Bonnie Bassler sur la façon dont les bactéries communiquent

Les bactéries sont les plus anciens organismes vivants sur terre. Elles sont ici depuis des milliards d'années, et elles sont des organismes microscopiques unicellulaires. De sorte qu'elles sont une seule cellule et elles ont cette propriété spéciale de n'avoir qu'un seul morceau d'ADN. Elles n'ont qu'un petit nombre de gènes, et peu d'informations génétiques pour encoder tous les traits qu'elles peuvent manifester. La façon dont les bactéries vivent leur vie, c'est qu'elles consomment des nutriments de leur environnement, elles croissent jusqu'au double de leur grandeur, puis se scindent en leur milieu, et une cellule devient deux, et ainsi de suite. Elles croisssent et se divisent, et croissent et se divisent - donc une vie monotone, sauf que j'avancerais l'argument que vous entretenez une surprenante relation avec ces bestioles.

Je sais que vous vous considérez comme des humains et voici comment je vous imagine. Cet homme est supposé représenter un être humain générique et tous les cercles dans cet homme sont les cellules qui forment votre corps. Il y a environ 1 000 milliards de cellules humaines qui font ce que nous sommes et toutes les choses que nous pouvons faire. Mais vous avez 10 000 milliards de cellules bactériennes en vous ou sur vous à tout instant de votre vie. Donc, 10 fois plus de cellules bactériennes que de cellules humaines sur un être humain. Et de plus, c'est l'ADN qui compte, donc voici tous les A, T, G et C qui composent votre code génétique et vous donnent toutes vos charmantes caractéristiques. Vous avez environ 30 000 gènes. Eh bien, il s'avère que vous avez 100 fois plus de gènes bactériens jouant un rôle en vous ou sur vous durant toute votre vie. Au mieux, vous êtes à 10% humain, mais plus probablement environ 1% humain, selon votre préférence entre ces deux mesures. Je sais que vous vous croyez des êtres humains, mais je pense à vous comme étant à 90% ou 99% bactériens.

(Rires)

Ces bactéries ne sont pas des passagers passifs, elles sont incroyablement importantes, elles nous maintiennent en vie. Elles nous protègent dans une armure corporelle invisible qui maintient les agressions environnementales à l'extérieur pour que nous demeurions en santé. Elles digèrent notre nourriture, elles fabriquent nos vitamines, elles réalisent en fait l'éducation de notre système immunitaire afin de garder les mauvais microbes à l'extérieur. Elles font donc toutes ces choses merveilleuses qui nous aident et sont vitales pour nous maintenir en vie. Elles n'ont jamais bonne presse pour cela mais elles ont beaucoup de mauvaise presse parce qu'elles font aussi beaucoup de choses terribles. Ainsi, il y a toutes sortes de bactéries sur la Terre qui n'ont pas à être en vous ou sur vous à aucun moment, et si elles le sont, elles vous rendent incroyablement malade.

Ainsi, la question pour mon laboratoire, c'est selon que vous voulez penser à toutes les bonnes choses que les bactéries font ou à toutes les mauvaises choses qu'elles peuvent faire. La question que nous avions était comment peuvent-elles faire quoi que ce soit ? Je veux dire qu'elles sont incroyablement petites, vous devez utiliser un microscope pour en voir une. Elles vivent cette sorte de vie monotone où elles croissent et se divisent, et elles furent de tout temps considérées comme des organismes asociaux et reclus. De sorte qu'il nous semblait qu'elles étaient simplement trop petites pour avoir un impact sur l'environnement si elles agissaient simplement comme des individus. Et alors, nous avons voulu savoir s'il n'y avait pas une différente façon de vivre pour les bactéries.

Lette idée nous vint d'une autre bactérie marine, et c'est une bactérie nommée Vibrio fischeri. Ce que vous voyez sur cette diapositive est simplement une personne de mon laboratoire qui tient un flacon d'une culture liquide de cette bactérie, une admirable bactérie inoffensive qui nous vient de l'océan, nommée Vibrio fischeri. Cette bactérie possède la propriété spéciale de faire de la lumière, elle crée donc de la bioluminescence, tout comme les lucioles font de la lumière. Nous ne faisons rien aux cellules ici. Nous avons simplement pris cette photo en éteignant les lumières dans la pièce, et voici ce que nous voyons.

