Paul Rothemund habla en detalle sobre plegamiento de ADN

Hay una discusión acalorada entre la gente sobre la definición de la vida. Se preguntan si debería incluir la reproducción, o el metabolismo, o la evolución. Y no sé la respuesta a esto, así que no se los diré. Diré que la vida implica computación. Esto es un programa de computadora. Arrancado en una célula, el programa se ejecutaría y podría resultar en esta persona o con un pequeño cambio, en esta persona -otro pequeño cambio- esta persona, o un cambio más grande, este perro o este árbol, o esta ballena.

Entonces, si tomas en serio esta metáfora el genoma es un programa, debes considerar que Chris Anderson es un artefacto fabricado por computadora, como lo es Jim Watson, Craig Venter, y como todos nosotros. Y al convencerte a ti mismo de que esta metáfora es cierta, hay muchas similitudes entre los programas genéticos y los programas de computadora que podrían ayudar a convencerte. Pero uno que para mi es el más convincente es la particular sensibilidad a pequeños cambios que pueden causar cambios grandes al producir desarrollo biológico. Una pequeña mutación puede tomar una mosca de dos alas y convertirla en una mosca de cuatro alas. O podría tomar una mosca y ponerle patas donde deberían estar sus antenas. O si están familiarizados con "La Princesa Prometida," podría crear un hombre con seis dedos.

Ahora, algo distintivo de los programas de computadora es justamente este tipo de sensibilidad a pequeños cambios. Si tu cuenta bancaria tiene un dolar y cambias un solo bit, podrías terminar con mil dólares. Estos cambios pequeños son cosas que pienso que nos indican que hay una complicada computación en desarrollo por debajo de estos cambios grandes amplificados.

Entonces, todo esto indica que hay programas moleculares por debajo de la biología, y esto muestra el poder de los programas moleculares, que la biología hace. Y lo que quiero hacer es escribir programas moleculares, para, potencialmente, desarrollar tecnología. Y hay mucha gente haciendo esto, muchos biólogos sintéticos haciendo esto como Craig Venter y se concentran en usar células. Están enfocados en las células. Entonces, amigos, los programadors moleculares y yo, tenemos un enfoque centrado en las biomoléculas. Nos interesa usar ADN, ARN y proteínas y construir nuevos lenguajes para construir cosas desde cero, usando biomoléculas, potencialmente teniendo nada que ver con la biología. Entonces, éstas son todas las máquinas en una célula. Ahí hay una cámara. Ahí los paneles solares de la célula, algunos interruptors que encienden y apagan sus genes, las vigas de la célula, motores que mueven sus músculos. Mi pequeño grupo de programadores moleculares están intentando rehacer todas estas partes de ADN. No somos fanáticos del ADN, pero el ADN es el material más barato, más fácil de comprender y fácil de programar con el que podemos hacerlo. Y mientras otras cosas se vuelven más fáciles de usar -tal vez proteínas- trabajaremos con esos.

Si tenemos éxito, ¿cómo se verá la programación molecular? Te sentarás enfrente de tu computadora. Diseñarás algo como un teléfono celular, y en un lenguaje de alto nivel, describirás el teléfono celular. después necesitarás tener un compilador que tomará esa descripción y lo convertirá en moléculas reales que pueden enviarse a un sintetizador y ese sintetizador las empaquetará en una semilla. Y lo que pasará si riegas y cuidas esa semilla adecuadamente, es que hará "computación del desarrollo", computación molecular, y construirá una computadora electrónica. Y si no he revelado mis prejuicios todavía, creo que la vida se ha tratado sobre computadoras moleculares construcción de computadoras electroquímicas construcción de computadoras electrónicas que junto con las computadoras electroquímicas, construirán nuevas computadoras moleculares que construirán nuevas computadoras electrónicas y así.

Y si caen en todo esto, y piensan que la vida se trata de computación, como yo, entonces ustedes ven las grandes preguntas como un informático teórico. Entonces, una gran pregunta es, ¿cómo sabe un bebé cuándo dejar de crecer? Y para un programador molecular, la pregunta es ¿cómo sabe tu celular cuándo dejar de crecer? (Risas) O ¿cómo sabe un programa de computadora cuándo dejar de correr? O más apropiado, ¿cómo sabes si un programa alguna vez se detendrá? Hay otras preguntas como éstas, también. Una de ellas es la pregunta de Craig Venter. Resulta que él piensa como un informático teórico. Preguntó ¿cuán grande es el genoma mínimo que me dará un micro-organismo funcional? ¿Qué tan pocos genes puedo usar? Esto es exactamente análogo a la pregunta, ¿cuál es el programa más pequeño que puedo escribir que actuará exactamente como Microsoft Word? (Risas) Y así como él está escribiendo, saben, bacterias que serán más pequeñas, está escribiendo genomas que funcionarán, podríamos escribir programas más pequeños que harían lo que hace Microsoft Word.

