulement en enlever un à la fois. Nous avons décidé dès le début que nous devions prendre un chemin synthétique bien que personne ne l'ait fait avant, pour voir si nous pourrions synthétiser un chromosome bactérien, afin de pouvoir en fait varier le contenu en gène pour comprendre les gènes essentiels pour la vie. C'est comme ça qu'a débuté notre quête de 15 ans pour arriver ici.

Avant de faire les premières expériences, nous avons en fait demandé à l'équipe d'Art Caplan, qui était à l'Université de Pennsylvanie, d'entreprendre l'analyse des risques et des défis, de l'éthique au sujet de la création d'une nouvelle espèce dans le laboratoire parce que ça n'avait pas été fait avant. Ils ont passé environ deux ans d'examens indépendants et ont publié leurs résultats dans Science en 1999. Ham et moi avons pris 2 ans pour séquencer le génome humain en tant que projet secondaire, mais aussitôt que ce fût fait, nous sommes retournés à notre projet.

En 2002, nous avons commencé un nouvel institut, l'Institut pour les Energies Alternatives Biologiques, dans lequel nous avons établi deux objectifs. L'un, de comprendre l'impact de nos technologies sur l'environnement, et comment mieux comprendre l'environnement. Et l'autre, de commencer ce procédé pour fabriquer la vie synthétique pour comprendre les bases de la vie. En 2003, nous avons publié notre premier succès. Donc Ham Smith et Clyde Hutchison ont développé de nouvelles méthodes pour faire de l'ADN sans erreur à un petit niveau. Notre premier objet d'étude était un bactériophage avec un code génétique de 5 000 lettres, un virus qui attaque seulement E. coli. Donc c'était le phage phi X-174, qui fût choisi pour des raisons historiques. C'était le premier phage ADN, virus ADN, génome ADN qui ait était effectivement séquencé. Alors une fois que nous avons réalisé que nous pouvions faire 5 000 pièces de paires de bases à la taille d'un virus, nous avons alors pensé qu'au moins nous avions les moyens d'essayer et de faire en série plusieurs de ces pièces, pour finalement être capable de les assembler pour fabriquer ce chromosome mégabase. Donc, considérablement plus grand que ce vers quoi nous pensions aller au départ.

Alors, il y avait pour cela plusieurs étapes. Il y avait deux côtés. Nous devions résoudre la chimie pour faire des molécules ADN longues, et nous devions résoudre le côté biologique de comment, si nous avions cette nouvelle entité chimique, comment nous pourrions l'activer, dans une cellule réceptrice. Donc nous avions 2 équipes travaillant en parallèle, l'une sur la chimie, et l'autre sur une tentative de transplantation des chromosomes entiers pour obtenir de nouvelles cellules. Quand nous avons commencé, nous pensions que la synthèse serait le plus gros problème, c'est pourquoi nous avons choisi le plus petit génome.

Et certains parmi vous ont remarqué que nous sommes passés du plus petit génome à un bien plus grand. Et nous pouvons en passer les raisons en revue mais en fait, la petite cellule a pris environ un à deux mois pour obtenir les résultats, alors qu'une cellule plus grande et proliférant plus rapidement les obtient en seulement 2 jours. Donc il y a une limite au nombre de cycles qu'on pouvait étudier en un an, à six semaines par cycle. Et vous devez savoir qu'en fait, 99, probablement 99 pourcent de nos expériences ont échoué. Donc c'était un scénario de déboggage, de résolution de problèmes dès le début, parce qu'il n'y avait pas de recette pour atteindre notre but.

Alors, une des plus importante publications que nous avons faites, c'était en 2007. Carole Lartigue a conduit l'effort de transplanter effectivement un chromosome bactérien d'une bactérie à une autre. Je pense, du point de vue philosophique, que c'était une des publications les plus importantes que nous ayons jamais faites, parce qu'elle montrait à quel point la vie était dynamique. Et nous savions, une fois que cela a marché, que nous avions effectivement une chance, si nous pouvions créer les chromosomes synthétiques, de faire la même chose avec ceux-là. Nous ne savions pas que ça allait nous prendre plusieurs années et plus pour y arriver.

En 2008, nous faisions un rapport sur la synthèse complète du génome de Mycoplasme genitalium, une peu plus de 500 000 lettres de code génétique, mais nous n'avons pas encore réussi à activer ce chromosome. Nous pensons, d'une part, que c'est dû à sa croissance lente, et d'autre part les cellules ont toutes sortes de mécanismes de défense uniques pour éviter que ce genre d'évènements arrive. Il s'est avéré que la cellule dans laquelle nous essayions de transplanter avait une nucléase, une enzyme qui mordille la surface de l'ADN et était heureuse de manger l'ADN synthétique que nous lui donnions et nous n'avons jamais obtenu de transplantation. Mais à ce moment-là, c'était la plus grande molécule d'une structure définie jamais fabriquée.