Ce que nous trouvions intéressant n'était pas que les bactéries créaient de la lumière mais le moment où ces bactéries créaient de la lumière. Ce que nous avons remarqué, c'est que lorsque les bactérie étaient seules, comme lorsqu'elles étaient dans une suspension diluée, elles ne créaient pas de lumière. Mais lorsque leur nombre augmentait au delà d'un certain nombre de cellules toutes les bactéries allumaient leur lumière simultanément. La question que nous avions était comment ces bactéries, ces organismes primitifs, pouvaient-elles différencier entre les moments où elles étaient seules des moments où elles étaient dans une communauté, pour ensuite toutes agir simultanément. Ce qu'on a fini par comprendre, c'est que la façon dont elles procèdent, c'est qu'elles se parlent entre elles, et elles utilisent un langage chimique.

Ceci représente ma cellule bactérienne. Lorsqu'elle est seule, elle ne crée pas de lumière. Mais ce qu'elle fait, c'est créer et secréter de petites molécules que vous pouvez imaginer comme des hormones, et ce sont les triangles rouges, et lorsque la bactérie est seule les molécules se dispersent en flottant et donc pas de lumière. Mais lorsque les bactéries croissent et se dédoublent et qu'elles participent toutes à créer ces molécules, la quantité extracellulaire de cette molécule s'accroît proportionnellement au nombre de cellules. Et lorsque la molécule atteint un certain nombre, cela informe les bactéries du nombre de voisines, elles reconnaissent cette molécule et toutes les bactéries allument leur lumière en synchronie. C'est ainsi que la bioluminescence fonctionne -- elles parlent avec ces mots chimiques.

La raison pour laquelle le Vibrio fischeri agit ainsi vient de la biologie. Encore une fois, un autre battage publicitaire pour les animaux de l'océan, le Vibrio fischeri vit dans ce calmar. Ce que vous voyez ici est le calmar hawaïen Sepiolida (Hawaiian Bobtail Squid), et il a été retourné sur son dos, et j'espère que vous pouvez y voir ces deux lobes rougeoyants qui abritent les cellules de Vibrio fischeri, elles vivent là-dedans, et, lorsque leur nombre de cellules est élevé, cette molécule est présente et elles font de la lumière. La raison pour laquelle le calmar accepte ces plaisanteries, c'est parce qu'il veut cette lumière. La façon dont cette symbiose fonctionne, c'est que ce petit calmar vit le long des côtes d'Hawaï à une profondeur où l'eau atteint les genoux. Ce calmar est nocturne, de sorte que durant le jour il s'enterre dans le sable et il dort, mais la nuit venue, il doit sortir pour chasser. Durant les nuits brillantes lorsqu'il y a beaucoup de lumière d'étoiles ou de la Lune, cette lumière peu pénétrer cette profondeur d'eau où vit le calmar, puisque c'est justement dans ce demi-mètre d'eau. Ce que le calmar a développé est un obturateur qui peut s'ouvrir et se fermer devant cet organe lumineux spécialisé abritant les bactéries Puis il a des détecteurs sur son dos à l'aide desquels il peut sentir la lumière d'étoiles ou de lune frappant son dos. Et il ouvre ou referme son obturateur pour que la quantité de lumière provenant de son derrière -- qui est créée par la bactérie -- s'ajuste exactement à la quantité de lumière frappant le dos du calmar, afin que le calmar ne fasse pas d'ombrage. Il utilise la lumière des bactéries pour se contre-illuminer par ce dispositif d'anti-prédation afin que les prédateurs ne puissent pas voir son ombrage, calculer sa trajectoire, et le dévorer. Ceci est comme le bombardier furtif de l'océan.

(Rires)

Mais ensuite si vous y songez, le calmar se retrouve avec ce terrible problème parce qu'il se retrouve avec cette épaisse culture de bactéries mourantes et il ne peut soutenir cela. Et ce qui se passe est que chaque matin lorsque le soleil se lève le calmar retourne se coucher, il s'enterre dans le sable, et il a cette pompe rattachée à son rythme circadien, et lorsque le soleil se lève il expulse par sa pompe 95 pourcent des bactéries. À ce moment les bactéries sont diluées, et cette petite molécule hormone est disparue, donc elles ne créent pas de lumière -- mais bien sûr le calmar s'en fout. Il dort dans le sable. Et au fur que la journée progresse les bactéries se doublent, elles relâchent la molécule, et ensuite la lumière s'allume durant la nuit, exactement au moment où le calmar le veut.