Pero para la programación molecular, nuestra pregunta es, ¿cuántas moléculas necesitamos poner en esa semilla para obtener un teléfono celular? ¿cuál es el número más pequeño con el que podemos conseguirlo? Ahora, éstas son grandes preguntas en la ciencia de la computación. Todas estas son preguntas sobre complejidad y la ciencia de la computación nos dice que éstas son preguntas muy difíciles. Casi - muchas de ellas son imposibles. Pero para algunas tareas, podemos empezar a responderlas. Así que empezaré a preguntar esas preguntas para las estructuras de ADN de las que hablaré a continuación. Entonces, esto es ADN normal, lo que piensan como ADN normal. Son dos hebras, es una doble hélice, tienes las A, T, C y G que se emparejan para mantener las dos hebras juntas. Y a veces lo dibujaré así, para no asustarles. Queremos ver las hebras individuales y no pensar en la doble hélice. Cuando lo sintetizamos, viene en una hebra, así que podemos tomar la hebra azul en un tubo y hacer una anaranjada en el otro y están guangas cuando son de una hebra. Las mezclas y hacen una doble hélice rígida. Durante los últimos 25 años, Ned Seeman y un grupo de sus descendientes han trabajado muy duro y han hecho unas hermosas estructuras tridimensionales usando este tipo de reacción de hebras de ADN que se juntan. Pero muchos de sus enfoques, aunque elegantes, toman mucho tiempo. Pueden tomar un par de años o ser difíciles de diseñar.

Así que se me ocurrió un nuevo método hace un par de años lo llamo origami de ADN es tan facil que lo pueden hacer en la cocina de sus casas y diseñarlo en una laptop. Pero para hacerlo, necesitan una hebra individual de ADN, lo que es técnicamente difícil de conseguir. Así que pueden ir a una fuente natural. Pueden ver en este artefacto hecho por computadora y tiene un genoma de doble hebra, eso no es bueno. Si ven en sus intestinos. Hay billones de bacterias. Tampoco son buenas. Doble hebra otra vez, pero dentro de ellas, están infectadas con un virus eso es bueno, un genoma largo de una sola hebra que podemos doblar como una pieza de papel, y así es como lo hacemos.

Esto es parte de ese genoma. Agregamos un puñado de ADN sintético corto que llamo "ganchos". Cada uno tiene una parte sobrante que une la cadena larga en un punto, y una mitad derecha que la une en un punto distinto y acerca la cadena larga así. La acción neta de varios de estos ganchos en la hebra larga es que lo pliega en un tipo de rectángulo.

Ahora, no podemos hacer una película de este proceso, pero Shawn Douglas en Harvard nos ha hecho una buena visualización que comienza con una cadena larga y que tiene algunas hebras cortas. Y lo que ocurre es que mezclamos estas hebras. Las calentamos, agregamos un poco de sal, las calentamos hasta casi hervir y las enfriamos, y mientras las enfriamos, las cadenas cortas unen las hebras largas y comienzan a formar una estructura como pueden ver, algunas doble hélices se forman por ahí. Cuando ven al origami de ADN, pueden ver que lo que es en realidad, es, aunque piensen que es complicado, un grupo de doble hélices que están paralelas entre sí y que se mantienen juntas en puntos donde las cadenas cortas siguen una hélice y luego saltan a la otra. Así que hay una hebra que va así, recorre una hélice y la une... salta a otra hélice y regresa, eso une la hebra larga así.

Ahora, para mostrarles que podemos hacer cualquier forma o patrón que queramos, intenté hacer esta forma. Quise doblar el ADN en algo que vaya encima del ojo, bajo la nariz, sobre la nariz, alrededor de la frente, baja un poco y al final en un bucle como éste. Así que, pensé que si esto pudiera funcionar, cualquier cosa podría funcionar. así que diseñé los ganchos cortos en el programa de computadora, los ordené, llegaron por FedEx. Los mezclé, los calenté, los enfrié, y obtuve 50 billones de pequeñas caritas sonrientes flotando en una gota de agua. Y cada una de éstas es sólo una milésima parte del ancho de un cabello humano, ¿bien?

Entonces, están flotando en solución, y para verlos, deben ponerlos en una superficie donde se peguen. Entonces, los ponen en una superficie y comienzan a adherirse a ésta, y tomamos una imagen usando un microscopio de fuerza atómica que tiene una aguja, como la de un tocadiscos, que va de un lado al otro de la superficie, salta arriba y abajo y siente la altura de la superficie. Siente el origami de ADN. Ahí está el microscopio de fuerza atómica trabajando y pueden ver que el aterrizaje es un poco duro. Cuando hacen un acercamiento, tienen, saben, mandíbulas débiles que cuelgan sobre sus cabezas y algunas de sus narices quedan golpeadas, pero es bastante bueno. Pueden acercarse más e incluso ver un bucle extra, este pequeño nano-moco.