Et donc les deux côtés progressaient, mais une partie de la synthèse devait être réalisée ou pouvait être réalisée, en utilisant de la levure, en mettant les fragments dans la levure, et la levure les assemblerait pour nous. C'est un pas en avant incroyable, mais nous avions un problème parce que maintenant nous avions des chromosomes bactériens qui poussaient dans des levures. Alors en plus de faire la transplantation, nous devions trouver comment enlever un chromosome bactérien d'une levure eucaryote, pour l'insérer dans une forme où nous pourrions le transplanter dans une cellule receveuse.

Alors notre équipe a développé de nouvelles techniques pour faire effectivement pousser, cloner des chromosomes bactériens entiers dans la levure. Alors nous avons pris le même génome mycoides que Carole avait déjà transplanté, et nous l'avons fait pousser dans la levure comme un chromosome artificiel. Et nous pensions que ce serait un bon test de base pour apprendre comment obtenir des chromosomes de la levure et les transplanter. Pourtant quand nous avons fait ces expériences, nous avons pu obtenir le chromosome de la levure mais impossible de le transplanter et d'activer une cellule. L'équipe a mis deux ans à résoudre ce petit problème.

Il s'est avéré que l'ADN dans la cellule bactérienne était en fait méthylé, et la méthylation le protège des enzymes de restriction, de la digestion de l'ADN. Alors ce que nous avons trouvé c'est que, si nous prenions le chromosome de la levure et le méthylions, nous pouvions ensuite le transplanter. Il y a eu d'autres avancées quand l'équipe a retiré les gènes des enzymes de restriction de la cellule receveuse capricolum. Et, une fois que nous avons fait ça, nous pouvions alors prendre l'ADN nu de la levure et le transplanter.

Alors, l'automne dernier, quand nous avions publié les résultats de ce travail dans "Science," nous sommes devenus trop confiants et nous étions sûrs que nous étions seulement à quelques semaines de pouvoir à présent activer un chromosome à partir de la levure. A cause des problèmes avec Mycoplasme genitalium et sa croissance lente, il y a environ un an et demi, nous avons décidé de synthétiser le plus grand chromosome, le chromosome mycoides, en sachant que nous en avions calculé la biologie pour la transplantation. Et Dan a dirigé l'équipe pour la synthèse de ce chromosome de plus d'un million de paires de base. Mais il s'est avéré que ce ne serait pas si simple en fin de compte. Et ça nous a retardé de trois mois car nous avions une erreur sur un million de paires de bases dans cette séquence.

L'équipe a donc développé un logiciel de déboggage dans lequel nous pouvions tester chaque fragment synthétique pour voir s'il pousserait dans un environnement d'ADN de type sauvage. Et nous avons trouvé que 10 des 11 morceaux de paires de bases que nous avions synthétisés étaient totalement exacts et compatibles avec une séquence de création de vie. Nous l'avons réduit à un fragment. nous l'avons séquencé et trouvé qu'une seule paire de base avait été effacée dans un gène essentiel. Donc la précision est essentielle. Il y a des parties du génome dans lesquelles il ne peut pas tolérer la moindre erreur, et puis il y a des parties du génome dans lesquelles nous pouvons mettre de gros blocs d'ADN comme nous l'avons fait avec les filigranes, et il peut tolérer tous les genres d'erreurs. Donc il nous a fallu environ 3 mois pour trouver cette erreur et la réparer. Et puis, tôt un matin, à 6 heures, nous avons reçu un sms de Dan disant que, maintenant, les premières colonies bleues existaient.

Donc le chemin a été long pour en arriver là -- 15 années depuis le début. Nous avions l'impression, l'une des doctrines dans ce domaine était de s'assurer absolument que nous pouvions distinguer l'ADN synthétique de l'ADN naturel. Au départ, quand vous travaillez dans un nouveau secteur de la science, vous devez penser aux pièges et aux choses qui pourraient vous conduire à croire que vous avez fait quelque chose que vous n'avez pas fait, et même pire, à conduire les autres à le croire. Donc nous pensions que le pire problème serait la contamination unicellulaire du chromosome natif, nous conduisant à croire que nous avions effectivement créé une cellule synthétique, alors que ça n'aurait été qu'un contaminant.

Donc dès le début, nous avons développé la notion d'insérer des filigranes dans l'ADN pour qu'il soit absolument clair que l'ADN était synthétique. Et le premier chromosome que nous avons construit, en 2008, celui avec 500 000 paires de base, nous avons simplement mis les noms des auteurs du chromosome dans le code génétique. Mais en n'utilisant que des traductions d'une seule lettre en acide aminé, ce qui laisse de côté certaines lettres de l'alphabet. Donc l'équipe a en fait développé un nouveau code à l'intérieur du code à intérieur du code. Et c'est donc un nouveau code pour interpréter et écrire des messages dans l'ADN. Maintenant, les mathématiciens ont caché et écrit des messages dans le code génétique depuis très longtemps, mais il est clair que ce sont des mathématiciens et non des biologistes parce que, si vous écrivez de longs messages avec le code que les mathématiciens ont développé, cela mènera très certainement à la synthèse de nouvelles protéines aux fonctions inconnues.