Au départ on s'est attaqué à comprendre comment la bactérie faisait cela, et nous avons utilisé les outils de la biologie moléculaire à cette fin pour finir par comprendre à fond le mécanisme. Et ce que nous avons découvert -- ceci est supposé être, encore, ma cellule bactérienne -- c'est que Vibrio fischeri a une protéine -- et c'est la boîte rouge -- c'est un enzyme qui produit cette petite molécule hormone -- le triangle rouge. Et lorsque les cellules se multiplient, elles relâchent tous cette molécule dans l'environnement, de sorte qu'il y a là plusieurs molécules. Et les bactéries ont aussi un récepteur à leur surface cellulaire qui s'imbrique comme une clée et serrure avec cette molécule. Ce sont des récepteurs très semblables à ceux à la surface de vos cellules. Lorsque la molécule augmente son nombre au delà d'un certain seuil -- ce qui informe sur le nombre de cellules -- la molécule s'imbrique dans ce récepteur et de l'information est transmise dans les cellules ce qui dit aux cellules de démarrer ce comportement collectif de créer de la lumière.

Ce qui rend ceci intéressant est que durant la dernière décennie nous avons découvert que ceci n'est pas une sorte d'anomalie limitée à cette bizarre bactérie capable de briller dans le noir et vivant dans l'océan -- toutes les bactéries possèdent des systèmes comme celui-ci. De sorte que nous comprenons maintenant que toutes les bactéries peuvent se parler entre elles. Elles fabriquent des mots chimiques, elles reconnaissent ces mots, et elles amorcent des comportements de groupe qui ne réussissent qu'à condition que toutes les cellules participent à l'unisson. Nous avons un nom savant pour ceci, nous l'appelons la Perception du Quorum. Elles votent avec ces votes chimiques, les votes sont comptés, et ensuite tout le monde réagit au résultat du vote.

Ce qui est important pour la conférence d'aujourd'hui c'est que nous savons qu'il y a des centaines de comportements que les bactéries réalisent de cette manière collective. Mais celui qui vous est probablement le plus important est la virulence. Ce n'est pas comme si quelques bactéries entrent en vous et commençaient à secréter des toxines -- vous êtes énormes, cela n'aurait aucun effet sur vous. Vous êtes immenses. Ce qu'elles font, nous le comprenons maintenant, c'est qu'elles entrent en vous, elles attendent, elles commencent à croître, elles se comptent avec ces petites molécules, et elles reconnaissent le moment où elles atteignent le bon nombre de cellules et c'est alors que les bactéries lancent leur attaque toutes ensemble, elles auront alors du succès à surmonter leur énorme hôte. Les bactéries contrôlent toujours leur pathogenèse avec leur Perception du Quorum. C'est comme cela que çà fonctionne.

Nous avons ensuite été voir ce qu'étaient ces molécules -- ce sont les triangles rouges de mes images précédentes. Ceci est la molécule Vibrio fischeri. Ceci est le mot avec lequel elle parle. Nous avons donc observé d'autres bactéries, et voici quelques exemples de molécules que nous avons découvertes. Ce que j'espère que vous voyez c'est que ces molécules sont reliées. La partie gauche de la molécule est identique dans chaque espèce singulière de bactérie. Mais la partie droite de la molécule est un peu différente dans chaque espèce. Cela a pour effet de conférer d'exquises spécificités propres aux langages de chaque espèce. Chaque molécule s'insère dans son récepteur partenaire et aucun autre. Il s'agit donc de conversations privées, secrètes. Ces conversations servent à la communication intra-espèce. Chaque bactérie utilise une molécule particulière qui est son langage, qui lui permet de compter ses propres semblables.

Rendu là, nous avons pensé que nous commencions à comprendre que les bactéries avaient ces comportements sociaux. Mais nous nous sommes mis à penser que la plupart du temps les bactéries ne vivent pas seules, elles vivent dans d'incroyables mélanges, avec des centaines ou des milliers d'autres espèces de bactéries. Et c'est ce que représente cette image. Ceci est votre peau. Donc ceci n'est qu'une image -- une micrographie de votre peau. À tout endroit de votre corps, çà ressemble pas mal à ceci, et ce que j'espère que vous voyez c'est qu'il y a toutes sortes de bactéries ici. Et nous avons pensé que s'il s'agissait vraiment de communication entre bactéries, et qu'il s'agit de compter vos voisins, ce n'est pas suffisant de pouvoir parler à l'intérieur de son espèce. Il doit y avoir moyen de faire un recensement de toutes les autres bactéries dans la population.

