Mina Bissell: Experimentos que apuntan a un nuevo entendimiento del cáncer

No me suelen gustar las tiras cómicas, la mayoría no me parecen graciosas, me resultan extrañas. Pero me encanta esta viñeta del New Yorker.

(Texto: Ni se te ocurra salirte de los límites) (Risas)

El tipo le está diciendo al gato: «no te atrevas a pensar fuera de lo convencional». Pues me temo que yo solía ser el gato. Siempre deseaba pensar creativamente. Y en parte, es debido a que llegué a esta especialidad desde una rama diferente, genetista química y bacteriana. Lo que la gente me decía acerca de la causa del cáncer, la procedencia del cáncer o el motivo por el que somos lo que somos, no tenía sentido.

Permítanme rápidamente explicarles por qué pensaba eso y cómo lo abordé. Para empezar, no obstante, tengo que darles una clase muy rápida de biología del desarrollo, mis disculpas a aquellos que sepan algo de biología. Cuando sus mamás y papás se encontraron, se forma un huevo fertilizado, esa cosa redonda con esa pequeña irregularidad, que crece y crece, hasta convertirse en este hombre atractivo.

(Aplausos)

Todas las células del cuerpo de este hombre poseen la misma información genética. ¿Cómo se convirtió su nariz en nariz, su codo en codo, y por qué no se levanta una mañana con un pie por nariz? Podría ocurrir. Tiene la información genética. Todos ustedes recordaran a Dolly, salió de una única célula mamaria. Entonces, ¿por qué no ocurre? Intenten adivinar cuántas células tiene él en su cuerpo. Entre 10 y 70 billones de células en su cuerpo. Billones! ¿Cómo estas células, teniendo el mismo material genético, crearon todos esos tejidos? Y la pregunta que hice antes se vuelve incluso más interesante si piensan en esta inmensidad que hay en cada uno de sus cuerpos.

La teoría del cáncer más extendida dice que si hay un solo oncogén en una sola célula cancerosa, esto nos haría una víctima del cáncer. Bien, esto no tenía sentido para mí. ¿Saben lo que es un billón? Veámoslo. Aquí llega, estos ceros y más ceros y más ceros. Si .0001 de estas células mutaran, y .00001 tuvieran cáncer, seríamos una masa de cáncer. Tendríamos cáncer por todo el cuerpo. Y no es así. ¿Por qué no?

Concluí durante los años siguientes, en base a una serie de experimentos, que esto ocurre por el contexto y la arquitectura.

Y déjenme explicarles rápidamente un experimento crucial que permitió demostrarlo. Para empezar, trabajé con ese virus que causa ese desagradable tumor en los pollos. Rous lo descubrió en 1911. Fue el primer virus del cáncer que se descubrió, y cuando digo «oncogén», quiero decir «gen del cáncer». Hizo un filtrado, cogió este filtro que contenía el líquido del tumor filtrado, lo inyectó en otro pollo, y obtuvo otro tumor.

Los científicos se estusiasmaron, y dijeron que un único oncogén podía lograrlo. Todo lo que necesitamos es un único oncogén. Así pues, pusieron las células de pollo en cultivos, depositaron el virus en ellos, y después de que se apilaran dirían, este es maligno y este es normal.

Y seguía sin tener sentido para mí. Por diferentes razones, cogimos este oncogén, lo unimos a un indicador azul, y lo inyectamos en los embriones. Miren eso. Esa preciosa pluma en el embrión. Cada una de esas células azules son un gen del cáncer dentro de una célula cancerosa, y son parte de la pluma. Cuando disociamos la pluma y la pusimos en un plato, obtuvimos una masa de células azules. En el pollo obtenemos un tumor, en el embrión no. Lo separas, lo pones en un plato y obtienes otro tumor. ¿Qué significa esto? Significa que el microambiente y el contexto que rodea a las células les dicen al gen del cáncer y a la célula cancerosa lo que tienen que hacer.

Pongamos un ejemplo corriente. Por ejemplo, la glándula mamaria humana. Trabajo en el cáncer de mama. Aquí tenemos una hermosa mama humana. Muchos de ustedes conocen su aspecto, excepto que dentro de esa mama se encuentran todas estas bonitas crecientes ramificaciones. Lo que decidimos hacer fue coger sólo una parte de esa glándula mamaria, llamada «acino», donde se encuentran todas estas cositas dentro de la mama donde se encuentra la leche, y la punta del pezón es el extremo de ese pequeño tubo por el que el bebé succiona.