Ahora, lo que es genial sobre esto es que cualquiera puede hacerlo. Entonces me llegó esto por correo un año después de hacer esto, sin solicitarlo. ¿Alguien sabe lo que es? ¿qué es? es China, ¿cierto? Entonces, lo que ocurrió es que un estudiante de posgrado en China, Lulu Quian, hizo un gran trabajo. Ella escribió su propio software para diseñar y construir este origami de ADN, una hermosa interpretación de China, que incluso tiene a Taiwan, y pueden ver que es como la península más pequeña del mundo, ¿cierto? (Risas) Entonces, esto funciona realmente bien y pueden hacer patrones y formas, ¿sí? Y pueden hacer un mapa de las Américas y deletrear ADN con ADN.

Y lo que es realmente fantástico sobre esto... bueno, de hecho todo esto parece nano-arte, pero resulta que el nano-arte es lo que se necesita para hacer nano-circuitos. Entonces, pueden poner componentes de circuitos en los ganchos, como un foco y un interruptor. Dejar que se ensamble, y obtienen un tipo de circuito. Y entonces pueden, quizás, lavar el ADN y dejar las sobras del circuito. Así que, esto es lo que algunos colegas míos en Caltech hicieron. Tomaron el origami de ADN, organizaron algunos nano-tubos de carbono, hicieron un pequeño interruptor, lo pueden ver aquí, conectado, lo probaron y mostaron que efectivamente es un interruptor Ahora, esto es sólo un interruptor y se necesitan 500 mil millones para una computadora, así que falta un largo camino. Pero esto es prometedor porque el origami puede organizar las partes a una décima del tamaño de los de una computadora normal. Así que es muy prometedor para hacer pequeñas computadoras.

Ahora, quiero volver al compilador. El origami de ADN es una prueba de que el compilador funciona. Así que, comienzan con algo en la computadora. Obtienen una descripción de alto nivel del programa computacional, una descripción de algo nivel del origami. Lo pueden compilar en moléculas, enviarlo a un sintetizador y realmente funciona. Y sucede que una compañía ha hecho un buen programa que es mucho mejor que mi código, que estaba feo, y nos permitirá hacerlo de forma visual asistida por computadora para diseñar.

Entonces, ahora pueden decir -está bien, ¿por qué la historia no se acaba con origami de ADN? Tienen su compilador molecular, pueden hacer lo que quieran. El hecho es que no se escala. Así que si queiren construir un humano a partir de origami de ADN, el problema es que necesitan una hebra larga que es tan larga como 10 billones de billones de bases. Eso son tres años luz de ADN, así que no lo haremos. Veremos otra tecnología llamada "auto-ensamblaje algorítmico de mosaicos". Iniciado por Erik Winfree, y lo que hace, es que tiene mosaicos que son una centésima del tamaño del origami de ADN. Si haces un acercamiento, son sólo cuatro hebras de ADN y tienen pequeños bits de una hebra en ellas que pueden unirse a otros mosaicos si coinciden. Y nos gusta dibujar estos mosaicos como pequeños cuadros. Y si ven a los extremos pegajosos, estos pequeños bits de ADN, pueden ver que forman un patrón de tablero de ajedrez. Entonces, estos mosaicos harían un complicado tablero de ajedrez que se ensambla a sí mismo. Y el punto de esto, si no lo notaron, es que los mosaicos son como un programa molecular y pueden producir patrones. Y una parte realmente sorprendente de esto es que cualquier programa computacional puede traducirse en uno de estos programas de mosaicos -- específicamente, contar. Entonces, puedes terminar con un grupo de mosaicos que cuando se juntan, forman un contador binario en vez de un tablero de ajedrez. Así que pueden leer números binarios, cinco, seis y siete.

Y para lograr que este tipo de conteos comiencen adecuadamente, necesitan algún tipo de aporte, como una semilla. Pueden usar el origami de ADN para ello. Pueden codificar el número 32 en el lado derecho del origami de ADN y cuando agregan esos mosaicos que cuentan, empezarán a contar, leerán ese 32 y se detendrán en 32. Entonces, lo que hemos hecho es que hemos encontrado una forma de hacer que un programa molecular sepa cuándo dejar de crecer. Éste sabe cuándo dejar de crecer porque puede contar. Sabe qué tan grande es. Entonces, eso responde a la primera pregunta de la que hablaba. sin embargo, no nos dice cómo lo hacen los bebés.