Nous sommes donc retournés à la biologie moléculaire et nous avons commencé à étudier les différentes bactéries, et ce que nous avons maintenant découvert est que de fait, les bactéries sont multilingues. Elles ont toutes un système spécifique à leur espèce -- elles ont une molécule qui dit "moi." Mais ensuite, en parallèle, il y a un second système que nous avons découvert, et qui est générique. Ainsi, elles ont un second enzyme qui envoie un second signal et il a son propre récepteur, et cette molécule est le langage commercial des bactéries. C'est utilisé par toutes les différentes bactéries et c'est le langage de la communication inter-espèces. Ce qui se passe c'est que les bactéries sont capables de compter combien de MOI et combien de TOI. Elles intègrent cette information à l'intérieur, et elles décident quelles tâches accomplir selon qui est en minorité et qui est en majorité dans toute population donnée.

Ensuite, nous nous sommes tournés encore vers la chimie, et nous sommes arrivés à comprendre quelle était cette molécule générique -- c'était ces ovales roses sur ma dernière diapo, c'est cela. Il s'agit d'une très petite molécule à cinq atomes de carbone. La partie importante de ce que nous avons appris c'est que chaque bactérie a exactement le même enzyme et produit exactement la même molécule. Donc elles utilisent toutes cette molécule pour la communication inter-espèces. Ceci est l'Esperanto bactérien.

(Rires)

Une fois rendus là, nous avons commencé à comprendre que les bactéries peuvent parler entre elles avec ce langage chimique. Et ce que nous avons pensé, c'est qu'il y avait peut-être quelquechose de pratique que nous pouvions faire aussi ici. J'ai mentionné que les bactéries avaient tous ces comportements sociaux, qu'elles communiquent avec ces molécules. Bien sûr, j'ai aussi mentionné qu'une des choses importantes qu'elles font c'est d'initier de la pathogénèse en utilisant leur Perception de Quorum. Nous avons pensé, et si nous pouvions rendre ces bactéries incapables de parler ou incapables d'entendre? N'aurions-nous pas ainsi de nouvelles variétés d'antibiotiques?

Bien sûr, vous venez d'entendre et vous savez déjà que nous manquons d'antibiotiques. Les bactérties sont présentement résistantes à plusieurs de nos drogues, et c'est à cause de tous les antibiotqiues que nous utilisons pour tuer les bactéries. Ils agissent en crevant la membrane bactérienne, ils agissent de façon à empêcher les bactéries de répliquer son ADN. Nous tuons les bactéries avec des antibiotiques traditionnels et cela sélectionne les mutantes résistantes. Et ainsi, bien sûr, nous avons maintenant ce problème mondial de maladies infectieuses. Nous avons pensé, et bien, si nous pouvions faire une sorte de modification de comportement, simplement rendre ces bactéries incapables de parler, incapables de compter, et ainsi elles ne sauraient pas comment déclencher leur virulence.

Et c'est exactement ce que nous avons fait, et nous avons adopté deux stratégies. La première fut de cibler le système de communication intra-espèce. Nous avons donc fabriqué des molécules qui ressemblent aux vraies molécules -- que vous avez vues -- mais elles sont un peu différentes. Et ainsi, elles s'insèrent dans ces récepteurs, et elles brouillent la reconnaissance des vraies molécules. En ciblant le système rouge, ce que nous savons faire est comment fabriquer des molécules incapables de sentir le quorum d'une bactérie ou maladie spécifiques. Nous avons aussi fait la même chose avec le système rose. Nous avons pris cette molécule universelle et l'avons tournée un peu créant ainsi des antagonistes au système de communication inter-espèces. Notre espoir c'est d'utiliser ces molécules comme antibiotiques à large spectre qui travailleraient contre toutes les bactéries.

Pour terminer je vais seulement vous illustrer la stratégie. Dans celle-ci, je n'utilise que la molécule inter-espèces, mais la logique est exactement la même. Vous savez déjà que lorsque cette bactérie entre dans l'animal, dans ce cas, une souris, elle n'amorce pas la virulence immédiatement. Elle entre, elle commence à se multiplier, elle commence à secréter ses molécules de Perception de Quorum. Elle sait reconnaître à quel moment il y a suffisamment de bactéries pour alors déclencher leur attaque, et l'animal meurt. Ce que nous avons pu faire est de donner ces virulentes infections, mais nous donnons conjointement nos molécules anti-quorum -- qui sont des molécules qui ressemblent un peu aux vraies, mais elles sont un peu différentes ce que j'illustre sur cette diapo. Ce que nous savons maintenant est que si nous traitons l'animal avec une bactérie pathogène -- une bactérie pathogène résistante à plusieurs drogues -- en même temps que nous administrons nos molécules anti-quorum, en fait, l'animal demeure en vie.