Y dijimos, ¡maravilloso! ¡Qué bonita estructura!. Queremos crear esta estructura, y preguntarnos, ¿cómo la crean las células? Cogimos las células rojas, que pueden ver que están rodeadas de células azules que las aprietan, y detrás hay material que se pensaba que era principalmente inerte, y que simplemente tenía esa estructura para darle forma, y la fotografiamos por primera vez con el microscopio electrónico hace muchos años, y como pueden comprobar esta célula es bastante bonita. Tiene una parte inferior y superior, segrega gran cantidad de leche, porque procede de un ratón en las primeras fases de gestación.

Cogemos estas células, las ponemos en un plato, y en no más de 3 días, tienen este aspecto. Olvidan completamente. Las sacas, las pones en un plato, y no producen leche. Olvidan completamente. Por ejemplo, aquí tenemos una preciosa gotita amarilla de leche en la izquierda, no hay nada en la derecha. Miren los núcleos. El núcleo en la célula de la izquierda está en el animal, el de la derecha está en un plato. Son muy diferentes el uno del otro.

¿Qué nos dice esto? Nos dice que el contexto es lo que prevalece. En contextos diferentes, las células hacen cosas diferentes. Pero, ¿cómo el contexto manda la señal? Einstein dijo que «No hay esperanza para una idea que al principio no parezca absurda». Pueden imaginarse cuánto escepticismo recibí; no pude conseguir dinero, no pude hacer muchas otras cosas, pero me alegro que todo saliera bien.

Hicimos una incisión en la glándula mamaria del ratón, y ahí estaban todos esos hermosos acinos, todos esos que están rodeados de rojo son acinos, y dijimos, bien, vamos a intentar hacerlo, y dije, quizás esa materia roja alrededor del acino que la gente piensa que es sólo una plataforma estructural contiene información, quizás le dice a las células y al núcleo lo que tienen que hacer. Así que dije, la matriz extracelular, que es esta materia llamada MEC, envía la señal y le dice a las células lo que hacer.

Decidimos crear cosas que tendrían ese aspecto. Encontramos algo de materia viscosa conteniendo la correcta célula extracelular, metimos las células, y observen, en aprox. 4 días, se reorganizaron y en la derecha tenemos lo que podemos crear en cultivos. En la izquierda vemos lo que está dentro del animal, lo llamamos «in vivo», y el cultivado estaba lleno de leche, y ahí ese rojo precioso está lleno de leche. Por tanto, «tenemos leche» (conocido slogan en EEUU), para el público americano. Y aquí tenemos esta bonita célula humana, y como pueden suponer, aquí también hay contexto.

¿Qué hacemos ahora? Planteé una hipótesis radical. Dije, si es cierto que la arquitectura prevalece, entonces si la restableciésemos en una célula cancerosa haríamos creer a dicha célula que es normal. ¿Es posible hacerlo? Decidimos intentarlo. Para ello, sin embargo, necesitábamos tener un método para distinguir normal de maligno, y en la izquierda tenemos una célula individual normal de una mama humana, metida en gel viscoso tridimensional con matriz extracelular, creando todas estas bonitas estructuras. En la derecha, tiene un aspecto muy desagradable, las células continúan creciendo, las normales se detienen. Aquí podéis ver con mayor aumento el acino normal y el horrendo tumor.

Así que dijimos, ¿Qué hay en la superficie de estos tumores? ¿Podríamos calmarlas? ─enviaban señales sin parar y las secuencias eran un desastre─ ¿Podríamos estabilizarlas a los niveles de las normales? Fue maravilloso. Me dejó fascinada. Esto es lo que logramos. Podemos revertir el fenotipo maligno.

(Aplausos)

Y para demostrarles que no elegí un fenotipo maligno cualquiera, aquí pueden ver unos cortos vídeos un tanto borrosos, pero en los que en la izquierda pueden ver las células malignas, todas son malignas, añadimos un solo inhibidor al principio, y vean lo que ocurre, todas tienen ese aspecto. Las inyectamos en el ratón, las de la derecha, y ninguna generaría tumores. Inyectamos las otras en el ratón, 100% de tumores.