Entonces ahora, podemos usar este conteo para intentar obtener cosas mucho más grandes que con sólo origami de ADN. Aquí está el origami de ADN, y lo que podemos hacer es que podemos escribir 32 en ambos lados del origami de ADN y podemos usar nuestra regadera para regar mosaicos y podemos empezar a hacer crecer mosaicos a partir de eso y crear un cuadro. El contador sirve como molde para llenar un cuadro en el centro de esta cosa. Así que, hemos tenido éxito en hacer algo mucho más grande que el origami de ADN al combinar el origami de ADN con mosaicos. Y lo fantástico de esto es, que también es reprogramable. Pueden cambiar un par de hebras de ADN en esta representación binaria y obtendrán 96 en vez de 32. Y si lo hacen, el origami es del mismo tamaño, pero el cuadro resultante es tres veces más grande.

Entonces, esto como que recapitula lo que les decía sobre el desarrollo. Tienen un programa computacional muy sensible donde los pequeños cambios -- únicas, minúsculas, pequeñas mutaciones-- pueden tomar algo que hace un cuadro de un tamaño y lo convierte en algo mucho más grande. Ahora, eso se logra usando el conteo para computar y construir este tipo de cosas a través de este tipo de procesos de desarrollo es algo que también tiene que ver con la pregunta de Craig Venter. Entonces, pueden preguntar, ¿cuántas hebras de ADN se necesitan para construir un cuadro de cierto tamaño? Si quisiéramos hacer un cuadro de tamaño 10, 100 o 1000, si sólo usáramos origami de ADN, necesitaríamos el número de hebras que sea el cuadrado del tamaño de ese cuadro, entonces necesitaríamos 100, 10,000 o un millón de hebras de ADN. Eso no está al alcance. Pero si usamos un poco de computación -- usamos origami, más algunos mosaicos que cuentan-- entonces podemos lograrlo usando 100, 200 o 300 hebras de ADN. Y así podemos reducir exponencialmente el número de hebras de ADN que usamos si usamos el conteo, si usamos un poco de computación. Y entonces la computación es una forma poderosa de reducir el número de moléculas que se necesitan para construir algo, para reducir el tamaño del genoma de lo que estén construyendo.

Y finalmente, volveré a esa idea loca sobre computadoras construyendo computadoras. Si observan al cuadro que construyeron con el origami y algunos contadores creciendo de él, el patrón que tiene es exactamente el patrón que necesitan para hacer una memoria. Entonces si le ponen algunos cables e interruptores a esos mosaicos, en vez de las cadenas gancho, los pegan a los mosaicos, entonces ellos auto-ensamblarán los circuitos más o menos complicados los circuitos "des-multiplexores" que necesitan para consultar esta memoria. Entonces pueden, realmente, hacer un circuito complicado usando un poco de computación. Es una computadora molecular construyendo una computadora electrónica. Ahora, me preguntan, ¿qué tanto hemos logrado de este camino? Experimentalmente, esto es lo que hemos hecho el último año. Aquí está un rectángulo de origami de ADN, y aquí hay algunos mosaicos creciendo a partir de él. Y pueden ver cómo cuentan. uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, nueve, 10, 11, 12, 17. Tiene algunos errores, pero al menos puede contar. (Risas)

Resulta que tuvimos esta idea hace nueve años, y esa es más o menos la constante de tiempo de lo que toma hacer este tipo de cosas, así que creo que hemos hecho un gran progreso. Tenemos ideas para corregir estos errores. Y creo que en los próximos 10 años, podremos hacer el tipo de cuadros que les describí y quizás incluso podamos hacer algunos de esos circuitos auto-ensamblados.

Ahora, ¿qué quisiera que se lleven de esta charla? Quiero que recuerden que para crear las formas tan complejas y diversas de la vida, la vida usa computación para hacerlo. Y las computaciones que usa, son computaciones moleculares, y para poder entenderlo y manejarlo mejor, como dijo Feynman, saben, necesitamos construir algo para entenderlo. Y entonces usaremos moléculas para rediseñar esta cosa, reconstruir todo desde el principio, usando ADN en formas que la naturaleza nunca pretendió, usando origami de ADN, y el origami de ADN para iniciar este auto-ensamblaje algorítmico.

Saben, esto es genial, pero lo que quisiera que se lleven de la charla, ojalá de algunas de esas grandes preguntas, es que esta programación molecular no se trata sólo de hacer dispositivos. No es sólo sobre -- hacer teléfonos celulares y circuitos auto-ensamblados. De lo que realmente se trata es tomar la Informática teórica y observar las grandes preguntas con una nueva luz, preguntar nuevas versiones de estas grandes preguntas e intentar de entender cómo la biología puede hacer cosas tan maravillosas. Gracias. (Aplauso)