Nous croyons qu'il s'agit de la prochaine génération d'antibiotiques et çà va nous permettre de contourner, du moins initialement, ce grand problème de résistance. Ce que j'espère que vous retiendrez, c'est que les bactéries peuvent se parler entre elles, qu'elles utilisent des produits chimiques comme mots, qu'elles possèdent un lexique chimique incroyablement complexe, au sujet duquel nous commençons à peine apprendre. Bien sûr, ce que tout cela permet aux bactéries c'est d'être multicellulaires. Donc dans l'esprit de TED, elles font des choses ensemble parce que çà fait une différence. Ce qui se passe c'est que les bactéries ont ces comportements collectifs, et elles peuvent ainsi accomplir des tâches qu'elles ne pourraient jamais accomplir si elles agissaient comme de simples individus.

Ce que je veux surtout vous présenter comme argument c'est que tout ceci est l'invention des formes de vie multicellulaire. Les bactéries ont occupé la Terre depuis des milliards d'années. Nous humains -- depuis quelques centaines de milliers d'années. Nous pensons que les bactéries ont écrit les règles de fonctionnement de l'organisation multicellulaire. Nous croyons qu'en étudiant les bactéries, nous allons parvenir à comprendre le fonctionnement multicellulaire du corps humain. Nous savons que les principes et les règles, si nous pouvons les comprendre chez ces organismes primitifs, l'espoir c'est de pouvoir les appliquer à d'autres maladies humaines ainsi qu'aux comportements humains. Je souhaite que ce que vous avez appris c'est que les bactéries peuvent distinguer leur moi des autres. En utilisant ces deux molécules elles peuvent dire "moi" et elles peuvent dire "vous". À nouveau, bien sûr, c'est ce que nous faisons, à la fois d'une manière moléculaire, et aussi de manière extérieure, mais moi je pense à l'aspect moléculaire.

Ceci est exactement ce qui se passe dans votre corps. Ce n'est pas comme si vos cellules du coeur et celles de vos reins se mêlaient à tout moment, et c'est parce qu'il y a toute cette chimie qui agit, ces molécules capables de distinguer qui appartient à chaque groupe de cellules, et quelles doivent être leurs tâches respectives. Encore une fois, nous croyons que ce sont les bactéries qui ont inventé cela, et que vous n'avez que simplement élaboré quelques raffinements supplémentaires, mais que toutes les idées sont présentes dans ces systèmes simples que nous pouvons étudier.

Et finalement, pour réitérer qu'il y a aussi cet aspect pratique, qui nous a permis de fabriquer ces molécules anti-quorum qui sont en train d'être exploitées comme nouvelles sortes de thérapeutiques. Mais enfin, pour terminer sur une note positive sur toutes les bonnes et miraculeuses bactéries qui vivent sur la Terre, nous avons aussi fabriqué des molécules favorisant la perception de Quorum. Nous avons donc ciblé ces systèmes afin d'améliorer le fonctionnement de ces molécules. Rappelez-vous que vous avez ces 10 fois plus de cellules bactériennes en vous ou sur vous, qui vous gardent en santé. Ce que nous essayons de faire c'est d'augmenter la conversation de ces bactéries vivant en symbiose avec vous, dans l'espoir de vous rendre plus en santé, améliorant la qualité de ces conversations, de façon à amener ces bactéries à faire les choses que l'on veut qu'elles fassent mieux que ce qu'elles feraient d'elles-mêmes.

Finalement, je veux vous montrer ceci, c'est ma gang à Princeton, au New Jersey. Toutes les choses que je vous ai racontées furent découvertes par quelqu'un sur cette photo. J'espère que lorsque vous apprenez des choses, comme comment le monde naturel fonctionne -- je veux dire lorsque vous lisez quelque chose dans le journal ou lorsque vous entendez parler d'une chose ridicule du monde naturel ce fut fait par un enfant. La science s'accomplit par cette tranche démographique. Tous ces gens ont entre 20 et 30 ans d'âge, et ils sont le moteur qui mène la découverte scientifique dans ce pays. Et c'est une vraie chance de travailler avec cette tranche d'âge. Je n'arrête pas de vieillir et ils ont toujours le même âge, et c'est juste un travail follement charmant. Je veux vous remercier de m'avoir invitée ici. C'est une grande joie pour moi de pouvoir venir à cette conférence.

(Applaudissements)

Merci.

(Applaudissements)