Donc le code que Mike Montague et son équipe ont développé met en fait des codons d'arrêt fréquents. C'est donc un alphabet différent, mais qui nous permet d'employer la totalité de l'alphabet anglais, y compris la ponctuation et les chiffres. Donc, il y a 4 filigranes principaux sur toutes les 1000 paires de base de code génétique. Le premier contient en fait ce code pour interpréter le reste du code génétique. Donc dans la formation restante, dans les filigranes se trouvent les noms de, je crois bien, 46 auteurs et principaux contributeurs qui ont amené le projet à ce stade. Et nous avons aussi incorporé une adresse d'un site web, pour que si quelqu'un décode ce code dans le code dans le code, il puisse envoyer un email à cette adresse. Il est donc facilement distinguable des autres espèces puisqu'il comporte 46 noms, sa propre adresse de site web. Et nous avons ajouté trois questions car avec le premier génome, on nous a reproché de ne pas essayer de dire quelque chose de plus profond que la seule signature de notre travail.

Donc nous ne donnerons pas le reste du code, mais nous donnerons les 3 citations. Voici la première, "Vivre, se tromper, tomber, triompher, et recréer la vie à partir de la vie." C'est une citation de James Joyce. La deuxième citation est, "Voir les choses, non pas comme elles sont, mais comme elles pourraient être." C'est une citation tirée du livre "Le Prométhée Américain" sur Robert Oppenheimer. Et la dernière est une citation de Richard Feynman. "Ce que je ne peux construire, je ne peux comprendre." Donc, parce qu'il s'agit d'une avancée plus philosophique que technique dans la science, nous essayons de traiter à la fois de l'aspect philosophique et de l'aspect technique.

La dernière chose que je veux dire avant de passer aux questions est que l'important travail que nous avons accompli, qui demande une révision éthique, qui repousse les limites sous cet angle autant que sous l'angle technique, a été largement discuté dans la communauté scientifique, dans la communauté politique et aux plus hauts niveaux du gouvernement fédéral. Même avec cette annonce, comme nous l'avons fait en 2003, ce travail-là a été financé par le Ministère de l'Energie -- donc le travail a été révisé au niveau de la Maison Blanche, en essayant de décider s'il fallait le classer ou le publier. Et ils ont opté pour la publication ouverte, ce qui est la bonne approche. Nous avons fait un compte-rendu à la Maison Blanche. Nous avons fait un compte-rendu aux membres du Congrès Nous avons essayé de prendre et de pousser les questions politiques en parallèle avec les avancées scientifiques.

Et avec ça, j'aimerais donner la parole aux questions dans l'assistance. Oui, au fond.

Reporter: Pourriez-vous expliquer en termes simples l'importance de cette découverte?

Craig Venter: Si je peux expliquer son importance? Je ne suis pas sûr que c'est à nous d'expliquer son importance. C'est important pour nous. C'est peut-être un changement philosophique géant dans la façon dont nous considérons la vie. Nous considérons que c'est un premier pas de bébé en termes de, il nous a fallu 15 ans pour être en mesure de faire cette expérience que nous voulions faire il y a 15 ans pour comprendre la vie au niveau basique. Mais nous croyons en fait que cela va devenir un ensemble d'outils puissants. Et nous commençons déjà dans de nouvelles voies à utiliser cet outil.

A l'institut, nous avons actuellement un financement en cours de NIH dans un programme avec Novartis pour essayer d'utiliser ces nouveaux outils d'ADN synthétique pour peut-être créer le vaccin contre la grippe que vous pourriez avoir l'année prochaine. Parce que, au lieu de prendre des semaines voire des mois pour les faire, l'équipe de Dan peut maintenant les faire en moins de 24 heures. Donc quand vous voyez comme ça a été long pour sortir le vaccin contre H1N1, nous pensons que nous pouvons raccourcir le processus de façon substantielle. Dans le domaine des vaccins Synthetic Genomics et l'institut forment une nouvelle entreprise de vaccins parce que nous pensons que ces outils peuvent affecter les vaccins à des maladies qui n'ont pas été possibles jusqu'à présent, des choses où les virus évoluent rapidement, comme avec le rhinovirus. Ce ne serait pas bien d'avoir quelque chose qui empêche vraiment le rhume? Ou plus important, le VIH, où le virus évolue si vite, que les vaccins qu'on fait aujourd'hui n'arrivent pas à suivre ces changements évolutionnaires.

A Synthetic Genomics, aussi, nous travaillons sur des questions environnementales majeures. Je pense que cette dernière marée noire dans le Golfe est là pour nous le rappeler. On ne peut pas voir le CO2; nous sommes dépendants des mesures scientifiques pour ça, et nous voyons les premiers résultats du fait d'en avoir trop. Mais nous voyons du pré-CO2 à présent qui flotte sur les eaux et contamine les plages du Golfe. Nous avons besoin d'alternatives au pétrole. Nous avons un programme avec Exxon Mobile pour essayer de développer de nouvelles espèces d'algues qui pourraient capturer efficacement le dioxyde de carbone de l'atmosphère ou d'autres sources concentrées, pour faire de nouveaux hydrocarbures qui puissent être utilisés dans leurs raffineries pour fabriquer de l'essence et du diesel à partir du CO2.

Voilà quelques approches et quelques directions que nous prenons.

(Applaudissements)