Es una nueva forma de plantear el cáncer, una forma que nos llena de esperanza. Deberíamos ser capaces de tratar con estas cosas a este nivel, y estas conclusiones nos dicen que el crecimiento y el comportamiento maligno se regulan a nivel de la organización de tejidos, que a su vez depende de la matriz extracelular y el microambiente. Y así, forma y función interactúan dinámica y recíprocamente. Y aquí otros 5 segundos de paz, es mi mantra. Forma y función.

Y por supuesto, podemos ahora preguntarnos, ¿A dónde nos dirigimos ahora? Nos gustaría trasladar esta forma de pensar a la clínica. Pero antes, me gustaría que pensaran que en todo momento, estando sentados aquí, en sus 70 billones de células, la matriz extracelular está enviando información a sus núcleos, los cuales envían información a sus matrices extracelulares y así es como su equilibrio se mantiene y restablece.

Hemos hecho muchos descubrimientos, hemos demostrado que la matriz extracelular le habla a la cromatina. Hemos demostrado que hay pequeñas partes de ADN en los genes específicos de la glándula mamaria que responden a la matriz extracelular. Nos ha llevado muchos años, pero ha sido muy gratificante.

Y antes de pasar a la siguiente diapositiva, tengo que decirles que hay muchos más descubrimientos que hacer. Hay tanto que desconocemos. En mis charlas, siempre les digo a los alumnos y post-docs: «No sean arrogantes, porque la arrogancia mata la curiosidad». La curiosidad y la pasión. Siempre deberíamos pensar, ¿qué más necesitamos descubrir? Puede que mi descubrimiento necesite una ampliación o quizás una modificación.

Acabamos de hacer un magnífico descubrimiento, un físico post-doctoral del laboratorio me preguntó, ¿qué hacen las células cuando las metes ahí? ¿Qué hacen al principio? Le dije: «no lo sé, no era posible verlas». No disponíamos de imágenes de alta calidad por entonces. Pues esta mujer, que es física y grafista, hizo esta cosa increíble. Esta es una célula de una mama humana en 3D. Mírenla. Hace esto constantemente. Tiene un movimiento regular. Pero si metemos ahí las células cancerosas, se desorganizan y hacen esto otro. No hacen esto. Y cuando revertimos la célula cancerosa, vuelve a moverse así. Me deja totalmente asombrada. La célula actúa como un embrión. ¡Qué cosa más fascinante!.

Me gustaría acabar con un poema. Me encantaba la literatura inglesa, y lo meditaba en la facultad, ¿cuál de las 2 debería hacer? Y por suerte o por desgracia, elegí la química. Aquí tenemos un poema de Yeats. Sólo os leeré las 2 últimas líneas. Se titula «Entre niños de escuela». «Oh cuerpo entregado a la música / Oh atisbo luminoso» «¿Cómo podemos separar al danzante de su danza?» Y aquí tenemos a Merce Cunningham, Tuve la fortuna de bailar con él cuando era más joven, Aquí es un danzante, y mientras está danzando, es a la vez el danzante y la danza. En cuanto se para, no es ni una cosa ni la otra. Es como la forma y la función.

Ahora me gustaría mostrarles una foto reciente de mi grupo. He sido muy afortunada de haber tenido estos magníficos alumnos y post-docs que me han enseñado tanto, y muchos de estos grupos han venido y se han ido. Son el futuro e intento hacer que no tengan miedo de ser el gato y de que les digan: «no pienses fuera de lo convencional»

Y me gustaría dejarles con este pensamiento. A la izquierda hay agua penetrando la orilla, foto sacada de un satélite de la NASA. A la derecha, tenemos un coral. Si cogemos la glándula mamaria, la extendemos y le quitamos la grasa, poniéndola en un plato, obtenemos esto. ¿Son iguales? ¿Tienen las mismas estructuras? ¿Por qué la naturaleza continúa haciéndolas una y otra vez?

Y me gustaría hacerles saber que hemos secuenciado el genoma humano, lo sabemos todo acerca de la secuencia, el idioma y el alfabeto de los genes, pero no sabemos nada de nada acerca del idioma y el alfabeto de la forma. Es un nuevo horizonte maravilloso, es algo maravilloso que descubrir para los jóvenes y los viejos apasionados como yo.

¡Vayan a por ello!

(Aplausos)